前言   

PD1、PDL1、CTLA4等免疫檢查點蛋白抑制劑（ICIs）的成功， 使科學家們投入到腫瘤免疫治療藥物的開發(fā)熱潮中。最近一些藥物已進入臨床試驗，其中除了靶向表面蛋白的抗體外，不乏一些具有免疫刺激效應的小分子藥物（見表1）?？诜》肿铀幬锟朔丝贵w藥物不良反應多、半衰期長、輸注給藥不便等局限，為藥物發(fā)現(xiàn)開辟了一個全新的領域。此外，腫瘤免疫小分子藥物與免疫檢查點抑制劑具有協(xié)同作用，兩者聯(lián)合用藥的方案也得到了越來越多的批準。今年8月發(fā)表的Nature reviews盤點了腫瘤免疫治療中的小分子藥物及其應用發(fā)展 [1]。

表1：腫瘤免疫治療部分小分子藥物

靶向細胞生長和腫瘤代謝的小分子抑制類藥物 01 靶向促腫瘤通路 癌癥的兩個固有的特征是失去細胞穩(wěn)態(tài)周期控制和增加凋亡抵抗。另外，腫瘤持續(xù)的生長需要一個有利的微環(huán)境，并由促進血管生成、炎癥和組織重塑的通路驅(qū)動。進展中的腫瘤能量需求不斷增加，因此癌細胞重新調(diào)整其代謝途徑，導致營養(yǎng)和代謝物濃度的顯著變化，這些因素共同參與了腫瘤微環(huán)境（TME）的塑造 [2]。目前已經(jīng)開發(fā)了各種靶向腫瘤細胞固有特征和TME途徑的小分子藥物。 1. 細胞生長抑制劑

細胞生長抑制類藥物的療效部分依賴抗腫瘤免疫反應的間接刺激，該類藥物誘導的免疫原性細胞死亡（ICD）可以觸發(fā)抗腫瘤T細胞應答的激活（圖1）。在進入TME后，T細胞會遇到抑制信號而功能減弱，因此常常聯(lián)合化療和免疫檢查點抗體。然而，化療往往與淋巴減少癥相關，會抵消誘導的適應性免疫反應。因此，聯(lián)合具有選擇性的靶向藥物可能是更好的用藥方案。

在BRAF（V600E）轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯(lián)合應用是治療的標準方法，之后進展的患者常用PD-1抗體進行二線治療。這使得研究人員探索BRAF/MEK抑制劑與ICIs的三聯(lián)治療。兩項I期研究表明，BRAF/MEK抑制可導致ICD，產(chǎn)生促炎信號，增加CD8+T細胞浸潤，提高MHC I表達水平，使腫瘤細胞對T細胞介導的攻擊更敏感。在這種情況下，同時給予ICI會以協(xié)同方式維持T細胞活化。此外，小分子抗腫瘤藥物的影響可能不止于誘導ICD。MEK抑制可在多個水平上直接調(diào)節(jié)免疫浸潤的性質(zhì)，例如通過減少CD4+調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）、髓源性抑制細胞（MDSC）和M2型腫瘤相關巨噬細胞（TAM），導致TME中CD8+/Treg淋巴細胞和M1/M2巨噬細胞比值增加。

一項II期療效試驗顯示，與治療組合達布雷尼布（BRAF抑制劑）和曲美替尼（MEK抑制劑）相比，加上帕博利珠單抗（PD1 抗體）的三聯(lián)療法延長了患者的無進展生存期。IMspire150 III期研究也也觀察到同樣的效果，這項研究評估了阿替利珠單抗（PDL1抗體）、維莫非尼（BRAF抑制劑）和考比替尼（MEK抑制劑）的聯(lián)合，并于2020年7月獲FDA批準用于治療BRAF（V600E）突變型黑色素瘤。

