中國抗新冠病毒創(chuàng)新藥迎來高光時刻。

2024年1月18日，由中國醫(yī)學科學院、國家呼吸醫(yī)學中心王辰院士和中日友好醫(yī)院副院長曹彬教授牽頭的先諾欣?Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，在全球頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表，證明由先聲藥業(yè)與中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所聯(lián)合研發(fā)的3CL口服抗新冠創(chuàng)新藥先諾欣?（先諾特韋片/利托那韋片組合包裝）安全有效[1]。

據(jù)了解，這是NEJM發(fā)表的首個采用安慰劑對照的中國自主研發(fā)新冠創(chuàng)新藥臨床試驗，也是首次在優(yōu)效性試驗中證實抗病毒藥物對輕中度新冠患者有效。這在新冠疫情常態(tài)化、新毒株仍不斷出現(xiàn)的當下意義重大[2]。

先諾欣?安全性和有效性獲國際醫(yī)學界權威認證

先諾欣?的抗新冠病毒活性成分為先諾特韋，是一種口服小分子。與輝瑞Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋組合包裝）中的奈瑪特韋一樣，先諾特韋的作用靶點也是新冠病毒的3CL 蛋白酶（3CLpro，又稱主蛋白酶Mpro）。

從作用機制上來講，新冠病毒進入人體細胞之后，會釋放RNA，這條RNA借助人體細胞的細胞器翻譯出病毒多肽（pp1a和pp1ab），這些多肽在3CLpro等蛋白酶的作用下被水解成非結構蛋白（Nsps），隨后由Nsps組成RNA復制酶（RdRP）[3]。不難看出，一旦3CLpro的活性被抑制，新冠病毒的復制就會中斷。

新冠病毒的復制過程[3]

由于先諾特韋在臨床前和早期臨床研究中表現(xiàn)出良好的抗病毒活性和臨床治療潛力，為了進一步評估先諾特韋的臨床治療效果和安全性，研究人員發(fā)起了這項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照Ⅱ/Ⅲ期臨床研究（NCT05506176）。

在2022年8月19日至2022年12月16日間，研究人員在中國的35個臨床研究中心招募了1208名在門診就診的輕度至中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）成年患者。這些患者年滿18歲、COVID-19癥狀發(fā)作時間不超過3天、且在隨機分組當天至少有一種COVID-19癥狀。值得注意的是，在入組患者中超過一半（53.5%）的患者至少有一種重癥COVID-19的風險因素。

參與研究的所有受試者按1:1被隨機分成兩組，一組接受先諾欣?治療（603人，750mg先諾特韋+100mg利托那韋），另一組接受安慰劑治療（605人）。所有患者每天服藥2次，連續(xù)服藥5天。

值得關注的是，該研究的主要終點為全球首創(chuàng)。眾所周知，在新冠病毒持續(xù)進化、疫苗接種覆蓋率持續(xù)增加等因素的影響下，COVID-19患者重癥率迅速降低。因此，如何評估藥物的療效成為一個國際性難題。在該研究中，我國研究人員創(chuàng)新性選用首次給藥至11種目標COVID-19癥狀持續(xù)恢復2天的時間作為主要終點，該研究也是全球首個采用該終點作為評估輕中度新冠患者治療結局的研究，結果證明了該療效終點的可靠性。

研究流程圖

最終，有1007名患者在癥狀出現(xiàn)后3天內(nèi)接受了治療。

從治療效果來看，先諾欣?治療組患者癥狀持續(xù)緩解的中位時間是180.1小時（7.5天），安慰劑治療組的這一時間為216.0小時（9天），二者相差35.8小時。先諾欣?治療組顯著優(yōu)于安慰劑組（P=0.006）。

