腫瘤微環(huán)境（TME）中存在幾個非冗余特征以促進(jìn)免疫抑制和限制抗腫瘤免疫應(yīng)答。這些特征包括免疫浸潤的物理屏障、抑制性免疫細(xì)胞的招募以及與抑制性受體結(jié)合的配體表達(dá)上調(diào)等。最近對腫瘤微環(huán)境的研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的代謝限制現(xiàn)象，可能是抗腫瘤免疫治療策略中的關(guān)鍵。涉及代謝限制的療法，如針對低葡萄糖水平、低pH值、缺氧和抑制性代謝物的產(chǎn)生，已顯示出對于不同類型癌癥的聯(lián)合療法的前景。2021年12月來自美國匹茲堡大學(xué)免疫學(xué)系的Greg M. Delgoffe教授課題組在《Nature Reviews Immunology》上發(fā)表了一篇名為“Metabolic barriers to cancer immunotherapy”的綜述，詳細(xì)討論了在免疫檢查點(diǎn)阻斷、過繼細(xì)胞治療和溶瘤病毒治療的背景下的抗腫瘤T細(xì)胞代謝反應(yīng)與聯(lián)合策略。      

自2011年FDA批準(zhǔn)第一個檢查點(diǎn)抑制劑以來，癌癥免疫治療領(lǐng)域的研究開始呈指數(shù)級增長。然而，許多癌癥患者對免疫治療無反應(yīng)，因此代謝途徑在決定T細(xì)胞在抗腫瘤免疫的命運(yùn)和功能中的作用開始引起人們的極大關(guān)注?；跈z查點(diǎn)抑制、過繼細(xì)胞治療(ACT)和溶瘤病毒OVs的抗腫瘤免疫治療策略都需要持續(xù)的效應(yīng)性T細(xì)胞反應(yīng)來誘導(dǎo)持久的臨床反應(yīng)。這些T細(xì)胞必須進(jìn)入腫瘤微環(huán)境(TME)，腫瘤缺氧、低pH、抑制性代謝物存在和營養(yǎng)物質(zhì)利用率低都會阻礙T細(xì)胞的最佳效應(yīng)。這些免疫療法都在不同的階段影響T細(xì)胞反應(yīng)：阻斷CTLA4可釋放對T細(xì)胞啟動和激活的限制；阻斷PD1能夠解除對TME中低PD1祖T細(xì)胞群激活的限制；OVs治療可誘導(dǎo)新的抗病毒和抗腫瘤反應(yīng)的啟動和激活；ACT則繞過了對激活和擴(kuò)張的抑制。然而，由于細(xì)胞擴(kuò)增，免疫細(xì)胞可能在進(jìn)入腫瘤時經(jīng)歷代謝限制過程(圖1)。      

圖1：作用于免疫治療反應(yīng)不同階段的代謝障礙  

在這些治療干預(yù)的背景下，效應(yīng)T細(xì)胞在腫瘤中的代謝抑制并沒有得到解決。在TME中解決免疫反應(yīng)的代謝限制，并與當(dāng)前的治療干預(yù)相結(jié)合可能會提高免疫治療應(yīng)答率。本文主要討論不同的代謝途徑在抗腫瘤免疫細(xì)胞功能中的作用（檢查點(diǎn)阻斷、過繼細(xì)胞治療和OVs）與靶向代謝障礙的策略。      