圖1：免疫原性細胞死亡調(diào)節(jié)T細胞活性

2. VEGF–VEGFR 抑制劑

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是一種刺激血管生成的信號蛋白，能抑制抗原提呈、招募免疫抑制細胞亞群、破壞抗腫瘤T細胞反應。高血管化腫瘤（如腎細胞癌）對VEGF–VEFGR通路抑制劑介導的血管生成阻斷特別敏感。ICIs與這種藥物的結合具有協(xié)同效益。2018年12月FDA首次批準貝伐單抗（VEGF 抗體）與阿替利珠單抗聯(lián)合用于晚期非小細胞肺癌的一線治療。2019年，阿西替尼成為首個FDA注冊的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，與帕博利珠單抗或阿維單抗（PDL1 抗體）聯(lián)合用于晚期腎細胞癌的一線治療。兩種方案均優(yōu)于迄今為止針對該適應癥的標準方案——廣譜激酶抑制劑舒尼替的單藥治療。

目前，在其他實體腫瘤（包括黑素瘤、頭頸癌、肝細胞癌、結直腸癌、胃癌和婦科癌）中，已有超過100項類似方案的試驗啟動，總體結果有望獲得FDA批準 [3] 。

3. 細胞因子、趨化因子通路阻斷劑

細胞因子超家族在細胞交流中起著至關重要的作用，特別是在免疫系統(tǒng)中。干擾素-α （IFNα）和白細胞介素-2 （IL-2）對T細胞增殖和效應功能有強烈刺激作用，成為第一批用于癌癥免疫治療的細胞因子。然而，在大多數(shù)情況下，這些細胞因子治療無法重現(xiàn)臨床前模型的抗腫瘤療效。迄今為止，阻斷促癌炎癥過程中的細胞因子通路和/或抑制T細胞免疫的治療方法，如IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TGFβ和CSF1，在臨床研究中也沒有表現(xiàn)出一致的療效。盡管其中一些藥物與ICIs和/或細胞抑制模式的組合可能被證明對癌癥患者有效，但TME中細胞因子網(wǎng)絡的復雜性使得單一通路抑制的抗癌效果削弱。

從免疫治療的角度來看，抑制CSF1-CSF1R通路可能是一種更有前途的策略。高水平的CSF1會促進微環(huán)境中TAMs和MDSCs的浸潤和擴張，在臨床前模型中抑制該通路能減少髓細胞浸潤并增加CD8+ T細胞，從而與ICIs協(xié)同作用。因此，該途徑的多種抗體和小分子抑制劑或作為單一藥物，或與細胞抑制藥物或ICIs聯(lián)合使用（圖2）。

圖2：CSF1R抑制劑結構

2019年，F(xiàn)DA批準小分子CSF1R-TK抑制劑培西達替尼用于治療腱鞘巨細胞瘤 (TGCT)。ARRY-382是一種選擇性更強的CSF1R抑制劑，在一項II期臨床試驗中與pembrolizumab聯(lián)合治療晚期實體腫瘤，但輝瑞公司最近發(fā)布的研究報告顯示該方案對患者沒有任何有益的效果。相比其他人類激酶，Vimseltinib對3類RTKs具有超過100倍的選擇性。2022年9月12日，生物制藥公司Deciphera Pharmaceuticals Inc.在ESMO上公布了Vimseltinib治療腱鞘巨細胞瘤I/II期試驗的最新數(shù)據(jù)，顯示31名患者都表現(xiàn)出臨床獲益，A組的客觀反應率為53%，B組為46%。另一種選擇性CSF1R抑制劑BLZ945是一種腦穿透劑，目前正在進行I/II期臨床試驗，作為單藥或與斯帕巴他珠單抗（PD1 抗體）聯(lián)合用于治療晚期實體腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。初步數(shù)據(jù)顯示對膠質(zhì)母細胞瘤患者具有抗腫瘤活性和可接受的安全性。

02  靶向代謝途徑 腫瘤生長過程中各種代謝物的積累促進TME的形成，驅(qū)動這一過程的幾種酶促蛋白可以被靶向調(diào)節(jié)，目前研究與小分子開發(fā)較為深入的主要為以下三種途徑。