簡單來說，對于輕至中度COVID-19患者而言，在出現(xiàn)癥狀3天內(nèi)口服先諾欣?，可帶來中位1.5天提前恢復正常的治療獲益。值得注意的是，對于有重癥風險因素的患者而言，先諾欣?治療組恢復的時間縮短達60.4個小時（2.5天），有重癥風險因素人群能從先諾欣?治療中獲得更大的益處。此外，先諾欣?還將呼吸道癥狀的緩解時間縮短了41.4小時（1.7天）。

療效數(shù)據(jù)

從抗病毒效果來看，在基線病毒載量相同的情況下，先諾欣?治療組患者的病毒載量在治療的第3天大幅下降，且下降幅度大于安慰劑治療組；在治療的第5天病毒載量降幅達到最大值，先諾欣?治療組患者病毒載量比安慰劑組降低了96.9%（-1.51 log10 拷貝/mL）。更快的病毒載量下降以及呼吸道癥狀緩解，不僅可以降低新冠病毒的傳播風險，還可以緩解病毒復制對患者身體造成的損傷。

這些數(shù)據(jù)說明，先諾欣?在人體內(nèi)有較強的抗病毒能力。

病毒載量隨治療時間的變化

在安全性方面，在整個治療期間，先諾欣?治療組的不良事件發(fā)生率略高于安慰劑組（29.0% vs 21.6%），但大多為1級或2級，無需藥物干預即可自行好轉，且期間未發(fā)生嚴重不良事件。這些數(shù)據(jù)表明，先諾欣?整體安全性良好。

安全性數(shù)據(jù)

需要指出的是，在談及抗新冠藥物的安全性時，很多人容易將它與藥物相互作用混淆。與Paxlovid一樣，先諾欣?也包含利托那韋。眾所周知，利托那韋是CYP3A酶抑制劑，而臨床中一些藥物是通過CYP3A酶代謝的。

因此，在臨床用藥中，有些藥物不能與含利托那韋的治療方案同時使用，或者需要調(diào)整使用劑量。對于這個問題，如果沒有使用與利托那韋存在相互作用關系的藥物，患者在治療過程中遵循醫(yī)囑用藥即可。

先諾欣?成為首個具備完整證據(jù)鏈的國產(chǎn)3CL抗新冠藥

先諾欣?的優(yōu)異臨床研究數(shù)據(jù)之所以能登頂NEJM，與它扎實的臨床前和早期臨床研究密不可分。

1、臨床前研究

早在新冠疫情爆發(fā)之初，上海藥物研究所就組建了抗疫攻堅團隊，聯(lián)合武漢病毒研究所開展抗新冠病毒感染治療藥物的應急研發(fā)工作。最終在先聲藥業(yè)與中國科學院上海藥物研究所、武漢病毒研究所的共同努力下，中國首款自主研發(fā)、具備自主知識產(chǎn)權的3CLpro靶點抗新冠病毒藥誕生[4]。

2023年10月13日，先諾欣?臨床前研究結果在國際知名期刊《自然·通訊》發(fā)表。研究結果表明，先諾特韋能選擇性地抑制新冠病毒的3CLpro活性；在與利托那韋聯(lián)用的情況下，可有效抑制病毒在小鼠的肺部和腦部復制，減輕病毒感染引起的組織損傷；在安全性評價實驗中，也未發(fā)現(xiàn)心血管、遺傳學和生殖毒性[5]。

論文首頁截圖

2、Ⅰ期臨床研究

在上述臨床前研究的基礎上，山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院的研究人員招募了健康受試者，開展了Ⅰ期臨床研究。

研究結果顯示，先諾特韋具有足夠的安全性和耐受性，并明確了先諾特韋/利托那韋的給藥劑量為750mg/100mg，每日2次服用[6]。

論文首頁截圖

作為第一個評估先諾特韋安全性和耐受性的臨床試驗，該研究證實了先諾特韋在健康成人受試者中具有良好的安全性和藥代動力學特征，并為后續(xù)臨床研究明確了藥物使用劑量。相關研究成果于2023年9月30日在《歐洲藥物科學雜志》發(fā)表。

