首頁資訊 NEJM：中國(guó)3CL抗新冠創(chuàng)新藥雙盲臨床研究首次登頂！先諾欣打造完整循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈

NEJM：中國(guó)3CL抗新冠創(chuàng)新藥雙盲臨床研究首次登頂！先諾欣打造完整循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月23日 11:01

中國(guó)抗新冠病毒創(chuàng)新藥迎來高光時(shí)刻。

2024年1月18日，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心王辰院士和中日友好醫(yī)院副院長(zhǎng)曹彬教授牽頭的先諾欣?Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，在全球頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表，證明由先聲藥業(yè)與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所聯(lián)合研發(fā)的3CL口服抗新冠創(chuàng)新藥先諾欣?（先諾特韋片/利托那韋片組合包裝）安全有效[1]。

據(jù)了解，這是NEJM發(fā)表的首個(gè)采用安慰劑對(duì)照的中國(guó)自主研發(fā)新冠創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)，也是首次在優(yōu)效性試驗(yàn)中證實(shí)抗病毒藥物對(duì)輕中度新冠患者有效。這在新冠疫情常態(tài)化、新毒株仍不斷出現(xiàn)的當(dāng)下意義重大[2]。

先諾欣?安全性和有效性獲國(guó)際醫(yī)學(xué)界權(quán)威認(rèn)證

先諾欣?的抗新冠病毒活性成分為先諾特韋，是一種口服小分子。與輝瑞Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋組合包裝）中的奈瑪特韋一樣，先諾特韋的作用靶點(diǎn)也是新冠病毒的3CL 蛋白酶（3CLpro，又稱主蛋白酶Mpro）。

從作用機(jī)制上來講，新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞之后，會(huì)釋放RNA，這條RNA借助人體細(xì)胞的細(xì)胞器翻譯出病毒多肽（pp1a和pp1ab），這些多肽在3CLpro等蛋白酶的作用下被水解成非結(jié)構(gòu)蛋白（Nsps），隨后由Nsps組成RNA復(fù)制酶（RdRP）[3]。不難看出，一旦3CLpro的活性被抑制，新冠病毒的復(fù)制就會(huì)中斷。

新冠病毒的復(fù)制過程[3]

由于先諾特韋在臨床前和早期臨床研究中表現(xiàn)出良好的抗病毒活性和臨床治療潛力，為了進(jìn)一步評(píng)估先諾特韋的臨床治療效果和安全性，研究人員發(fā)起了這項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照Ⅱ/Ⅲ期臨床研究（NCT05506176）。

在2022年8月19日至2022年12月16日間，研究人員在中國(guó)的35個(gè)臨床研究中心招募了1208名在門診就診的輕度至中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）成年患者。這些患者年滿18歲、COVID-19癥狀發(fā)作時(shí)間不超過3天、且在隨機(jī)分組當(dāng)天至少有一種COVID-19癥狀。值得注意的是，在入組患者中超過一半（53.5%）的患者至少有一種重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)因素。

參與研究的所有受試者按1:1被隨機(jī)分成兩組，一組接受先諾欣?治療（603人，750mg先諾特韋+100mg利托那韋），另一組接受安慰劑治療（605人）。所有患者每天服藥2次，連續(xù)服藥5天。

值得關(guān)注的是，該研究的主要終點(diǎn)為全球首創(chuàng)。眾所周知，在新冠病毒持續(xù)進(jìn)化、疫苗接種覆蓋率持續(xù)增加等因素的影響下，COVID-19患者重癥率迅速降低。因此，如何評(píng)估藥物的療效成為一個(gè)國(guó)際性難題。在該研究中，我國(guó)研究人員創(chuàng)新性選用首次給藥至11種目標(biāo)COVID-19癥狀持續(xù)恢復(fù)2天的時(shí)間作為主要終點(diǎn)，該研究也是全球首個(gè)采用該終點(diǎn)作為評(píng)估輕中度新冠患者治療結(jié)局的研究，結(jié)果證明了該療效終點(diǎn)的可靠性。

