免疫代謝領(lǐng)域的飛速發(fā)展為靶向代謝的腫瘤免疫治療提供了良好前景。將代謝抑制劑與免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint blockade, ICB）、放化療和/或飲食治療相結(jié)合為癌癥治療提供了新的方法。然而，如何在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）中最好地的利用上述方案仍待探討。腫瘤細胞代謝中癌基因驅(qū)動的變化可以影響TME以限制免疫反應(yīng)，減少抗癌治療效果。這也表明，靶向代謝通路來重塑TME或可促進免疫反應(yīng)。2020年，Jackie E. Bader等人在《Molecular cell》雜志上發(fā)表了一篇題為《Targeting Metabolism to Improve the Tumor Microenvironment for Cancer Immunotherapy》的綜述，探討了目前在TME中將免疫細胞代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺装Y狀態(tài)的策略，并強調(diào)需要更好的復(fù)制生理條件，以選擇目標，闡明機制，并優(yōu)化代謝抑制劑?，F(xiàn)介紹如下：

背景  腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）即腫瘤細胞產(chǎn)生和生活的內(nèi)環(huán)境，其不僅包括了腫瘤細胞本身，還有與腫瘤細胞有密切聯(lián)系的細胞、細胞間質(zhì)等。TME中血管分化較差，導(dǎo)致氧氣和營養(yǎng)輸送以及代謝廢物清除效率低進而導(dǎo)致TME中營養(yǎng)物質(zhì)限制、低pH、低氧和代謝物質(zhì)積聚?？焖僭鲋车哪[瘤細胞與進行抗腫瘤防御的免疫細胞競爭相對匱乏的營養(yǎng)物質(zhì)，使得腫瘤細胞本身就可營造一種抗免疫的代謝微環(huán)境。在這種情況下，免疫細胞迫使自身產(chǎn)生耐受表型相關(guān)的代謝適應(yīng)，如T細胞主要依賴有氧糖酵解和谷氨酰胺分解代謝來維持自身能量供應(yīng)。最終，這些代謝適應(yīng)可降低免疫細胞的抗腫瘤效力。因此，調(diào)節(jié)細胞代謝可為腫瘤治療提供良好的方向。尋找既可以抑制腫瘤細胞代謝，提高TME營養(yǎng)水平或調(diào)節(jié)免疫代謝來增加炎癥效應(yīng)的靶點可最優(yōu)化腫瘤治療效力。但關(guān)鍵問題在于，一些對腫瘤細胞至關(guān)重要的代謝通路同樣對免疫細胞的功能和狀態(tài)至關(guān)重要。抑制這些通路可能達到相反的效果。此外，一些代謝通路具有環(huán)境特異性，不同的微環(huán)境可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。