1. 谷氨酰胺和精氨酸代謝抑制劑

癌細胞通過促進糖酵解和谷氨酰胺分解來滿足對能量和生物合成前體的高需求。值得注意的是，TME中不止有腫瘤細胞，T細胞、髓細胞以及其他基質(zhì)細胞之間對葡萄糖、谷氨酰胺和其他營養(yǎng)物質(zhì)存在激烈的競爭。盡管臨床前模型中，用小分子抑制這些代謝通路可導致腫瘤生長減少和免疫細胞浸潤重編程，但在臨床試驗中仍缺乏具體證據(jù)。如著名的口服谷氨酰胺酶抑制劑CB839，基于臨床前的成功數(shù)據(jù)進行了多項臨床研究。盡管如此，由于在兩項針對腎細胞癌和非小細胞肺癌的試驗中沒有臨床效益，Calithera Biosciences最近停止了該化合物的開發(fā)。

腫瘤、T細胞和MDSCs都依賴于精氨酸，從而進一步增加了這種氨基酸在TME中的需求。目前，一些小分子精氨酸酶抑制劑已經(jīng)被開發(fā)出來，其中一種是硼酸基化合物INCB001158，已被Incyte納入五項早期臨床試驗，在這些研究中，該藥單獨或與ICIs聯(lián)合試驗。初步試驗報告表明，INCB001158的耐受性良好，臨床療效的信息有待全面評估發(fā)表。但截至最近，INCB001158已不再列在Incyte的投資組合中，這表明其臨床開發(fā)已經(jīng)停止。另外一種抑制劑是Calithera公司開發(fā)的CB-280，正在對囊性纖維化患者進行安全性評估。除上兩者外，目前沒有進一步的精氨酸酶抑制劑在臨床試驗中。

2. 腺苷途徑阻斷劑

腺苷是一種強大的免疫抑制劑，許多腫瘤產(chǎn)生高濃度的腺苷 [4]。其免疫抑制特性是由兩個G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）介導的，即高親和力的A2aR和低親和力的A2bR（圖3）。腺苷途徑阻斷劑imaradenant、ciforadenant和inupadenant特異性抑制A2aR，從2015年開始進行I/II期腫瘤試驗，但迄今尚未報告臨床療效的明確證據(jù)。

目前科研人員的注意力轉(zhuǎn)向雙A2aR/A2bR抑制劑。一個例子是etrumadenant，兩種受體的拮抗劑，其可聯(lián)合zimberelimab（PD1 抗體）和多西他賽（多烯紫杉醇）治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者。此外，在結直腸癌中，etrumadenant聯(lián)合FOLFOX化療作為三線治療顯示出有臨床意義的療效。另外，考慮到TME中的高腺苷濃度，高親和力A2aR可能會被永久打開，其他研究人員正在開發(fā)低親和度A2bR的阻斷劑。Teon Therapeutics已開始開發(fā)TT-702，這是一種選擇性A2bR拮抗劑，對免疫細胞和癌細胞都有活性。Taros Therapeutics也在開發(fā)A2bR選擇性分子。

在TME中，腺苷由外胚層酶CD73催化AMP生成，因此CD73成為該途徑另一重要靶點。除了幾種Ab類藥物外，還有AB680和OP5244/ORIC-533兩個小分子正在研究。此外，腺苷可以通過各種額外的外泌酶產(chǎn)生，如CD38、CD39、CD203a/外泌核苷酸磷酸磷酸酶/磷酸二酯酶家族成員1、堿性磷酸酶和前列腺酸性肽酶（圖3）。目前，針對CD38和CD39的臨床抗體已經(jīng)存在，未來可能會產(chǎn)生更多針對這組外胚層酶的小分子藥物。該途徑之后的方向可以聚焦在正確靶點組合的選擇上。