TME中的代謝關(guān)系    

癌癥的一個標(biāo)志是在避免細(xì)胞死亡的同時持續(xù)生長和細(xì)胞增殖。直到最近，TME中代謝變化的組織對未轉(zhuǎn)化細(xì)胞(如浸潤性免疫細(xì)胞)的影響才被認(rèn)識到。營養(yǎng)物質(zhì)、代謝物和免疫細(xì)胞之間的相互作用可能在免疫編輯和腫瘤逃逸中發(fā)揮主要作用(圖2)。盡管存在足夠水平的氧氣用于氧化磷酸化(OXPHOS)，腫瘤細(xì)胞利用糖酵解轉(zhuǎn)換能量(ATP)的能力，形成了一條更有效的ATP生成途徑——Warburg效應(yīng)。利用葡萄糖進(jìn)行糖酵解和細(xì)胞的快速增殖使TME耗盡了浸潤免疫細(xì)胞（如效應(yīng)T細(xì)胞）所需的營養(yǎng)物質(zhì)，同時在TME中積累了豐富的免疫抑制代謝物。在TME中，營養(yǎng)和氧氣缺乏的腫瘤部位可能會對T細(xì)胞施加代謝壓力，從而影響其分化和功能。腫瘤對葡萄糖的高利用還會導(dǎo)致產(chǎn)生大量乳酸作為副產(chǎn)品，從而降低TME的pH值。這可能會損害T細(xì)胞的殺傷活性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。乳酸已被證明使巨噬細(xì)胞極化為耐受性M2型，并改變調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的代謝以維持其在低糖環(huán)境中的活性。經(jīng)歷快速增殖的腫瘤細(xì)胞需要增加的血流量，從而將營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣輸送到TME中，并產(chǎn)生血管生成因子。這可能會導(dǎo)致腫瘤中血管系統(tǒng)的紊亂和極端缺氧環(huán)境的形成，進(jìn)一步限制了免疫細(xì)胞的浸潤，導(dǎo)致免疫抑制代謝副產(chǎn)物的積聚。這些代謝變化雖然對效應(yīng)器T細(xì)胞功能有害，但不會對抑制性免疫細(xì)胞（如Treg細(xì)胞或抑制性骨髓細(xì)胞）產(chǎn)生負(fù)面影響。  

代謝重編程在T細(xì)胞的分化和活化中起著核心作用，T細(xì)胞從靜止到激活、增殖、分化和滲透的轉(zhuǎn)換需要大量能量。代謝途徑在T細(xì)胞中具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠改變表觀遺傳組，影響細(xì)胞命運(yùn)。不同的分化T細(xì)胞亞群利用不同的代謝途徑：經(jīng)典幼稚T細(xì)胞以靜息狀態(tài)存在，代謝活動最低；效應(yīng)器T細(xì)胞迅速增加葡萄糖攝取和有氧糖酵解，這使得核苷酸合成ATP產(chǎn)生增快，并解除翻譯抑制以促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，中間產(chǎn)物從三羧酸(TCA)循環(huán)中釋放出來，以產(chǎn)生代謝副產(chǎn)物。靜息和激活的T細(xì)胞都可以吸收外源性的脂類，并氧化細(xì)胞內(nèi)儲存的脂類，在有氧條件下進(jìn)行β氧化生成ATP。因此，新激活的T細(xì)胞可以通過多種營養(yǎng)來源促進(jìn)其增殖和分化，創(chuàng)造具有不同效應(yīng)功能的克隆群體。Treg細(xì)胞糖酵解率低，主要利用脂肪酸氧化進(jìn)行代謝。Treg細(xì)胞上調(diào)了脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)錄，同時也可以吸收替代的代謝物，如丁酸鹽和乳酸，使Treg細(xì)胞在TME內(nèi)發(fā)揮最佳功能，并導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的活性損害。  

同時，T細(xì)胞的代謝影響著它們進(jìn)出次級淋巴器官（SLO）和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)。在初始T細(xì)胞激活過程中，PI3K-AKT-mTOR軸下調(diào)SLO歸巢受體CD62L、CCR7和S1P1的表達(dá)，同時上調(diào)趨化因子受體CXCR3和CCR5的表達(dá)，以允許其從SLO外流。在效應(yīng)T細(xì)胞分化為記憶細(xì)胞的過程中，低mTOR活性會導(dǎo)致CD62L和CCR7表達(dá)增加，從而增加運(yùn)輸和監(jiān)控，且IL-15促進(jìn)的線粒體的氧化代謝也會增加。在記憶T細(xì)胞中，mTOR復(fù)合物感受到葡萄糖和氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)以及相對的ATP水平，會刺激線粒體的生物合成，從而增加線粒體的呼吸能力，并在營養(yǎng)缺乏等應(yīng)激情況下有效利用代謝途徑。大多數(shù)長壽細(xì)胞在線粒體膜上的OXPHOS產(chǎn)生的能量支持了這些細(xì)胞的長期存續(xù)。  