圖1 腫瘤微環(huán)境和相關(guān)的免疫細胞代謝TME可加快效應(yīng)T細胞（Teff）的耗竭并增加細胞表面免疫檢查點的表達，促進調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）、M2型巨噬細胞和骨髓源性抑制細胞（myeloid-derived dendritic cells, MDSCs）的分化和聚集。TME還產(chǎn)生獨特的髓系細胞亞群如腫瘤相關(guān)樹突狀細胞（tumor-associated dendritic cells, TADCs）和腫瘤相關(guān)中性粒細胞（tumor-associated neutrophils, TANs）,也被認為具有抑制性和耐受表型。靶向TME中的低糖  腫瘤細胞增強的糖酵解以及TME中血管交換條件較差可導(dǎo)致TME中的葡萄糖利用率受限。將淋巴瘤細胞和T細胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，淋巴瘤細胞對T細胞施加營養(yǎng)剝奪和代謝競爭，限制了它們產(chǎn)生效應(yīng)細胞因子的能力。降低的葡萄糖利用率可限制T細胞的擴張和效應(yīng)功能，或最終導(dǎo)致細胞衰竭。低糖環(huán)境還可誘導(dǎo)FOXP3的表達，增加T細胞從Teff向Tregs的分化。此外，腫瘤細胞中糖酵解代謝的加速增加了腫瘤源性粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）和巨噬細胞CSF的產(chǎn)生進而促進MDSCs的浸潤，抑制Teff的功能。以TME中的低糖可用性為目標的結(jié)果好壞參半。通過抑制糖酵解調(diào)節(jié)酶或使用競爭性葡萄糖類似物2-DG來減少癌細胞的糖酵解可能有效地減少癌細胞增殖并有助于形成長期記憶CD8+T細胞，但它也能抑制腫瘤浸潤效應(yīng)免疫細胞的增殖和功能。例如，Ho等人發(fā)現(xiàn)過表達糖異生酶PCK1可增強T細胞的抗腫瘤作用，這表明糖酵解中間產(chǎn)物在效應(yīng)T細胞增殖和功能中發(fā)揮重要作用。最近發(fā)現(xiàn)，中和MDSC產(chǎn)生的甲基乙二醛二羰基活性可以提高腫瘤免疫治療的療效。包括PD-1, PD-L1和CTLA-4在內(nèi)的免疫檢查點可抑制免疫細胞的代謝重編程和糖酵解，增加脂肪分解和FAO。用檢查點抑制劑阻斷上述通路可通過恢復(fù)糖酵解和有利的合成代謝通路來挽救腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）的功能（圖2）。與此一致，利用CTLA-4, PD-1和PD-L1的抗體糾正了腫瘤誘導(dǎo)的葡萄糖對T細胞代謝的限制，恢復(fù)T細胞糖酵解和干擾素γ（IFN-γ）的產(chǎn)生。對于其他免疫細胞如骨髓特異性細胞，阻斷PD-1可減少腫瘤的生長，而其背后的代謝機制尚不確定。盡管檢查點阻斷可顯著提高腫瘤治療的療效，但其對高糖酵解性腫瘤（新抗原載量高、高水平的TILs、低MDSCs和IFN-γ分泌增加）最為有效。相反，對PD-1阻斷反應(yīng)性差與腫瘤糖酵解程度的相關(guān)性不如腫瘤高氧化磷酸化。這些數(shù)據(jù)顯示了細胞代謝和檢查點阻斷之間的明確聯(lián)系，結(jié)合代謝干預(yù)來破壞癌癥代謝可能提高檢查點抑制劑在不同腫瘤類型中的療效。靶向TME中的乳酸  腫瘤細胞在缺氧條件下的糖酵解活性增強會增加乳酸的積累，酸化TME。腫瘤細胞的乳酸產(chǎn)量可增加40倍，而乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）與腫瘤大小和臨床嚴重程度呈正相關(guān)。乳酸可通過降低T細胞增殖和IFN-γ的產(chǎn)生來抑制Teff功能，并通過降低TME的pH進一步抑制免疫功能。低pH可顯著促進單核細胞源性的樹突狀細胞的分化，這些細胞減少葡萄糖消耗，上調(diào)線粒體呼吸基因和抑制mTORC1活性。因此，中和TME中低pH值可能促進抗癌免疫治療。在黑色素瘤模型中，當(dāng)與抗PD-1免疫治療聯(lián)合使用時，口服碳酸氫鹽緩沖TME可以抑制腫瘤生長，與過繼T細胞轉(zhuǎn)移聯(lián)合使用時提高生存率。T細胞活化V結(jié)構(gòu)域Ig抑制劑（V-domain Ig suppressor of T cell activation, VISTA）與免疫檢查點功能相關(guān)。在酸性pH下，VISTA可選擇性抑制T細胞，VISTA或其受體PSGL-1的選擇性抗體可逆轉(zhuǎn)體內(nèi)的免疫抑制。此外，在MC38腫瘤模型中，聯(lián)合阻斷VISTA和PD-1可導(dǎo)致腫瘤排斥。這項研究為利用TME的酸性環(huán)境來提高腫瘤治療的效率提供了新的方向。除了維持TME的生理pH值外，乳酸堆積還對免疫細胞有直接的免疫抑制作用。首先，乳酸抑制單核細胞活化和樹突狀細胞分化，促進巨噬細胞向M2型極化。乳酸還可抑制NK細胞的功能，增加MDSCs，進一步促進免疫抑制微環(huán)境的形成。此外，癌細胞產(chǎn)生的乳酸激活免疫細胞和內(nèi)皮細胞上的G蛋白偶聯(lián)受體（GPR81），促進血管生成和免疫逃逸。在小鼠中敲除這一信號通路可減少IL-10的產(chǎn)生，抑制Tregs的生成。乳酸還可促進Treg在TME中的存活，因為Tregs具有氧化外源性乳酸的強大能力。上述研究表明，靶向乳酸反應(yīng)通路或受體，如GPR81，或可為癌癥治療提供一種很有前途的方法。靶向LDH可產(chǎn)生很好的抗癌效果但對免疫細胞的作用不一。使用小分子或siRNA抑制LDH可改善腫瘤內(nèi)乳酸水平和腫瘤退化但也可導(dǎo)致T細胞和IFN-γ產(chǎn)生減少。另一種針對乳酸的方法是抑制乳酸轉(zhuǎn)運體。單羧酸轉(zhuǎn)運體（monocarboxylate transporter, MCT）1和/或4抑制劑可增加細胞內(nèi)乳酸，減少糖酵解，增強腫瘤細胞的死亡。并可增加T細胞IL-2和IFN-γ分泌，表明MCT干擾物可抑制腫瘤細胞增殖并支持T細胞活化。聯(lián)合使用MCT1和4的抑制劑以及二甲雙胍，可以在癌細胞中引起致命的能量危機。