圖3：腺苷途徑相關通路 

3. 犬尿氨酸途徑抑制劑

腫瘤細胞和間質(zhì)細胞可以在IDO1和TDO兩種酶介導的反應中分解色氨酸，從而產(chǎn)生犬尿氨酸 [5]。由此導致的色氨酸缺乏和TME中犬尿氨酸的積累都會抑制免疫反應。在與芳香烴受體（AHR）結合后，犬尿氨酸可以抑制效應T細胞，促進 CD4+ Treg細胞和MDCSs的發(fā)展（圖4）。臨床實驗表明，該途徑的阻斷在IDO1和犬尿氨酸水平高的患者中更具價值。林羅多司他是一種更有效的、不可逆的IDO1抑制劑， 耐受性良好，目前正與納武單抗聯(lián)合用于黑色素瘤患者的III期臨床試驗中。

但是，其他色氨酸降解酶TDO和IDO2的代償性表達可能使腫瘤對IDO1抑制不敏感。此外，IL-4誘導-1（IL4i1）最近被確認為一種額外的色氨酸分解酶，由腫瘤和髓系細胞分泌到TME（圖4）。因此，可能需要同時抑制上述幾個靶點，從而提高臨床試驗中的療效。最近已報道IDO1/TDO雙抑制劑（如RG-70099和M4112）。另外，兩種AHR阻斷劑（BAY2416964和IK175）已進入實體腫瘤的臨床試驗。

圖4：犬尿氨酸途徑介導的抗腫瘤免疫

靶向固有免疫和免疫檢查點的小分子藥物 03 靶向固有免疫通路 最早時曾在腫瘤內(nèi)注射Coley疫苗和卡介苗（BCG）治療癌癥，盡管當時并不清楚作用機制，但現(xiàn)在我們知道，注射細菌提取物會觸發(fā)多種固有免疫途徑，從而介導腫瘤細胞的殺傷。 

1. TLR 激動劑

Toll樣受體（TLR）是一個1型跨膜蛋白家族，通過觸發(fā)固有反應和介導適應性反應的激活，在協(xié)調(diào)病原體免疫方面起著關鍵作用 [2]。病原體相關分子模式（PAMPs）作為TLR配體，促進新表位的交叉呈遞，在引流淋巴組織中激活樹突狀細胞。到目前為止，三種TLR激動劑已被批準用于腫瘤免疫治療：用于膀胱癌局部免疫治療的TLR2/TLR4刺激物卡介苗、用于局部治療選定上皮病變的小分子TLR7/TLR8配體咪喹莫特，以及單磷酸脂A（MPL），一種TLR4配體，用作預防性人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗Cervarix95的佐劑。

許多TLR激動劑已經(jīng)在臨床試驗中進行了研究，其中大多數(shù)靶向內(nèi)質(zhì)體TLR。盡管在臨床前腫瘤模型中使用各種TLR激動劑是有效的，但臨床試驗的結果一直令人失望，這主要有三個主要原因。一是TLR在許多不同的細胞類型上表達，包括不同程度上的腫瘤細胞，使得TLR激動劑的體內(nèi)作用機制難以預測；二是TLR的表達模式和參與的生物學反應在小鼠和人類之間有很大差異；三是TLR激動劑全身給藥有誘導全身免疫激活的高風險，與細胞因子釋放綜合征等嚴重不良事件相關。

但TLR7激動劑LHC165克服了一些困難。它被吸附到氫氧化鋁上，使其從注射部位緩慢釋放，激活局部受限的免疫。據(jù)報道，在晚期實體瘤患者中首次出現(xiàn)臨床抗腫瘤活性，包括作為單藥或與sparvatigumab（PD1抗體）聯(lián)合使用，尤其是對于基線時免疫微環(huán)境活躍的患者。為了降低全身給藥時的毒性風險，目前正在探索通過抗體-藥物結合物（ADC）靶向給予TLR激動劑。例如，SBT6050將強效TLR8激動劑與抗HER2抗體結合起來治療HER2表達實體腫瘤。