綜上所述，T細(xì)胞需要各種“燃料”來源才能有效地激活、增殖、分化、定位組織部位、尋找抗原并執(zhí)行其效應(yīng)器功能。由于在每個步驟中利用的代謝途徑可能是不同的，不同組織部位對營養(yǎng)物質(zhì)的不同獲取可能會改變T細(xì)胞分化和功能的途徑。這在抗腫瘤免疫中是至關(guān)重要的，在抗腫瘤免疫中，T細(xì)胞的激活、組織歸巢、抗原識別和細(xì)胞毒性的功能被TME的抑制機(jī)制所改變。  

圖2：腫瘤微環(huán)境中的代謝抑制

免疫檢查點(diǎn)阻斷    

免疫檢查點(diǎn)通常是T細(xì)胞等免疫細(xì)胞表達(dá)的共抑制受體，對于預(yù)防自身免疫和免疫病理學(xué)至關(guān)重要；然而，在癌癥的背景下，它們可以抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)或其配體由TME內(nèi)的各種細(xì)胞類型表達(dá)。通過檢查點(diǎn)封鎖進(jìn)行免疫治療，依賴于預(yù)先存在的抗腫瘤反應(yīng)，即重新激活被抑制的免疫細(xì)胞。其中，免疫檢查點(diǎn)可以通過低pH、低氧、抑制性代謝物的存在以及葡萄糖和營養(yǎng)缺乏對T細(xì)胞造成代謝障礙。  

1. 線粒體代謝    

線粒體對細(xì)胞功能至關(guān)重要；除了產(chǎn)生ATP外，線粒體還產(chǎn)生脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的關(guān)鍵前體，并幫助適應(yīng)細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的壓力，如DNA損傷、營養(yǎng)和氧氣剝奪、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和氧化壓力。小鼠B16黑色素瘤的TME分離的T細(xì)胞顯示線粒體功能降低，超微結(jié)構(gòu)較差，以及線粒體質(zhì)量減少，與線粒體生物合成相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子（如轉(zhuǎn)錄共激活因子PGC1α）被抑制。腫瘤中衰竭的T細(xì)胞和慢性病毒感染的衰竭T細(xì)胞中存在線粒體缺陷，用PD1阻斷治療并不能逆轉(zhuǎn)腫瘤T細(xì)胞的線粒體缺陷。通過遺傳或藥物手段增加T細(xì)胞中線粒體的生物合成與共刺激療法，不僅可以恢復(fù)它們在腫瘤中的功能，而且還顯示出與PD1阻斷的協(xié)同效應(yīng)。  

TME中的慢性抗原刺激、低氧條件和PD1信號都有助于線粒體活性氧的產(chǎn)生，通過誘導(dǎo)表觀遺傳變化進(jìn)一步促進(jìn)耗竭T細(xì)胞表型。靶向氧失衡可以與檢查點(diǎn)阻斷協(xié)同作用，提高抗腫瘤功能。線粒體在對抗免疫耗竭表型方面起著關(guān)鍵作用，代謝正常T細(xì)胞具有更好的線粒體表型和競爭營養(yǎng)的能力，更可能對PD1的阻斷做出反應(yīng)。  

