本文作者：原野

這是一款用了 60 多年的藥，幾乎是心血管疾病臨床治療藥物中基石般的存在。

它的理論奠基、藥物研發(fā)與機(jī)制深化三大里程碑，都曾給研究者帶來了諾獎殊榮。

然而就在近期，這款老藥的一項經(jīng)典適應(yīng)癥，來自不同國際頂尖團(tuán)隊的兩項研究，在同一天登上了 NEJM，并迅速引起了學(xué)界激烈的討論。

因為這兩項研究的結(jié)論，幾乎完全相反。

同登 NEJM 打擂臺，老藥為何又有新爭議？

這兩項研究都是 RCT， 目的基本一致，聚焦同一個問題：

對于心臟泵血功能還不錯的（LVEF≥40%）心梗患者，長期吃 β 受體阻滯劑到底有沒有必要？

對，爭議的主角，就是 β 受體阻滯劑，這個心血管疾病治療領(lǐng)域的「老牌功臣」。

β 受體阻滯劑（Beta-blockers，BBs）于 20 世紀(jì) 60 年代作為抗心絞痛藥物問世，目前被指南推薦用于治療心力衰竭、心律失常、高血壓及冠心病心絞痛和心梗后患者。

與 β 受體阻滯劑相關(guān)的研究誕生了 3 次諾獎，圖源：參考資料 1

最初，因為能通過競爭性拮抗 β 腎上腺素能受體，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，β 受體阻滯劑最先在高血壓治療中一戰(zhàn)成名。

此后，隨著研究的不斷深入，β 受體阻滯劑不同方向的作用機(jī)制陸續(xù)顯現(xiàn)，臨床應(yīng)用的版圖也隨之漸漸擴(kuò)張，最終成了心血管疾病領(lǐng)域里基石般的存在。[2，3]

β 受體阻滯劑可抑制心臟的 β 腎上腺素能受體，減慢心率、減弱心肌收縮力、降低心輸出量，因此能降低血壓，還能抑制腎素分泌，對高腎素型高血壓有較好的降壓作用。

同時，β 受體阻滯劑還可通過降低氧耗量，同時延長舒張期以增加缺血心肌組織的血流灌注，從而減少心絞痛發(fā)作、提高運動耐量；可拮抗交感神經(jīng)過度激活，降低交感神經(jīng)張力，提高心室顫動閾值、減少心律失常、預(yù)防猝死等發(fā)生。[4]

直接或通過降低交感神經(jīng)張力間接抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，β 受體阻滯劑還可有效下調(diào)血管緊張素 II 和醛固酮水平，起到心血管保護(hù)作用，從而預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心梗后左心室重構(gòu)，降低心力衰竭發(fā)生和進(jìn)展。

圖源：參考資料 1

正因這樣的機(jī)制支持，β 受體阻滯劑在心梗、心衰領(lǐng)域大放光彩。

這一用，就是 40 年。

有人可能會問，用了 40 年的老藥，怎么現(xiàn)在還在研究，還能研究出不一樣的結(jié)果？

因為，時代變了。急診支架手術(shù)（PCI）等新治療手段進(jìn)入臨床后，「老師傅」終于遇到了新問題。

PCI 技術(shù)的快速發(fā)展使冠心病治療范式發(fā)生重大轉(zhuǎn)變，對 β 受體阻滯劑的應(yīng)用范圍產(chǎn)生顯著影響——

在心功能降低患者中，其價值仍得到確認(rèn)；但在 LVEF 保留患者中，β 受體阻滯劑的傳統(tǒng)地位，正在受到挑戰(zhàn)。

2012 年 JAMA 一項研究就已經(jīng)提出：β 受體阻滯劑的使用，與穩(wěn)定型冠心病患者（無心肌梗死史）的嚴(yán)重不良心臟事件減少并無顯著聯(lián)系。[5]

圖源：參考資料 5

此后相關(guān)研究結(jié)果層出，到了 2023 年，AHA/ACC 慢性冠狀動脈疾病患者管理指南，已經(jīng)縮小了 β 阻滯劑的推薦范圍：[6]

對于過去 1 年內(nèi)無心肌梗死、左室射血分?jǐn)?shù) >50% 且無其他適應(yīng)癥（如心絞痛）的患者，不再推薦長期使用 β 阻滯劑。

但是，對于 40～50% 這個范圍內(nèi)的患者，到底用不用，依然模棱兩可。

到此，就讓我們將目光轉(zhuǎn)回這兩項研究， REBOOT 研究（下稱：R 研究）和 BETAMI–DANBLOCK 聯(lián)合研究（下稱：BD 研究）。[7，8]

兩項研究都聚焦于這一患者群體，目的也大致相同，但既然要分析為何得出截然相反的結(jié)果，我們還是仔細(xì)比一比這兩項研究的部分細(xì)節(jié)。

丁香園整理自參考資料 7、8

從以上總結(jié)不難看出，兩項研究結(jié)果上的不同只是表象，兩者最大的差別，其實藏在看似大致相同的試驗?zāi)康睦铩?/p>

也就是說，從本質(zhì)上兩項研究回答的并不完全是同一個問題：

R 研究更直給，關(guān)注最終結(jié)果，回答的是：這藥能救命、防大病嗎？

而 BD 聯(lián)合研究更細(xì)化，關(guān)注不同細(xì)分方向的獲益，回答的則是：這藥能減少任何一種不好的心臟事件嗎？

屢次吵上頂刊，全球?qū)＜遥褐С侄喑吵?/p>

上述原因是兩項研究的根本區(qū)別，但還不是兩項研究結(jié)果如此南轅北轍的全部原因。

首先，β 受體阻滯劑不是一種藥，是數(shù)量龐大的一類藥。

BD 研究統(tǒng)一用 50mg qd 美托洛爾；而 R 研究沒有規(guī)定具體用藥（比索洛爾約 86%，美托洛爾約 8.5%），換言之，其 β 受體阻滯劑的選擇可能更接近真實臨床。