2. STING激動劑

除TLR外，其他“危險”傳感器主要響應細胞內(nèi)源性分子信號（DAMPs），從而為激活先天免疫和適應性免疫提供額外途徑。干擾素基因刺激物（STING）通路對非凋亡細胞死亡釋放的DNA片段作出反應。這些DNA片段與細胞溶質(zhì)酶cGMP–AMP合成酶（cGAS）的結合，導致環(huán)狀二核苷酸cGAMP的產(chǎn)生，并激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關蛋白STING。隨后，STING與TANK結合激酶1（TBK1）結合，然后該復合物轉(zhuǎn)移到核周區(qū)域并激活下游介質(zhì)，特別是轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）（圖1）[3]。

臨床上第一代STING激動劑主要基于環(huán)狀二核苷酸（CDN），如ADU-S100和MK-1454。但這兩種化合物遠遠落后于預期，臨床開發(fā)已被終止。與TLR激動劑類似，這些化合物的一個關鍵限制是需要腫瘤內(nèi)注射。第一種全身給藥的STING激動劑SB 11285和SNX281正在與PD1/PDL1抗體聯(lián)合進行臨床評估。此外，含有氨基苯并咪唑框架的非CDN基STING拮抗劑在小鼠中的藥代動力學和全身活性得到改善。GSK3745417作為單一療法以及與帕博利珠單抗聯(lián)合治療晚期實體瘤正在進行I期臨床試驗。

當然，STING激活仍存在一些不確定性。過度刺激cGAS–STING途徑有誘發(fā)細胞因子風暴的風險，最近的臨床前數(shù)據(jù)表明，STING激活可通過觸發(fā)應激和促凋亡途徑誘導T細胞死亡。

3. ENPP1、TREX1和PARP7抑制劑

鑒于直接激活STING所面臨的挑戰(zhàn)，最近的策略側(cè)重于以間接方式刺激該通路，如針對STING負調(diào)控因子ENPP1。ENPP1降解免疫刺激代謝物cGAMP和ATP，從而參與免疫抑制腺苷的生成（圖1）。抑制ENPP1可通過增加cGAMP水平導致STING激活，同時減少對腺苷通路的刺激。一些口服ENPP1抑制劑已經(jīng)進行了臨床前研究，如MV626、SR-8314及其后續(xù)分子SR-8541。到目前為止還沒有開始臨床試驗。

進一步激活STING途徑的方法是抑制3 ' 核酸修復外切酶1 （TREX1），它負責降解腫瘤來源的DNA。抑制TREX1會導致胞質(zhì)DNA的積累和STING通路的激活。小分子TREX1抑制劑的首批實例最近由Constellation Pharmaceutical和Venenum Biodesign LLC公布。

多聚ADP核糖聚合酶7（PARP7）在吸煙相關性強的癌癥中過度表達，通過與TBK1相互作用負調(diào)節(jié)I型干擾素反應。因此，它也作為STING途徑的抑制劑（圖1）。RBN-2397是該酶的一種有效特異性阻斷劑，最近已進入I期安全試驗。

圖1：STING相關通路 

04 小分子免疫檢查點抑制劑（ICIs） 盡管免疫檢查點抗體已成為免疫治療的金標準，但小分子藥物相對于抗體藥物的潛在優(yōu)勢引發(fā)了干擾PDL1–PD1軸的藥物化學研究。另外，隨著對T細胞內(nèi)信號的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)了T細胞受體（TCR）參與下游的幾個負反饋回路，這些回路可能增強抗腫瘤T細胞免疫（圖2）。主要的成藥靶點包括造血祖激酶1（HPK1或MAP4K1）、二酰基甘油激酶（DGKα和DGKζ）、酪氨酸蛋白磷酸酶非受體型（PTPN6和 PTPN22）、E3泛素蛋白連接酶CBL-B等。 