2.缺氧    

線粒體需要氧氣才能發(fā)揮最佳功能。腫瘤核心區(qū)域的缺氧通常是由于不規(guī)則的血管缺乏氧氣的灌流、從血管到腫瘤核心的距離增加以及腫瘤本身耗氧傾向。由于氧是線粒體功能以及T 細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能和分化所需的后續(xù)能量和表觀遺傳變化的關(guān)鍵決定因素，因此改善缺氧可以促進(jìn)抗腫瘤免疫并增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療反應(yīng)。補(bǔ)充氧氣可以降低肺腫瘤小鼠的免疫抑制性腺苷含量，增加 CD8+ T 細(xì)胞浸潤和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，減少 Treg 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制，從而提高存活率。當(dāng)荷瘤小鼠用二甲雙胍治療時，二甲雙胍可以作用于腫瘤細(xì)胞以降低其線粒體活性，腫瘤缺氧減少，T細(xì)胞的抗PD1反應(yīng)改善。使用缺氧激活的藥物 evofosfamide 已顯示出類似的結(jié)果，它減少了前列腺癌小鼠模型中的腫瘤缺氧，使結(jié)直腸癌小鼠模型 CT26 中產(chǎn)生使脈管系統(tǒng)正?；目?VEGF 抗體。氧氣水平不足會阻止 T 細(xì)胞成功激活或?qū)е?T 細(xì)胞衰竭，這可能有助于挖掘檢查點(diǎn)阻斷的方法。因此，確定患者腫瘤的代謝特征可以識別檢查點(diǎn)反應(yīng)者并為潛在的聯(lián)合治療提供信息。      

3.糖酵解和谷氨酰胺分解    

在TME中，腫瘤細(xì)胞在葡萄糖方面的競爭勝過效應(yīng)T細(xì)胞。CD4+ T細(xì)胞和 CD8+ T 細(xì)胞還需要在糖酵解過程中產(chǎn)生中間體用于增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。糖酵解本身可以通過抑制糖酵解酶（如 GAPDH 和 LDH）的 RNA 結(jié)合“兼職”功能以控制 T 細(xì)胞效應(yīng)。腫瘤細(xì)胞具有高糖酵解率，它們產(chǎn)生大量副產(chǎn)物乳酸，乳酸通過減少增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生對 CD4+T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞進(jìn)行抑制。乳酸可以通過消耗細(xì)胞內(nèi) NAD+ 水平來損害效應(yīng) T 細(xì)胞，但能使Treg 細(xì)胞繼續(xù)發(fā)揮作用。  

谷氨酰胺是細(xì)胞功能的關(guān)鍵氨基酸，在能量和代謝中間體的產(chǎn)生中具有同樣重要的作用。進(jìn)入細(xì)胞后，谷氨酰胺被谷氨酰胺酶轉(zhuǎn)化為谷氨酸，谷氨酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，進(jìn)入 TCA 循環(huán)并導(dǎo)致產(chǎn)生可用于生產(chǎn)脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)的代謝中間體。許多癌細(xì)胞缺乏合成谷氨酰胺的酶，而是依賴外源性谷氨酰胺來源，谷氨酰胺代謝促進(jìn) T 細(xì)胞活化和增殖，因此TME中缺乏谷氨酰胺可能會抑制 T 細(xì)胞活性。      

4. 其他代謝途徑。    

蛋氨酸是一種必需氨基酸，對 T 細(xì)胞分化很重要，細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸水平降低可導(dǎo)致表觀遺傳甲基供體 S-腺苷-L-蛋氨酸水平降低。細(xì)胞外精氨酸的缺乏也被證明會降低 T 細(xì)胞增殖。精氨酸酶 1 (ARG1) 由 TME 中的髓源性抑制細(xì)胞表達(dá)，可消耗腫瘤內(nèi)的精氨酸水平。  

過繼細(xì)胞療法（ACT）    

用于ACT的治療性T細(xì)胞在含有過量營養(yǎng)物質(zhì)的培養(yǎng)基中在體外被激活和擴(kuò)增，從而減輕這些細(xì)胞在腫瘤部位的啟動、擴(kuò)增和初始分化過程中可能存在的代謝障礙。一旦轉(zhuǎn)移，這些細(xì)胞必須進(jìn)入腫瘤，在營養(yǎng)受限的 TME 中發(fā)揮效應(yīng)功能。ACT 提供了一個獨(dú)特的機(jī)會來抵消轉(zhuǎn)移前擴(kuò)張過程中的這些代謝障礙。這可以通過在轉(zhuǎn)移前調(diào)控細(xì)胞以提高其代謝適應(yīng)性或通過全身治療以支持轉(zhuǎn)移性T細(xì)胞的代謝來實(shí)現(xiàn)。  