研究流程圖

最終，有1007名患者在癥狀出現(xiàn)后3天內(nèi)接受了治療。

從治療效果來看，先諾欣?治療組患者癥狀持續(xù)緩解的中位時(shí)間是180.1小時(shí)（7.5天），安慰劑治療組的這一時(shí)間為216.0小時(shí)（9天），二者相差35.8小時(shí)。先諾欣?治療組顯著優(yōu)于安慰劑組（P=0.006）。

簡(jiǎn)單來說，對(duì)于輕至中度COVID-19患者而言，在出現(xiàn)癥狀3天內(nèi)口服先諾欣?，可帶來中位1.5天提前恢復(fù)正常的治療獲益。值得注意的是，對(duì)于有重癥風(fēng)險(xiǎn)因素的患者而言，先諾欣?治療組恢復(fù)的時(shí)間縮短達(dá)60.4個(gè)小時(shí)（2.5天），有重癥風(fēng)險(xiǎn)因素人群能從先諾欣?治療中獲得更大的益處。此外，先諾欣?還將呼吸道癥狀的緩解時(shí)間縮短了41.4小時(shí)（1.7天）。

療效數(shù)據(jù)

從抗病毒效果來看，在基線病毒載量相同的情況下，先諾欣?治療組患者的病毒載量在治療的第3天大幅下降，且下降幅度大于安慰劑治療組；在治療的第5天病毒載量降幅達(dá)到最大值，先諾欣?治療組患者病毒載量比安慰劑組降低了96.9%（-1.51 log10 拷貝/mL）。更快的病毒載量下降以及呼吸道癥狀緩解，不僅可以降低新冠病毒的傳播風(fēng)險(xiǎn)，還可以緩解病毒復(fù)制對(duì)患者身體造成的損傷。

這些數(shù)據(jù)說明，先諾欣?在人體內(nèi)有較強(qiáng)的抗病毒能力。

病毒載量隨治療時(shí)間的變化

在安全性方面，在整個(gè)治療期間，先諾欣?治療組的不良事件發(fā)生率略高于安慰劑組（29.0% vs 21.6%），但大多為1級(jí)或2級(jí)，無需藥物干預(yù)即可自行好轉(zhuǎn)，且期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。這些數(shù)據(jù)表明，先諾欣?整體安全性良好。

安全性數(shù)據(jù)

需要指出的是，在談及抗新冠藥物的安全性時(shí)，很多人容易將它與藥物相互作用混淆。與Paxlovid一樣，先諾欣?也包含利托那韋。眾所周知，利托那韋是CYP3A酶抑制劑，而臨床中一些藥物是通過CYP3A酶代謝的。

因此，在臨床用藥中，有些藥物不能與含利托那韋的治療方案同時(shí)使用，或者需要調(diào)整使用劑量。對(duì)于這個(gè)問題，如果沒有使用與利托那韋存在相互作用關(guān)系的藥物，患者在治療過程中遵循醫(yī)囑用藥即可。

先諾欣?成為首個(gè)具備完整證據(jù)鏈的國(guó)產(chǎn)3CL抗新冠藥

先諾欣?的優(yōu)異臨床研究數(shù)據(jù)之所以能登頂NEJM，與它扎實(shí)的臨床前和早期臨床研究密不可分。

1、臨床前研究

早在新冠疫情爆發(fā)之初，上海藥物研究所就組建了抗疫攻堅(jiān)團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合武漢病毒研究所開展抗新冠病毒感染治療藥物的應(yīng)急研發(fā)工作。最終在先聲藥業(yè)與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所的共同努力下，中國(guó)首款自主研發(fā)、具備自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的3CLpro靶點(diǎn)抗新冠病毒藥誕生[4]。

2023年10月13日，先諾欣?臨床前研究結(jié)果在國(guó)際知名期刊《自然·通訊》發(fā)表。研究結(jié)果表明，先諾特韋能選擇性地抑制新冠病毒的3CLpro活性；在與利托那韋聯(lián)用的情況下，可有效抑制病毒在小鼠的肺部和腦部復(fù)制，減輕病毒感染引起的組織損傷；在安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)中，也未發(fā)現(xiàn)心血管、遺傳學(xué)和生殖毒性[5]。

論文首頁截圖

2、Ⅰ期臨床研究

在上述臨床前研究的基礎(chǔ)上，山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的研究人員招募了健康受試者，開展了Ⅰ期臨床研究。