圖2 葡萄糖代謝相關(guān)的治療靶點靶向氨基酸代謝  氨基酸是細胞代謝過程中不可或缺的部分。每個氨基酸在不同的代謝過程中扮演不同角色，谷氨酰胺、精氨酸和色氨酸可同時調(diào)節(jié)腫瘤進展和免疫反應(yīng)（圖3）。谷氨酰胺和谷氨酸  谷氨酰胺是繼葡萄糖之后循環(huán)中最豐富的氨基酸，也是癌細胞消耗最迅速的營養(yǎng)物質(zhì)。谷氨酰胺可用來維持進行有氧糖酵解的癌細胞的TCA通量，為脂質(zhì)合成提供檸檬酸。此外，谷氨酰胺分解可以抑制氧化應(yīng)激，維持線粒體膜的完整性，有助于增殖細胞的存活。谷氨酰胺酶（GLS）將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，可抑制某些癌癥的代謝。阻斷GLS可減少谷氨酸，導(dǎo)致氧化還原和線粒體應(yīng)激，細胞對此的反應(yīng)是增加對天冬氨酸的依賴，作為谷氨酸再生和維持細胞氧化還原的手段。靶向這一途徑可以減少癌細胞對葡萄糖的消耗。與癌癥和免疫細胞都需要的葡萄糖不同，谷氨酰胺可能被癌癥和免疫細胞不同地利用。巨噬細胞亞群表現(xiàn)出對谷氨酰胺依賴性的內(nèi)在差異。例如，M2巨噬細胞比M0巨噬細胞消耗更多的谷氨酰胺，而M1促炎巨噬細胞可被谷氨酰胺分解抑制。在乳腺癌模型中，抑制谷氨酰胺代謝通過減少MDSC的聚集，促進其向炎性M1型巨噬細胞轉(zhuǎn)化，降低腫瘤生長。抑制巨噬細胞內(nèi)谷氨酰胺的產(chǎn)生可促進巨噬細胞向M1型轉(zhuǎn)化并增強糖酵解，激活HIF-1α。這表明，可以靶向細胞內(nèi)的谷氨酰胺，促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）向M1轉(zhuǎn)化抑制腫瘤的生長。谷氨酰胺代謝在Teff激活中增加。去除谷氨酰胺可以改變Th1分化，并將CD4+T細胞轉(zhuǎn)化為Treg表型。T細胞中谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白ASCT2的遺傳缺失導(dǎo)致Th1和Th17細胞的生成和功能受損而Tregs并無改變。阻斷谷氨酰胺代謝聯(lián)合抗PD-1可通過抑制腫瘤代謝和促進T細胞葡萄糖代謝、表觀遺傳重編程和細胞毒性進而顯著改善了抗腫瘤作用。

圖3 氨基酸相關(guān)治療靶點靶向脂肪酸代謝  高增殖的癌細胞表現(xiàn)出對脂質(zhì)和膽固醇的高親和力。許多癌細胞可上調(diào)脂質(zhì)和膽固醇生物合成的酶。過量的脂質(zhì)和膽固醇儲存在脂滴中，這與癌癥的侵襲性在數(shù)量上相關(guān)。因此，抑制脂肪酸合酶（fatty acid synthase, FASN）可用于腫瘤治療。然而，抑制癌細胞中的脂肪酸代謝也間接影響免疫細胞的功能（圖4）。脂肪酸和脂質(zhì)堆積對不同免疫細胞的影響不同，但脂質(zhì)聚集通常導(dǎo)致免疫抑制作用。在髓系細胞中，細胞內(nèi)脂質(zhì)的堆積增強氧化代謝，促進免疫抑制。不飽和脂肪酸油酸的存在使髓源性骨髓細胞極化為免疫抑制的M2型TAM。腫瘤浸潤性DC細胞（tumor-infiltrating DCs, TIDCs）的異常脂質(zhì)積累損害了它們的抗原呈遞。在小鼠卵巢癌模型中，TIDCs從TME中攝取過多的脂質(zhì)導(dǎo)致T細胞啟動和激活差。TME中脂肪酸堆積對免疫細胞有直接影響，在小鼠腫瘤模型中通過靶向FAS或FAO改善脂肪豐度是有益的。比如，利用乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase, ACC）抑制劑TOFA抑制FAS可正?；疍Cs中脂質(zhì)水平以恢復(fù)其活性，并大大提高了癌癥疫苗的效果。在卵巢癌模型中，抑制FASN也可部分挽救TIDC功能。或者，抑制脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）可限制M2型巨噬細胞的免疫抑制功能。靶向T細胞中的脂肪酸代謝可對不同的T細胞亞群產(chǎn)生不同的作用。一方面，F(xiàn)AO是CD8+記憶性T細胞形成的必要條件，然而它對Tregs的分化也很重要，阻斷FAO可阻斷免疫抑制性Tregs的聚集。在小鼠黑色素瘤模型中，CD8+ TILs增強脂肪酸的PPAR-α信號傳導(dǎo)和分解代謝，以保持其效應(yīng)功能。最近發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)轉(zhuǎn)運體CD36促進腫瘤中Treg的存活和功能。抑制T細胞脂肪酸結(jié)合蛋白FABP5，增強Treg抑制。而抑制FASN可保護T細胞避免再刺激誘導(dǎo)的細胞死亡（restimulation-induced cell death, RICD）。因此，抑制FASN可避免TME中的T細胞因反復(fù)受到T細胞抗原受體（T cell receptor ,TCR）的刺激導(dǎo)致凋亡，增強T細胞的抗腫瘤作用。此外，破壞FAO對RICD并無重要影響，這突出了不同脂肪酸代謝途徑在編程免疫細胞凋亡敏感性方面的特異性。在另一項研究中，抑制FAO可減緩腫瘤生長，促進T細胞抗腫瘤作用。復(fù)雜的脂質(zhì)和膽固醇代謝為調(diào)節(jié)TME和特定的免疫細胞群提供了機會。