而且，β 受體阻滯劑對心血管的保護(hù)作用被公認(rèn)為個體效應(yīng)（individual effect）遠(yuǎn)強(qiáng)于類效應(yīng)（class effect），在臨床治療獲益上，不同 β 受體阻滯劑并不能完全相互等同，即「同類藥不同效」。[9]

因此，一個研究全用美托洛爾，一個研究主用比索洛爾，很可能對結(jié)果造成影響。

圖源：參考資料 9

另外，兩項研究人群接受的其他治療也存在差異。R 研究受試者 RAS 抑制劑的使用比例更高，即基線治療背景更「現(xiàn)代」，這導(dǎo)致 β 受體阻滯劑發(fā)揮作用的空間更有限，進(jìn)而可能造成研究結(jié)果的差別。

不過，其實這倆研究結(jié)果不同，恰恰是心梗治療領(lǐng)域自身觀念迭代的產(chǎn)物。

在現(xiàn)代治療中，隨著新型有效藥物的研發(fā)，患者實際口服的藥物越來越多。患者一旦心梗、心衰，尤其是基礎(chǔ)慢病較多的老年患者，配上個七八上十種藥，都是家常便飯。

于是，對疾病管理要求精準(zhǔn)化、對現(xiàn)有治療做「減法」，已成為心梗、心血管領(lǐng)域，乃至慢病領(lǐng)域的重要共識。

也正因如此，在不同的細(xì)分場景下，驗證經(jīng)典藥物是否還有一線推薦的必要，一直是藥物臨床研究的重要方向。

除了前文所提的 R 研究和 BD 研究，就在本月，美國國家心血管研究中心（CNIC）在 NEJM 發(fā)表了一項最新的薈萃分析。[10]

研究薈萃了包括 R 研究和 BD 研究在內(nèi)的共 5 項隨機(jī)試驗，結(jié)果顯示，對于近期發(fā)生心肌梗死且 LVEF≥50% 的患者，β 受體阻滯劑治療并未降低全因死亡、心肌梗死或心力衰竭的發(fā)生率。[10]

而稍早一些在 The Lancet 發(fā)表的一項薈萃分析，對合計 1885 例心梗后 LVEF 40～49% 的受試患者進(jìn)行匯總分析后，最終結(jié)果卻支持這部分患者應(yīng)長期使用 β 受體阻滯劑，因為能帶來顯著的臨床獲益。[11]

圖源：參考資料 11

雖然研究結(jié)論在「打架」，各個團(tuán)隊卻紛紛表示，支持更多研究來反復(fù)論證。

如前文提到的 CNIC 研究團(tuán)隊就明確指出：「研究結(jié)果并不意味著目前患者的治療方式是錯誤的，而且需要更細(xì)分出那些心功能正常的患者，幫助他們減少藥物的使用。」[10]

開頭提到的兩項 R 研究和 BD 研究也同時在今年的歐洲心臟病學(xué)會年會（ESC）上公布了結(jié)果，ESC 官方對這兩項研究專門撰寫了評述，醫(yī)學(xué)博士 Luise Gaede 點評認(rèn)為：「未來必然需要更多的研究，直至得出更明確的結(jié)論?！筟12]

如此看來，面對 β 受體阻滯劑這樣「個性差異」明顯的老師傅，如何在新的治療架構(gòu)下制定出更合理的方案，確實需要多吵幾架才能越吵越清晰。

致謝：本文經(jīng) 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科教授、主任醫(yī)師 李勇 專業(yè)審核

策劃：肯德羊｜監(jiān)制：islay

相關(guān)知識

NEJM：中國3CL抗新冠創(chuàng)新藥雙盲臨床研究首次登頂！先諾欣打造完整循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈
重磅！中國院士團(tuán)隊：這類患者血壓降到 120mmHg 更好，NEJM：標(biāo)準(zhǔn)能改了？
NEJM重磅：GLP
Science 重磅！開山論文被錘造假 2 年，通訊作者終于承認(rèn)了，全球 18 年研究白費？
NEJM：減完肥，不反彈！臨床研究發(fā)現(xiàn)，中至高強(qiáng)度運動聯(lián)合GLP
一項涉及近60萬老年人的重磅研究揭示了這種止痛藥的安全性
中腫這項獲FDA批準(zhǔn)的臨床研究，榮登JAMA主刊
NEJM：重磅！研究人員發(fā)現(xiàn)了保持健康減肥的秘訣
NEJM重磅：高效減肥且不反彈，臨床試驗證實，減肥藥+運動實現(xiàn)最佳健康減肥
NEJM 重磅：高效減肥且不反彈，臨床試驗證實，減肥藥 + 運動實現(xiàn)最佳健康減肥

網(wǎng)址: 同一天登上 NEJM 的兩項重磅研究，結(jié)論卻完全相反！這款臨床常用藥怎么了？ http://m.u1s5d6.cn/newsview1853624.html