3、Ⅰb期臨床研究

基于臨床前、Ⅰ期臨床研究數(shù)據(jù)，2022年5月12日至8月29日，深圳市第三人民醫(yī)院的研究人員招募了32名無癥狀、輕度或中度COVID-19成年感染者，開啟了Ⅰb期臨床研究。

研究結果顯示，與安慰劑組相比，接受先諾特韋/利托那韋（750mg/100mg）治療的感染者病毒載量大幅下降，COVID-19癥狀持續(xù)緩解所需時間大幅縮短，且患者對藥物治療的耐受性良好，所有不良事件均為1級[7]。

這一研究成果初步證明，先諾特韋/利托那韋治療COVID-19安全有效，不僅能快速降低病毒載量，還能在更短時間內(nèi)改善患者癥狀。此外，該研究進一步明確，750mg先諾特韋+100mg利托那韋為后續(xù)大型臨床研究的推薦劑量。相關研究結果于2023年7月11日發(fā)表在《柳葉刀-區(qū)域健康（西太平洋）》。

“不積跬步，無以至千里”。前期扎實的研究數(shù)據(jù)，為Ⅱ/Ⅲ期臨床研究的成功打下了堅實基礎。

中國醫(yī)學科學院、國家呼吸醫(yī)學中心王辰院士表示：“在抗新冠藥物中，3CL藥物居主流位置。國產(chǎn)3CL藥物在有效性、安全性方面有科學的理論基礎和扎實的臨床循證依據(jù)。先諾欣?II/III期臨床研究在《新英格蘭醫(yī)學雜志》的發(fā)表，顯示國際醫(yī)藥學界對國產(chǎn)3CL口服小分子抗新冠創(chuàng)新藥的高度認同。該藥的研發(fā)和對其有效性及安全性的科學評價為應對新冠病毒感染提供了有力支撐?！?/p>

呼吸病學國家重點學科呼吸感染領域帶頭人、中日友好醫(yī)院副院長曹彬教授表示：“先諾特韋在降低病毒載量、縮短病程方面效果顯著，尤其可為高風險人群帶來更好獲益。建議感染新冠后及早進行口服抗病毒治療。”

上海華山醫(yī)院感染科主任張文宏教授在《NEJM醫(yī)學前沿》特邀點評中指出[2]，該研究采用了創(chuàng)新性的研究終點，"展現(xiàn)了如何破局缺乏新冠抗病毒藥物臨床試驗療效評價標準難題的智慧，讓我們看到中國研究者創(chuàng)造性解決國際公認難題的成功案例。隨著我國創(chuàng)新藥物的發(fā)展，我們今后必然會面臨更多類似的需要突破的臨床試驗設計難題。"

國際頂尖學術期刊《自然》發(fā)文表示，先諾欣?Ⅱ/Ⅲ期臨床研究結果為大眾提供了治療COVID-19的新希望[8]。

先諾欣?已被正式納入醫(yī)保目錄

實際上，早在2023年1月28日，國家藥監(jiān)局就附條件批準先諾欣?用于治療輕中度COVID-19成年患者[9]。僅一個月之后，國家衛(wèi)生健康委便下發(fā)通知，將先諾欣?納入《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》[10]。

同年6月，《免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診治策略中國專家共識（2023版）》將先諾欣?列為免疫缺陷人群國產(chǎn)小分子抗新冠病毒藥物首選[11]。

值得一提的是，在2023年9月份，廣東省藥學會發(fā)布《COVID-19小分子抗病毒藥物評價與遴選專家共識》，來自各大醫(yī)院的近50位醫(yī)學專家和藥學專家，從藥學特性、有效性、安全性、經(jīng)濟性和其他屬性五個方面對六款國內(nèi)上市的抗新冠藥進行評分，先諾欣?以總分70.1分位列國產(chǎn)COVID-19小分子抗病毒藥物第一名[12]。