1. 代謝調(diào)節(jié)以增加記憶細(xì)胞的產(chǎn)生    

轉(zhuǎn)移細(xì)胞的持久性及其向記憶細(xì)胞的分化是 ACT 的關(guān)鍵方面。研究表明 CART 細(xì)胞的持久性與更好的腫瘤清除率和增加的存活率相關(guān)。從中央記憶 T 細(xì)胞中獲得用于過繼轉(zhuǎn)移的細(xì)胞在體內(nèi)會產(chǎn)生更持久的記憶表型。大量工作表明，T 細(xì)胞向記憶細(xì)胞的分化很大程度上取決于特定代謝途徑的普遍性。使用糖酵解抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖抑制糖酵解，并在減少線粒體活性氧產(chǎn)生的條件下培養(yǎng)細(xì)胞，都被證明可提高自我更新能力與T細(xì)胞的抗腫瘤活性。雷帕霉素可以促進(jìn)記憶T細(xì)胞的分化，通過抑制mTOR，以及促進(jìn)氧化代謝和提高線粒體的數(shù)量和功能。通常培養(yǎng)條件下，ACT較難培養(yǎng)出有效的長壽記憶T細(xì)胞。因此，通過設(shè)計CART或在擴(kuò)增過程中用代謝調(diào)節(jié)劑來處理細(xì)胞，通過改變T細(xì)胞的代謝情況，也許有助于穩(wěn)定類似記憶的表型，從而提高T細(xì)胞的持久性和有效性。  

2.營養(yǎng)供應(yīng)    

高度糖酵解的腫瘤更可能對 ACT 治療表現(xiàn)出抗性，因?yàn)檫@些情況會損害T細(xì)胞運(yùn)輸和 T細(xì)胞毒性，這表明轉(zhuǎn)移的免疫細(xì)胞需要葡萄糖?？梢詫?xì)胞進(jìn)行工程改造，以克服 TME 中缺乏葡萄糖的問題，從而提高抗腫瘤活性。通過在模擬 TME 的條件下培養(yǎng)CART細(xì)胞，細(xì)胞可以培養(yǎng)低營養(yǎng)適應(yīng)性。這些低營養(yǎng)培養(yǎng)的細(xì)胞傾向于記憶樣表型，并且在轉(zhuǎn)移后表達(dá)較少的抑制性受體。  

3.缺氧    

臨床批準(zhǔn)的 CD19靶向CART細(xì)胞在缺氧條件下顯示出效應(yīng)功能降低和增殖率降低。由于其在低氧環(huán)境中的表現(xiàn)不佳，開發(fā)基于 CART 細(xì)胞的實(shí)體瘤療法具有挑戰(zhàn)性。通過在含有低氧水平的培養(yǎng)基中擴(kuò)增治療性 T 細(xì)胞使其適應(yīng)缺氧狀態(tài)，可以提高它們在轉(zhuǎn)移后的抗腫瘤活性。與效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生的CART 細(xì)胞相比，由記憶 T 細(xì)胞產(chǎn)生的 CART 細(xì)胞在反應(yīng)的持久性要優(yōu)越得多。與其從可能在缺氧環(huán)境里表現(xiàn)更好的細(xì)胞群中獲得用于ACT的細(xì)胞，不如將記憶T細(xì)胞與缺氧適應(yīng)相結(jié)合，這可能是一個更好的策略。總之，這些數(shù)據(jù)表明T細(xì)胞適應(yīng)缺氧的能力對發(fā)揮抗腫瘤活性有著重要作用。  

