編者按

2024年，我國“外籍院士制度”正式實施三十周年。

中國科學(xué)院外籍院士，是對我國科學(xué)技術(shù)事業(yè)作出重要貢獻(xiàn)，在國際上享有重要學(xué)術(shù)地位的外國籍學(xué)者、專家獲得的學(xué)術(shù)稱號。

1994年6月，楊振寧、李政道、丘成桐等14人成為首批外籍院士，三十年來，外籍院士已增加至百余位，遍布生命科學(xué)、信息技術(shù)、物理等領(lǐng)域，他們架起中外科學(xué)交流的橋梁，為中國科研注入全球視野和創(chuàng)新動能。

近日，封面新聞推出《外籍院士訪談錄》，本期獨家對話約翰·哈迪。

中國科學(xué)院外籍院士約翰·哈迪。受訪者供圖

人物

約翰·哈迪（John Hardy），1954年出生于英國，遺傳學(xué)家和分子生物學(xué)家，倫敦大學(xué)學(xué)院教授，中國科學(xué)院外籍院士，英國皇家學(xué)會會士，曾獲得生命科學(xué)突破獎以及神經(jīng)科學(xué)界最高榮譽(yù)——“大腦獎”。

1991年，哈迪發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致阿爾茨海默病的淀粉樣前體蛋白（APP）基因的第一個突變，從而形成了極具影響力的“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”。他的發(fā)現(xiàn)開辟了阿爾茨海默病遺傳學(xué)的研究領(lǐng)域，并刺激了對其他神經(jīng)退行性疾病遺傳學(xué)的研究。

世界衛(wèi)生組織2023年數(shù)據(jù)顯示，全球有超過5500萬人患有“癡呆癥”，其中阿爾茨海默病是最常見類型，約占60%至70%。盡管研究已有一百多年歷史，但其病因仍未完全明了。隨著全球人口老齡化水平不斷加深，這一疾病帶來了巨大的社會和家庭負(fù)擔(dān)。

約翰·哈迪在接受封面新聞記者專訪時表示，阿爾茨海默病致病機(jī)理復(fù)雜，其發(fā)病受到許多遺傳與非遺傳因素影響。對公眾來說，保持心臟健康，控制好血壓、血脂、血糖、膽固醇水平，做好體重管理，避免吸煙都有助于降低患病風(fēng)險。對有家族性患病風(fēng)險的人來說，應(yīng)盡早診斷，進(jìn)行疾病監(jiān)測和及時評估。

阿爾茨海默病是什么??？

封面新聞：能否簡要介紹一下阿爾茨海默?。?/strong>

哈迪：阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，常見于65歲以上老年人。1906年，德國神經(jīng)病理學(xué)家阿羅斯·阿爾茨海默報告了首例具有癡呆表現(xiàn)的女性患者，所以該疾病以他的名字命名。對阿爾茨海默病的研究已超過一百年。

最常見的早期癥狀為喪失短期記憶，當(dāng)疾病逐漸發(fā)展，可能會出現(xiàn)語言障礙、認(rèn)知障礙、情緒不穩(wěn)定、無法自理等問題。當(dāng)情況惡化時，患者會逐漸喪失身體機(jī)能，最終導(dǎo)致死亡。

2023年3月，世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，“癡呆癥”成為全球老年人第七大死因，也是導(dǎo)致老年人殘疾和依賴他人的主要原因之一。全球有5500多萬人患“癡呆癥”，每年有近1000萬新病例。其中，阿爾茨海默病大約占60%-70%。

阿爾茨海默病的起因是什么？

封面新聞：如果患上阿爾茨海默病，大腦會產(chǎn)生什么樣的變化？

哈迪：阿爾茨海默病的病理特征包括三部分：一是神經(jīng)元外部形成淀粉樣斑塊；二是神經(jīng)元內(nèi)部Tau蛋白異常折疊，形成神經(jīng)纖維纏結(jié)；三是神經(jīng)元廣泛死亡，導(dǎo)致大腦某些區(qū)域出現(xiàn)萎縮或縮小。然而，并不清楚這些病理特征是如何相互關(guān)聯(lián)的，尤其是它們發(fā)生的先后順序是什么。

因此，我和團(tuán)隊開始研究那些早發(fā)性、遺傳性阿爾茨海默病的家庭，試圖找出致病基因。經(jīng)過5年研究，通過分析卡羅爾家庭的基因組，發(fā)現(xiàn)他們在淀粉樣前體蛋白（APP）基因中有一個共同突變，這種突變會導(dǎo)致大腦中形成淀粉樣斑塊。

基于這一發(fā)現(xiàn)，我們在1992年提出了“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”。我的觀點是既然在卡羅爾家族中淀粉樣蛋白是病程起點，那么最直接的解釋是，淀粉樣蛋白或許是阿爾茨海默病的起因，它會引發(fā)一系列病理過程，使其他蛋白質(zhì)產(chǎn)生毒性，最終造成神經(jīng)元死亡從而導(dǎo)致失憶、智力下降、認(rèn)知障礙等癥狀。

