近日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬教授、施思教授團隊發(fā)布的一項研究成果表明，細胞“代謝廢物”乳酸可以調(diào)控胰腺癌基因表達與蛋白質(zhì)功能，在胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，進而首次系統(tǒng)闡明組蛋白乳酸化修飾（H3K18la）通過驅(qū)動乙酰轉(zhuǎn)移酶2（ACAT2）表達，構(gòu)建了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”的全新機制，為破解胰腺癌的免疫治療“密碼”提供了全新策略。研究進一步證實，通過靶向抑制該信號通路，不僅可重塑抗腫瘤免疫應答，更能與免疫治療藥物PD-1抑制劑產(chǎn)生協(xié)同效應，為胰腺癌提供新的免疫治療機會。國際權(quán)威學術(shù)期刊《消化道》（GUT）同期發(fā)表了這項重要研究成果。

胰腺癌因癥狀隱匿、解剖位置復雜、生存率極低而被稱為“癌中之王”。近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法已在多種實體腫瘤治療中展現(xiàn)出強大療效。然而，對于被稱為胰腺癌而言，免疫治療療效并不明顯，已經(jīng)開展的絕大多數(shù)臨床試驗收效甚微。

腫瘤醫(yī)院院長虞先濬教授表示，胰腺癌高度免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境是阻礙免疫治療成功的“頑固堡壘”。如何有效重塑胰腺癌的免疫抑制微環(huán)境并探索增強免疫治療響應的策略，成為提升患者生存期的重大臨床挑戰(zhàn)。

據(jù)介紹，腫瘤細胞（尤其是胰腺癌等）常常依賴糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，形成“酸性微環(huán)境”。研究證實，既往被認為是細胞“代謝廢物”的乳酸，可以作為“信號分子”，通過組蛋白乳酸化修飾，直接調(diào)控基因表達。顛覆了乳酸作為“代謝廢物”的傳統(tǒng)認知，使其成為調(diào)控基因表達與蛋白質(zhì)功能的關(guān)鍵調(diào)控分子。

然而，組蛋白乳酸化在胰腺癌中調(diào)控腫瘤進展與免疫逃逸的具體分子機制究竟如何，能否通過對該機制的干預來破解“癌王”免疫治療的密碼？迄今仍未有研究成果闡明。

為明確組蛋白乳酸化在胰腺癌免疫治療失敗中的作用機制，虞先濬教授、施思教授開展了深入研究。他們通過乳酸化修飾組學分析，發(fā)現(xiàn)組蛋白H3第18位賴氨酸乳酸化修飾是最顯著上調(diào)，且與不良預后相關(guān)的組蛋白乳酸化修飾。同時，乳酸驅(qū)動的組蛋白H3K18la激活乙酰轉(zhuǎn)移酶ACAT2的轉(zhuǎn)錄，誘導胰腺癌細胞內(nèi)乳酸水平進一步上調(diào)。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細胞內(nèi)ACAT2的過度表達誘導腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）向免疫抑制性的M2型極化，M2型TAMs進而抑制CD8? T細胞功能，最終形成“免疫荒漠”微環(huán)境，導致免疫治療效果不佳。這些結(jié)果表明，靶向降解ACAT2或能實現(xiàn)瓦解免疫抑制的"精準爆破"。

從機制層面來看，乳酸驅(qū)動的 H3K18la如同“分子開關(guān)”激活ACAT2轉(zhuǎn)錄，ACAT2進而乙酰化線粒體載體同源蛋白2（MTCH2）的K100位點，穩(wěn)定其蛋白表達。MTCH2的累積破壞線粒體氧化磷酸化，導致乳酸產(chǎn)生進一步增加，從而形成“乳酸→H3K18la→ACAT2→MTCH2→乳酸”的正反饋環(huán)路，驅(qū)動胰腺癌進展。

更重要的是，ACAT2同時促進膽固醇生物合成，并通過小細胞外囊泡（sEVs）將膽固醇遞送至TAMs，誘導TAMs向免疫抑制性的M2型極化，構(gòu)建排斥CD8? T細胞的“免疫屏障”?；贏CAT2的關(guān)鍵作用，研究團隊創(chuàng)新性地設(shè)計并合成了靶向降解ACAT2的蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）AP1，AP1與抗PD-1抗體聯(lián)用，產(chǎn)生了遠超單藥的強大協(xié)同抗腫瘤效果，顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠生存期。

虞先濬教授表示，該研究首次構(gòu)建了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”的全新機制，為破解胰腺癌的免疫治療“密碼”提供了全新策略，有望讓胰腺癌從“免疫荒漠”變?yōu)椤懊庖呙舾小保瑸榛颊邘硇孪Ｍ?/p>

原標題：《復旦腫瘤醫(yī)院新成果：“代謝廢物”有望成破解“癌王”免疫治療難題新路徑》

欄目編輯：王蔚 題圖來源：新民制圖

來源：作者：新民晚報 左妍 通訊員 王廣兆

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