研究結(jié)果顯示，先諾特韋具有足夠的安全性和耐受性，并明確了先諾特韋/利托那韋的給藥劑量為750mg/100mg，每日2次服用[6]。

論文首頁截圖

作為第一個(gè)評(píng)估先諾特韋安全性和耐受性的臨床試驗(yàn)，該研究證實(shí)了先諾特韋在健康成人受試者中具有良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，并為后續(xù)臨床研究明確了藥物使用劑量。相關(guān)研究成果于2023年9月30日在《歐洲藥物科學(xué)雜志》發(fā)表。

3、Ⅰb期臨床研究

基于臨床前、Ⅰ期臨床研究數(shù)據(jù)，2022年5月12日至8月29日，深圳市第三人民醫(yī)院的研究人員招募了32名無癥狀、輕度或中度COVID-19成年感染者，開啟了Ⅰb期臨床研究。

研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，接受先諾特韋/利托那韋（750mg/100mg）治療的感染者病毒載量大幅下降，COVID-19癥狀持續(xù)緩解所需時(shí)間大幅縮短，且患者對(duì)藥物治療的耐受性良好，所有不良事件均為1級(jí)[7]。

這一研究成果初步證明，先諾特韋/利托那韋治療COVID-19安全有效，不僅能快速降低病毒載量，還能在更短時(shí)間內(nèi)改善患者癥狀。此外，該研究進(jìn)一步明確，750mg先諾特韋+100mg利托那韋為后續(xù)大型臨床研究的推薦劑量。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月11日發(fā)表在《柳葉刀-區(qū)域健康（西太平洋）》。

“不積跬步，無以至千里”。前期扎實(shí)的研究數(shù)據(jù)，為Ⅱ/Ⅲ期臨床研究的成功打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心王辰院士表示：“在抗新冠藥物中，3CL藥物居主流位置。國(guó)產(chǎn)3CL藥物在有效性、安全性方面有科學(xué)的理論基礎(chǔ)和扎實(shí)的臨床循證依據(jù)。先諾欣?II/III期臨床研究在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的發(fā)表，顯示國(guó)際醫(yī)藥學(xué)界對(duì)國(guó)產(chǎn)3CL口服小分子抗新冠創(chuàng)新藥的高度認(rèn)同。該藥的研發(fā)和對(duì)其有效性及安全性的科學(xué)評(píng)價(jià)為應(yīng)對(duì)新冠病毒感染提供了有力支撐?！?/p>

呼吸病學(xué)國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科呼吸感染領(lǐng)域帶頭人、中日友好醫(yī)院副院長(zhǎng)曹彬教授表示：“先諾特韋在降低病毒載量、縮短病程方面效果顯著，尤其可為高風(fēng)險(xiǎn)人群帶來更好獲益。建議感染新冠后及早進(jìn)行口服抗病毒治療?！?/p>

上海華山醫(yī)院感染科主任張文宏教授在《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》特邀點(diǎn)評(píng)中指出[2]，該研究采用了創(chuàng)新性的研究終點(diǎn)，"展現(xiàn)了如何破局缺乏新冠抗病毒藥物臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)難題的智慧，讓我們看到中國(guó)研究者創(chuàng)造性解決國(guó)際公認(rèn)難題的成功案例。隨著我國(guó)創(chuàng)新藥物的發(fā)展，我們今后必然會(huì)面臨更多類似的需要突破的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)難題。"

國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)文表示，先諾欣?Ⅱ/Ⅲ期臨床研究結(jié)果為大眾提供了治療COVID-19的新希望[8]。

先諾欣?已被正式納入醫(yī)保目錄

實(shí)際上，早在2023年1月28日，國(guó)家藥監(jiān)局就附條件批準(zhǔn)先諾欣?用于治療輕中度COVID-19成年患者[9]。僅一個(gè)月之后，國(guó)家衛(wèi)生健康委便下發(fā)通知，將先諾欣?納入《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》[10]。

同年6月，《免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診治策略中國(guó)專家共識(shí)（2023版）》將先諾欣?列為免疫缺陷人群國(guó)產(chǎn)小分子抗新冠病毒藥物首選[11]。