圖4 TME中脂質(zhì)代謝  
 

“論腫道麻”點評

免疫代謝通過調(diào)節(jié)TME提供了廣泛的機會以確定新靶點，改善癌癥治療。雖然專注于癌癥或免疫細胞的單一代謝途徑的研究有助于更好地理解TME內(nèi)的代謝，但一個特定途徑的單一酶或轉(zhuǎn)運體無法從整體水平把控TME。而將代謝靶點與化療或靶向干預(yù)治療（包括免疫檢查點阻斷）相結(jié)合的方法，為提高臨床療效提供了最大的潛力。例如，二甲雙胍可緩解異種移植瘤的缺氧狀態(tài)，使其對ICB敏感，增強免疫細胞功能。此外，PD-L1上絲氨酸殘基的磷酸化依賴于AMPK，這可增強其降解。在乳腺癌患者活檢樣本中，臨床反應(yīng)、AMPK激活與PD-L1低表達之間存在顯著相關(guān)性。TME特異性治療的另一個重要考慮因素是TME對免疫細胞運輸?shù)挠绊?。宿主菌群結(jié)構(gòu)的影響與癌癥免疫治療（特別是免疫檢查點阻斷）的成功密切相關(guān)?？紤]到細胞代謝對癌癥治療的影響，人們越來越重視營養(yǎng)和飲食干預(yù)。有趣的是，非常低碳水化合物或生酮飲食促進了一些抗癌免疫療法，而高脂肪飲食可能加劇惡性腫瘤。同樣，熱量限制（CR）可以改善某些癌癥的發(fā)病率和嚴重程度。具體而言，生酮飲食、CR或間歇性禁食改善的結(jié)果與TIL百分比增加和Treg減少相關(guān)。生酮飲食消耗葡萄糖，從而降低腫瘤糖酵解產(chǎn)生的乳酸。隨后導(dǎo)致腫瘤變小。MDSC頻率降低，抗腫瘤免疫反應(yīng)整體改善。然而，飲食操縱可調(diào)節(jié)腸道微生物群，進而影響腫瘤和免疫代謝，甚至在調(diào)節(jié)腫瘤對多種癌癥免疫治療的反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。盡管微生物干擾（間接通過改變飲食或直接通過益生菌和/或糞便移植）可以使個性化的免疫治療成為可能。但由于腸道微生物的復(fù)雜功能，實現(xiàn)這一可能仍需更多的研究。

未來的研究重點在于建立模型系統(tǒng)，更好的復(fù)制生理條件，以揭示代謝途徑背后的明確機制，克服環(huán)境依賴的細胞代謝方面。大多數(shù)免疫代謝領(lǐng)域的研究都是基于體外培養(yǎng)條件下快速增殖的優(yōu)化培養(yǎng)基或僅限于小鼠模型的體內(nèi)觀察而得出的廣泛結(jié)論?？紤]到TME的復(fù)雜性，研究結(jié)果需在多種模型中重復(fù)。除癌細胞外，免疫細胞的表型變化也需關(guān)注。近年來，腫瘤代謝、免疫代謝和免疫治療領(lǐng)域的研究日益深入，使人們能夠更深入的了解這些途徑，并推進綜合方法來改善癌癥治療。

編譯：花晴，述評：許平波

審校：張軍，繆長虹 

原始文獻：Targeting Metabolism to Improve the Tumor Microenvironment for Cancer Immunotherapy. Bader, J E; Voss, K; Rathmell, J C. Mol Cell. 2020;78(6):1019-1033. doi: 10.1016/j.molcel.2020.05.034. Epub 2020 Jun 18.

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