圖2：參與免疫受體信號傳遞的胞內(nèi)靶點

1. PDL1–PD1小分子抑制劑

長期以來，PDL1-PD1的相互作用被認為不受小分子的抑制。盡管如此，第一批口服小分子藥物CA-170（圖3）和GS-4224已進入臨床。CA-170來源于氨基酸絲氨酸-天冬酰胺-蘇氨酸序列，該序列是由PD1初級序列的基序得到的。據(jù)報道，該化合物可靶向PDL1和VISTA。VISTA是一種檢查點調(diào)節(jié)劑，在髓細胞上高度表達。核磁共振光譜顯示CA-170在不阻止絡合物形成的情況下產(chǎn)生缺陷的PD1-PDL1三元絡合物，且在小鼠體內(nèi)的口服生物利用度為50%。而GS-4224的安全性研究已被終止。

另一種分子ARB-272572（圖3）在亞納摩爾濃度下可干擾PDL1功能，并在可移植的同源結直腸癌小鼠模型和肝炎病毒感染模型中顯示出活性。一種相關的聯(lián)苯分子INCB086550（圖3）正在實體腫瘤患者中進行I/II期臨床研究?？诜@種化合物可抑制過表達PDL1的MC38腫瘤，其效力與阿替利珠單抗相當。這些化合物口服似乎增加了T細胞腫瘤浸潤，不僅通過與PDL1結合，還通過誘導PD1的細胞內(nèi)化。第一批小分子ICIs進入臨床是十分重要的一步，但這些化合物在哪些方面可以達到臨床上抗體的最佳狀態(tài)，仍有待觀察。

圖3：檢查點小分子抑制劑

2. MAP4K1抑制劑

MAP4K1是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，僅在造血細胞類型中表達 [4]。通過其富含脯氨酸的結構域，MAP4K1能夠與造血細胞中的各種配體結合，MAP4K1的功能已經(jīng)在TCR信號環(huán)境中得到了詳細研究。TCR刺激后，MAP4K1在酪氨酸381上磷酸化，隨后，MAP4K1被募集到TCR信號復合體中，通過其絲氨酸/蘇氨酸激酶功能誘導該復合體解離，起到負調(diào)控作用。

最近，一些論文揭示MAP4K1是小分子干預的合適靶點。最早發(fā)表的MAP4K1抑制劑之一是ZYF0033。據(jù)報道，該化合物可以抑制MAP4K1，影響近端生物標志物pSLP76，在4T1同基因小鼠模型中劑量依賴性的抑制腫瘤生長。BAY-405是另一個最近公布的MAP4K1抑制劑。該分子可以抑制SLP76的磷酸化，具有亞微摩爾的效力，并顯示出良好的激酶選擇性。體外功能分析顯示BAY-405可增強人細胞毒性T細胞中細胞因子的活化和產(chǎn)生。BAY-405在同基因EMT6乳腺和B16-OVA黑色素瘤小鼠模型中顯示了單藥療效，在B16-OVA模型中與抗PDL1 Ab聯(lián)合使用時也有療效。

一些MAP4K1抑制劑已在實體腫瘤中進行了試驗，例如NDI-101150/NMBS-2，具有很強的細胞效力，對所有MAP4K家族成員具有>100×的選擇性。NDI-101150隨后在一組同基因體內(nèi)療效模型中進行了評估，12個模型中有4個被觀察到單藥治療腫瘤生長減少。重要的是，在EMT6同基因乳腺腫瘤模型中觀察到腫瘤完全減少。聯(lián)合抗PD1 Ab可以恢復衰竭T細胞的細胞因子分泌，并在CT26腫瘤模型中抑制腫瘤生長。此外，MAP4K1抑制劑CFI-402411的I/II期試驗已開始評估單藥和與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的耐受性。另外三種MAP4K1小分子抑制劑BGB-15025、PRJ1-3024和PF-07265028也已進入臨床研究。