2023年12月13日，先諾欣?被正式納入2023年國家醫(yī)保藥品目錄，每盒/療程價格降至479元，價格僅為同靶點進口藥物的四分之一。據(jù)了解，先諾欣?已覆蓋全國31個省市自治區(qū)，306個城市及近3000家醫(yī)療機構。

中國創(chuàng)新藥在崛起

總的來說，先諾欣?Ⅱ/Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)登頂NEJM，不僅證明了先諾欣?的療效、安全性優(yōu)異，并與其他登上NEJM的中國創(chuàng)新藥研究一起證明中國創(chuàng)新藥正在崛起，為解決國際公認難題展現(xiàn)出中國智慧和中國方案。

從先諾欣?的研發(fā)角度來看，創(chuàng)新性的研究院所+藥企合作方式，讓我國在自研3CL靶點抗新冠病毒藥物上實現(xiàn)了“零的突破”。而在臨床試驗中提出全新的療效評價標準，并得到國際同行的認可，這又為國際公認的抗新冠藥物臨床試驗設計難題，提供了創(chuàng)新性解決方案。

據(jù)統(tǒng)計，在過去一年里，中國藥企在腫瘤、抗新冠、細胞創(chuàng)新療法等領域的創(chuàng)新藥，至少先后4次登上頂級期刊NEJM，這說明包括先聲藥業(yè)在內(nèi)的中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正處于高速創(chuàng)新期。

無論如何，希望在新冠疫情常態(tài)化、新的變異株不斷涌現(xiàn)的當下，先諾欣?能為新冠病毒感染提供安全、有效、便捷的治療方案；也期待中國藥企在創(chuàng)新藥物的研發(fā)上更上一層樓。

參考文獻：

[1].Cao B, Wang Y, Lu H, et al. Oral Simnotrelvir for Adult Patients with Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2024;390(3):230-241. doi:10.1056/NEJMoa2301425

[2].https://mp.weixin.qq.com/s/pU89vcYf2Yj4JF0mR8tFIg

[3].Yan W, Zheng Y, Zeng X, He B, Cheng W. Structural biology of SARS-CoV-2: open the door for novel therapies. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):26. doi:10.1038/s41392-022-00884-5

[4].http://www.simm.cas.cn/web/xwzx/ttxw/202301/t20230130_6602899.html

[5].Jiang X, Su H, Shang W, et al. Structure-based development and preclinical evaluation of the SARS-CoV-2 3C-like protease inhibitor simnotrelvir. Nat Commun. 2023;14(1):6463. doi:10.1038/s41467-023-42102-y

[6].Yang XM, Yang Y, Yao BF, et al. A first-in-human phase 1 study of simnotrelvir, a 3CL-like protease inhibitor for treatment of COVID-19, in healthy adult subjects. Eur J Pharm Sci. 2023;191:106598. doi:10.1016/j.ejps.2023.106598

[7].Wang F, Xiao W, Tang Y, et al. Efficacy and safety of SIM0417 (SSD8432) plus ritonavir for COVID-19 treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b trial. Lancet Reg Health West Pac. 2023;38:100835. doi:10.1016/j.lanwpc.2023.100835

[8].Sidik S. Potent new pill provides COVID relief for the masses. Nature. Published online January 17, 2024. doi:10.1038/d41586-024-00117-5

[9].https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/ypyw/20230129143814163.html

[10].http://www.nhc.gov.cn/ylyjs/pqt/202303/b6e92218a52f458eb410123b53e1b2fe.shtml

[11].廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院廣州呼吸健康研究院,等. 免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診治策略中國專家共識(2023版). 中華傳染病雜志,2023,41(6):367-377. doi:10.3760/cma.j.cn311365-20230202-00032.

[12].http://www.sinopharmacy.com.cn/uploads/file1/20230919/6509732fed6cd.pdf

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