不受控的快速增殖是癌細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的關(guān)鍵特征。在癌細(xì)胞中，以大分子合成及細(xì)胞分裂為目的的能量代謝通路被異常激活，而與增殖無(wú)關(guān)的代謝通路則受到抑制。從恢復(fù)癌細(xì)胞正常代謝的角度出發(fā)，研究者們發(fā)現(xiàn)了腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。但迄今為止，絕大多數(shù)靶向代謝的藥物和療法均聚焦于抑制過(guò)度激活的代謝通路，而多種代謝通路之間的代償效應(yīng)嚴(yán)重阻礙了該思路的臨床療效。
近日，復(fù)旦大學(xué)材料科學(xué)系/聚合物分子工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室步文博教授團(tuán)隊(duì)顛覆性提出基于營(yíng)養(yǎng)素納米化技術(shù)的代謝重激活新策略用于腫瘤治療。在研究中，團(tuán)隊(duì)以黑色素瘤為例，通過(guò)納米營(yíng)養(yǎng)素激活癌細(xì)胞被抑制的代謝通路，發(fā)現(xiàn)該策略擁有令人振奮的抗癌效果，該研究不但有助于臨床的聯(lián)合治療，還為腫瘤治療提供了全新范式。6月11日，相關(guān)成果以《基于營(yíng)養(yǎng)素的黑色素瘤代謝重激活療法》（“Nutrient-delivery and metabolism reactivation therapy for melanoma”）為題發(fā)表于《自然-納米技術(shù)》。
在研究中，團(tuán)隊(duì)首先提出如何針對(duì)不同腫瘤選擇受抑制的代謝通路進(jìn)行激活。在此，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中大多數(shù)受抑制的代謝通路，是腫瘤起源組織-細(xì)胞類型特異性代謝。例如，皮膚黑色素瘤（SKCM）起源于黑色素細(xì)胞，合成及分泌黑色素是其重要的功能。而在晚期及轉(zhuǎn)移性SKCM患者中，黑色素合成代謝通路顯著下調(diào)（圖1a），并且與患者生存期呈負(fù)相關(guān)（圖1b）。
圖1. 黑色素合成代謝在SKCM 原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性患者基因組富集分析中的得分（a）以及黑色素合成代謝與SKCM患者5 年生存率的關(guān)系（b）
而能否高效、特異性激活目標(biāo)代謝通路，是代謝重激活策略成敗與否的關(guān)鍵。在該研究中，研究人員并未大規(guī)模篩選酶激活劑，而是巧妙地將目光投向機(jī)體所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如氨基酸、糖類、維生素等，因其可作為天然底物激活特定的代謝通路。如酪氨酸作為黑色素合成的底物，可刺激黑色素合成。更值得一提的是，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)安全、易得，且患者依從性好。然而，小分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的生物利用度十分有限，采用常規(guī)手段無(wú)法在癌細(xì)胞內(nèi)補(bǔ)充具有治療劑量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)實(shí)現(xiàn)對(duì)特定通路的高效激活。
為了解決這一技術(shù)瓶頸，在這項(xiàng)最新研究中，研究人員創(chuàng)新性提出營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)納米化的新技術(shù)，僅僅利用機(jī)體中已有的營(yíng)養(yǎng)小分子構(gòu)建納米營(yíng)養(yǎng)素，利用其與細(xì)胞膜的親和性及癌細(xì)胞對(duì)納米材料的胞吞作用，克服了癌細(xì)胞通過(guò)膜轉(zhuǎn)運(yùn)受體對(duì)攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的限制，在短時(shí)間內(nèi)數(shù)倍提升特定營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的含量，從而顯著激活癌細(xì)胞被抑制的代謝通路。
如圖2所示，通過(guò)構(gòu)建不飽和脂肪酸-酪氨酸-甘露糖三嵌段兩親分子，將酪氨酸制備成靶向黑色素瘤的可降解兩親納米膠束，可在12小時(shí)內(nèi)顯著提升胞內(nèi)酪氨酸的含量約8倍（補(bǔ)充游離酪氨酸提高僅3倍左右）。
圖2. 酪氨酸納米膠束(MTyr-OANPs)的合成、表征及胞內(nèi)遞送酪氨酸的效率
研究發(fā)現(xiàn)，酪氨酸納米膠束通過(guò)提高黑色素合成相關(guān)酶的活性及表達(dá)、促進(jìn)黑色素小體的合成等途徑，顯著激活了黑色素瘤細(xì)胞的黑素合成及分泌。與此同時(shí)，黑色素瘤細(xì)胞增殖也得到了顯著抑制。
圖3. MTyr-OANPs 促進(jìn)黑色素生成并抑制黑色素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)
在機(jī)制方面，團(tuán)隊(duì)揭示出黑色素瘤的黑色素合成與糖酵解代謝之間存在相互作用。黑色素合成的中間代謝產(chǎn)物5，6-吲哚醌，可以抑制糖酵解關(guān)鍵酶-丙酮酸脫氫酶（PKM）的活性，從而干擾癌細(xì)胞糖代謝抑制其增殖（圖4）。
圖4. MTyr-OANPs激活黑色素合成與抑制黑色素瘤細(xì)胞增殖的機(jī)制分析
研究結(jié)果顯示，酪氨酸納米膠束在體內(nèi)可靶向黑色素瘤（靶向效率4.4%），對(duì)小鼠和人來(lái)源的黑色素瘤（包括BRAF突變型/野生型）均發(fā)揮了較好的抗腫瘤效果，且對(duì)BRAF野生型腫瘤效果更好（圖5）。研究指出，這可能與BRAF突變黑色素瘤中調(diào)控黑色素合成的轉(zhuǎn)錄因子MITF過(guò)度泛素化有關(guān)，從而為該納米藥物的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。
圖5. MTyr-OANPs 在小鼠體內(nèi)的抗腫瘤活性
更令人驚喜的是，黑化的黑色素瘤細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)熱應(yīng)激的抵抗下降。而黑色素作為一種天然的光熱試劑，具有優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)化性能。在酪氨酸納米膠束和近紅外光的共同作用下，小鼠黑色素瘤在治療第6天得到了根除，且在觀察的49天內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)。這說(shuō)明，重新激活腫瘤代謝通路后在腫瘤內(nèi)部大量積累的代謝產(chǎn)物和表型重塑，將有助于聯(lián)合已有臨床治療手段實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗癌（圖6）。
圖6.表型重塑增強(qiáng)了黑色素瘤細(xì)胞對(duì)光熱治療的敏感性
據(jù)悉，該研究首次提出的基于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)納米化技術(shù)的“代謝重激活”新策略，為腫瘤治療開(kāi)辟了新方向并提供了新技術(shù)方法，有望成為腫瘤代謝治療的新范式。通過(guò)揭示被抑制代謝通路與細(xì)胞及增殖之間的關(guān)系，可為腫瘤治療提供新的靶點(diǎn)；更重要的是，代謝重激活后的腫瘤表型變化和代謝產(chǎn)物積累，可為聯(lián)合臨床已有治療手段提供新的契機(jī)。最后，研究人員指出，他們正在著手其它類型難以根治的實(shí)體腫瘤，該療法的革新技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)多種腫瘤的特異性代謝治療。（來(lái)源復(fù)旦大學(xué)）
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