4.TME 特異性代謝物    

TME 中存在的某些代謝物可能對抗腫瘤免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用。將 ATP 代謝為腺苷的胞外酶 CD39和CD73由Treg細(xì)胞、B 細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和腫瘤脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。盡管 ATP 具有免疫刺激作用，但腺苷會抑制免疫細(xì)胞的效應(yīng)功能。在乳腺癌小鼠模型中靶向腺苷A2A受體結(jié)合 CART 細(xì)胞療法可提高治療效果。TME 中離子的不平衡可能會破壞 T 細(xì)胞信號傳導(dǎo)并導(dǎo)致 T 細(xì)胞功能喪失。改造細(xì)胞以更好地在這種條件下發(fā)揮作用，可能會改善實(shí)體瘤的 ACT 療法結(jié)果。      

溶瘤病毒（OVs）    

OVs 可以選擇性地感染和溶解腫瘤細(xì)胞。細(xì)胞死亡以免疫原性方式發(fā)生，主要產(chǎn)生記憶性CD8+ T細(xì)胞驅(qū)動的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。新產(chǎn)生的 CD8+ T 細(xì)胞可能會靶向原發(fā)性感染病灶和轉(zhuǎn)移部位。與 ACT 類似，OVs 對于幾乎沒有免疫細(xì)胞浸潤的患者來說是一種有吸引力的方式。  

1.增強(qiáng)病毒復(fù)制和裂解能力    

OV 領(lǐng)域的大量工作都集中在提高病毒復(fù)制和裂解能力上。最近，已經(jīng)研究了代謝調(diào)節(jié)劑以增加 OV 復(fù)制和 OV 細(xì)胞裂解能力的潛力。然而，OV治療的作用機(jī)制尚不完全清楚。腫瘤細(xì)胞代謝偏向有利于 OXPHOS時，可以使腫瘤環(huán)境中更容易進(jìn)行病毒復(fù)制和腫瘤細(xì)胞裂解。二氯乙酸 (DCA) 是一種丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑，可誘導(dǎo)代謝向 OXPHOS 的轉(zhuǎn)變，從而增加了新城疫病毒 (NDV) 復(fù)制。與單獨(dú)使用 NDV 治療相比，NDV和DCA聯(lián)合治療后腫瘤細(xì)胞釋放的乳酸及其對葡萄糖的攝取減少，將促進(jìn)小鼠的存活率增加。用 DCA 和溶瘤呼腸孤病毒或溶瘤麻疹病毒治療腫瘤細(xì)胞，也增加了腫瘤細(xì)胞的裂解。當(dāng)糖酵解被糖酵解抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖阻斷時，對于溶瘤腺病毒也觀察到了類似的結(jié)果。確定病毒對復(fù)制和裂解的條件和要求，可能有助于識別出具有OV反應(yīng)性的腫瘤患者。      

2.與OVs的聯(lián)合治療    

 OVs，尤其是基于 DNA 病毒的 OVs，可以將編碼免疫或代謝調(diào)節(jié)劑的基因傳遞給腫瘤細(xì)胞。例如，被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤的基于皰疹病毒的 OV T-VEC 攜帶一個編碼免疫刺激細(xì)胞因子GM-CSF 的基因，該基因可增加樹突狀細(xì)胞的活化和抗原呈遞。通過設(shè)計的疫苗病毒株來促使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫代謝的脂肪因子瘦素，對重塑TME和改善抗腫瘤免疫存在效果，顯示出更高的干擾素-γ 和 TNF 產(chǎn)生、線粒體的增加、呼吸能力和細(xì)胞增殖的增多。瘦素分泌到 TME 中增強(qiáng)了記憶前體 T 細(xì)胞的發(fā)育。許多 OVs，如牛痘病毒、NDV 和水皰性口炎病毒，已被證明可誘導(dǎo)腫瘤中的血管萎縮。它將病毒保持在腫瘤內(nèi)并增加腫瘤細(xì)胞死亡；然而它也會損害免疫細(xì)胞的浸潤，并可能增加免疫浸潤時的局部缺氧。  

代謝、OVs與免疫反應(yīng)的研究是一個不斷發(fā)展的領(lǐng)域。從這些研究中獲得的見解將有助于識別更有可能對OV治療產(chǎn)生反應(yīng)的患者。OV T-VEC目前正與靶向 PD1檢查點(diǎn)阻斷進(jìn)行聯(lián)合研究。OVs與CART細(xì)胞結(jié)合也用于臨床前模型，以改善實(shí)體瘤的反應(yīng)。  