3. DGKα和DGKζ抑制劑

二?；视停―AG）是磷脂酶Cγ1在TCR作用時產(chǎn)生的第二信使，觸發(fā)信號級聯(lián)，在T細胞發(fā)育和功能中起重要作用。DGKs家族催化DAG磷酸化為磷脂酸，從而調(diào)節(jié)DAG介導的信號。其中，DGKα和DGKζ在T細胞中顯著表達 。兩種DGKs的表達和活性在TCR刺激下增強，而持續(xù)表達與腫瘤浸潤T細胞的低反應性相關（圖2）。

DGKα小分子抑制劑R59022, R59949和利坦色林已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)幾十年。這些第一代DGK抑制劑的體外實驗已證明通過藥理抑制DGKs增強T細胞活性的概念，以及DGK抑制與PD1 阻斷的聯(lián)合作用。在小鼠中，用利坦色林治療可以克服對PD1阻斷的耐藥性。百時美施貴寶最近公布的一項專利申請聲稱雙DGKα/DGKζ抑制劑是T細胞激活劑。其中一種抑制劑對DGKα的抑制作用低于1毫摩爾。目前開發(fā)臨床DGKs抑制劑的一個關鍵顧慮是脫靶效應。

4. CBL-B抑制劑

泛素化，即泛素部分附著在蛋白質(zhì)賴氨酸殘基上，是蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，參與調(diào)節(jié)多種信號通路和細胞過程。CBL-B是一個RING家族E3泛素連接酶，作為TCR激活的負調(diào)控下游發(fā)揮作用 [5] 。其活性被CD28共刺激抑制，并被PD1和CTLA4接合誘導。

最初的CBL-B靶向研究集中在非小分子方法上，包括干擾CBL-B功能的細胞滲透性肽和通過小干擾RNA調(diào)控CBLB基因表達或靶向基因組編輯。2016年，Progenra提出了一系列已知的小分子CBL-B抑制劑，能夠通過抑制TAM受體的泛素化激活T細胞和NK細胞活性，但缺乏后續(xù)研究。目前已知的唯一CBL-B抑制劑，由Nurix開發(fā)，可增強體外T細胞的反應性，以及可移植的同基因小鼠模型中T細胞依賴性腫瘤的消退。化合物NX-1607在晚期惡性腫瘤中的安全性試驗最近已經(jīng)啟動。泛素系統(tǒng)的復雜性和對底物特異性的未知提高了選擇性小分子CBL-B抑制劑的發(fā)現(xiàn)門檻。

5. 磷酸酶

幾種磷酸酶（包括SHP1、SHP2和PTPN22等）介導T細胞信號轉(zhuǎn)導的負調(diào)控。SHP099是一種選擇性的、口服的SHP2抑制劑，在免疫缺陷小鼠中顯示了對人類腫瘤異種移植的抗腫瘤效果。另一種SHP2抑制劑RMC-4550的試驗顯示，其在CT26和EMT6同基因腫瘤模型中具有中等的抗腫瘤效果，同時對PDL1和CTLA4抗體也具有補充作用。幾種SHP2抑制劑正在與ICI Abs聯(lián)合進行臨床評估。TNO155與斯巴達珠單抗聯(lián)合、RMC-4630與帕博利珠單抗聯(lián)合都處于I期臨床試驗中。

結  語

胞生長抑制劑、VEGF–VEGFR 抑制劑和細胞因子、趨化因子抑制劑等傳統(tǒng)小分子藥與ICIs聯(lián)合應用具有更大的潛力。針對代謝途徑的阻斷劑可以改變腫瘤或TME中其他免疫細胞的行為，從而激活對腫瘤的殺傷反應。 科研人員正在全力擴大腫瘤免疫治療的方案，其中小分子藥物發(fā)揮著越來越重要的作用（圖4）。盡管一些靶向促腫瘤途徑的小分子已被批準作為PD1-PDL1抗體的伴侶，但未來幾年將探索小分子是否也可以應用于臨床，直接刺激T細胞和/或先天抗腫瘤免疫。 

圖4：TME造成的免疫調(diào)節(jié)障礙與解決者小分子

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作者 | 梨子君

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