因此，如果能減少淀粉樣蛋白積聚，或許就能治療這種疾病。

還堅持“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”嗎？

封面新聞：“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”一直是阿爾茨海默病成因最主流的觀點，不過近些年來質(zhì)疑之聲漸起。三十多年后的今天，您是否仍堅持這一假說？

哈迪：時至今日，我依然相信“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”。關(guān)于這一假說，一直存在爭議，主要原因是患有遺傳性阿爾茨海默病的患者更容易繼承家人的淀粉樣前體蛋白（APP）基因突變，他們大腦中淀粉樣蛋白積累會比普通人早幾十年，而早發(fā)性阿爾茨海默群體占比較少。

因此，人們不太愿意相信晚發(fā)性阿爾茨海默病也有相同病因。我能夠理解這一點，這是一個合理的分歧。過去五年里，我們和其他科學(xué)家的研究表明，晚發(fā)性阿爾茨海默病是清除淀粉樣蛋白的能力不足導(dǎo)致的，因此它同樣符合這一假說。

同時，過去三十年，也有大量藥企基于“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”進(jìn)行藥物開發(fā)，但都沒有結(jié)果，因此有些人開始對這一假說失去信心，認(rèn)為它永遠(yuǎn)無法成為一個有效的治療路徑。

但是，事情在近幾年發(fā)生了轉(zhuǎn)機(jī)，市場上出現(xiàn)了基于這一假說研制并且有效的藥物，比如侖卡奈單抗（Lecanemab）和多奈單抗（Donanemab）。雖然，它們目前不能徹底治愈阿爾茨海默病，但能減輕相關(guān)癥狀，延緩疾病惡化。我認(rèn)為這也證明了該假說的有效性。

如何預(yù)防阿爾茨海默??？

封面新聞：影響阿爾茨海默病的因素有哪些？公眾可以通過哪些手段預(yù)防該疾??？

哈迪：阿爾茨海默病是一種致病機(jī)理復(fù)雜的疾病，其發(fā)病受到許多遺傳與非遺傳因素的影響。整體來講，大約70%與基因相關(guān)，30%與環(huán)境相關(guān)，比如生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣都可能對此產(chǎn)生影響。

對公眾來說，保持心臟健康、控制好血壓、血脂、血糖、膽固醇水平、做好體重管理、避免吸煙，都有助于降低患阿爾茨海默病的風(fēng)險。對于有家族性患病風(fēng)險的人來說，應(yīng)盡早診斷，進(jìn)行疾病監(jiān)測和及時評估。

篩查阿爾茨海默病有何難點？

封面新聞：診斷、篩查阿爾茨海默病有何難點？

哈迪：一些研究指出，早在癥狀發(fā)生前10到20年，阿爾茨海默病患者的體內(nèi)便開始發(fā)生病變。但是患者往往只在出現(xiàn)一定癥狀后，才會選擇就醫(yī)。此外，在一些老年患者出現(xiàn)認(rèn)知能力衰退、記憶喪失時，大多數(shù)家庭認(rèn)為這是衰老的正常表現(xiàn)，并不會及時就醫(yī)，而會傾向在家中照料，往往會錯過最佳治療期。

另外，傳統(tǒng)的阿爾茨海默病診斷手段包括認(rèn)知能力測試、腦成像與腦脊液生物標(biāo)志物檢測。其中，認(rèn)知能力測試準(zhǔn)確度較低，不客觀，且只用于癥狀發(fā)生后的診斷；而腦成像與腦脊液生物標(biāo)志物檢測成本很高，有侵入性。

幸運的是，新的血液檢測手段正在給患者帶來希望。這種手段目前已經(jīng)能檢測到血液中與阿爾茨海默病相關(guān)的“生物標(biāo)志物”，比如β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白。相比之下，檢測血液更加簡單方便、低成本且無侵入性，能實現(xiàn)阿爾茨海默病的早期檢測。

為何要了解阿爾茨海默病致病機(jī)制？

封面新聞：是什么吸引您研究神經(jīng)退行性疾病，尤其是阿爾茨海默??？

哈迪：分子遺傳學(xué)中有許多相互矛盾的假設(shè)。作為遺傳學(xué)家，我需要不斷驗證哪個假設(shè)更符合遺傳學(xué)。而尋找基因是一個非常復(fù)雜的過程，但這對我來說，非常有吸引力。

我年輕的時候，有幸被一位教授聘用，作為博士后開始研究阿爾茨海默病的病理學(xué)，在獲得第一份正式教職時，我又轉(zhuǎn)向了阿爾茨海默病的遺傳研究。

阿爾茨海默病帶來的社會和家庭負(fù)擔(dān)，是我持續(xù)致力于這一領(lǐng)域研究的動力。

隨著全球人口老齡化，阿爾茨海默病和其他類型“癡呆癥”的患病率正迅速上升，這使得這些疾病成為重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。了解阿爾茨海默病的致病機(jī)制對開發(fā)有效的治療方法至關(guān)重要，同時也能改善患者的生活質(zhì)量。

封面新聞記者 張馨心

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