展望    

近年來，人們對免疫代謝領(lǐng)域的興趣顯著增加，不僅從代謝的角度揭示了免疫調(diào)節(jié)的基本見解，還揭示了許多潛在的治療應(yīng)用。首先，隨著這些療法走向臨床應(yīng)用，了解患者群體的異質(zhì)性越發(fā)重要，如何整合這些信息，并將其用于設(shè)計患者腫瘤代謝特異性的免疫治療策略是目前的關(guān)鍵。其次，腫瘤細(xì)胞代謝的異質(zhì)性也必須在患者自身系統(tǒng)代謝的背景下進(jìn)行理解和結(jié)合應(yīng)用。飲食驅(qū)動和體重驅(qū)動的全身代謝變化可能會影響癌細(xì)胞的初始致癌轉(zhuǎn)化及其進(jìn)展，以及它們對抗腫瘤免疫反應(yīng)的影響，確定代謝、激素和免疫功能如何相互交叉仍然至關(guān)重要。第三，許多關(guān)鍵代謝物并非來自患者自身的細(xì)胞，而是來自患者的微生物群，因此飲食或微生物群的改變可能對聯(lián)合療法有益。最后，隨著更多不同類型的免疫療法開始進(jìn)入臨床，繼續(xù)評估它們免疫調(diào)節(jié)的基本機(jī)制仍然至關(guān)重要。對這些療法的免疫代謝有更全面的了解，可能會讓醫(yī)生在了解患者自身 TME 的情況下設(shè)計組合策略，從而克服免疫療法的代謝障礙。    

“論腫道麻”述評

隨著對營養(yǎng)物質(zhì)、代謝物和免疫細(xì)胞之間的相互作用在腫瘤微環(huán)境中的研究的不斷深入，研究者們發(fā)現(xiàn)靶向代謝障礙可能是抗腫瘤免疫治療策略中的關(guān)鍵。在低營養(yǎng)、缺氧、低pH與存在抑制性代謝產(chǎn)物的腫瘤部位，效應(yīng)T細(xì)胞的分化和功能受損，能夠影響其激活、增殖、分化、定位組織部位、尋找抗原與效應(yīng)等各個環(huán)節(jié)。由于不同類別的免疫療法在細(xì)胞分化和活化的不同階段作用，每種抗腫瘤治療所經(jīng)歷的代謝需求和障礙也因治療干預(yù)手段而異。在檢查點(diǎn)阻斷、過繼細(xì)胞治療和OVs等治療方法中，靶向免疫代謝限制，不僅能提高免疫治療的應(yīng)答率，同時能給予部分常規(guī)免疫治療無反應(yīng)病人新的希望。  

作者在本文中從代謝角度挖掘了腫瘤免疫抑制現(xiàn)象的深層機(jī)制，并將研究結(jié)果和臨床轉(zhuǎn)化結(jié)合，展示了未來靶向代謝的腫瘤免疫治療藍(lán)圖。但腫瘤代謝療法領(lǐng)域還存在許多亟待解決的問題，患者間的異質(zhì)性、患者自身代謝背景的不同、患者微生物群都可能以獨(dú)特的方式影響腫瘤微環(huán)境代謝與免疫細(xì)胞功能。如何探明異質(zhì)性，并將其轉(zhuǎn)化為個體化治療方法，知微見著，充分挖掘出行之有效的聯(lián)合治療方法，是未來拓寬腫瘤免疫治療領(lǐng)域的關(guān)鍵。  

編譯：陳昭媛；述評：翁梅琳  

審校：張軍；繆長虹   

參考文獻(xiàn)：   Kristin DePeaux , Greg M Delgoffe. Metabolic barriers to cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2021 Dec;21(12):785-797.doi: 10.1038/s41577-021-00541-y. Epub 2021 Apr 29.  

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