值得一提的是，在2023年9月份，廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布《COVID-19小分子抗病毒藥物評(píng)價(jià)與遴選專家共識(shí)》，來自各大醫(yī)院的近50位醫(yī)學(xué)專家和藥學(xué)專家，從藥學(xué)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和其他屬性五個(gè)方面對(duì)六款國(guó)內(nèi)上市的抗新冠藥進(jìn)行評(píng)分，先諾欣?以總分70.1分位列國(guó)產(chǎn)COVID-19小分子抗病毒藥物第一名[12]。

2023年12月13日，先諾欣?被正式納入2023年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，每盒/療程價(jià)格降至479元，價(jià)格僅為同靶點(diǎn)進(jìn)口藥物的四分之一。據(jù)了解，先諾欣?已覆蓋全國(guó)31個(gè)省市自治區(qū)，306個(gè)城市及近3000家醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

中國(guó)創(chuàng)新藥在崛起

總的來說，先諾欣?Ⅱ/Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)登頂NEJM，不僅證明了先諾欣?的療效、安全性優(yōu)異，并與其他登上NEJM的中國(guó)創(chuàng)新藥研究一起證明中國(guó)創(chuàng)新藥正在崛起，為解決國(guó)際公認(rèn)難題展現(xiàn)出中國(guó)智慧和中國(guó)方案。

從先諾欣?的研發(fā)角度來看，創(chuàng)新性的研究院所+藥企合作方式，讓我國(guó)在自研3CL靶點(diǎn)抗新冠病毒藥物上實(shí)現(xiàn)了“零的突破”。而在臨床試驗(yàn)中提出全新的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并得到國(guó)際同行的認(rèn)可，這又為國(guó)際公認(rèn)的抗新冠藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)難題，提供了創(chuàng)新性解決方案。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在過去一年里，中國(guó)藥企在腫瘤、抗新冠、細(xì)胞創(chuàng)新療法等領(lǐng)域的創(chuàng)新藥，至少先后4次登上頂級(jí)期刊NEJM，這說明包括先聲藥業(yè)在內(nèi)的中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正處于高速創(chuàng)新期。

無論如何，希望在新冠疫情常態(tài)化、新的變異株不斷涌現(xiàn)的當(dāng)下，先諾欣?能為新冠病毒感染提供安全、有效、便捷的治療方案；也期待中國(guó)藥企在創(chuàng)新藥物的研發(fā)上更上一層樓。

參考文獻(xiàn)：

[1].Cao B, Wang Y, Lu H, et al. Oral Simnotrelvir for Adult Patients with Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2024;390(3):230-241. doi:10.1056/NEJMoa2301425

[2].https://mp.weixin.qq.com/s/pU89vcYf2Yj4JF0mR8tFIg

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[4].http://www.simm.cas.cn/web/xwzx/ttxw/202301/t20230130_6602899.html

[5].Jiang X, Su H, Shang W, et al. Structure-based development and preclinical evaluation of the SARS-CoV-2 3C-like protease inhibitor simnotrelvir. Nat Commun. 2023;14(1):6463. doi:10.1038/s41467-023-42102-y

[6].Yang XM, Yang Y, Yao BF, et al. A first-in-human phase 1 study of simnotrelvir, a 3CL-like protease inhibitor for treatment of COVID-19, in healthy adult subjects. Eur J Pharm Sci. 2023;191:106598. doi:10.1016/j.ejps.2023.106598

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[8].Sidik S. Potent new pill provides COVID relief for the masses. Nature. Published online January 17, 2024. doi:10.1038/d41586-024-00117-5

[9].https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/ypyw/20230129143814163.html

[10].http://www.nhc.gov.cn/ylyjs/pqt/202303/b6e92218a52f458eb410123b53e1b2fe.shtml

[11].廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州呼吸健康研究院,等. 免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診治策略中國(guó)專家共識(shí)(2023版). 中華傳染病雜志,2023,41(6):367-377. doi:10.3760/cma.j.cn311365-20230202-00032.

[12].http://www.sinopharmacy.com.cn/uploads/file1/20230919/6509732fed6cd.pdf

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