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“口服胰島素”治療糖尿病的研究進展與展望

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年07月10日 09:50

口服胰島素被認為是一種更安全和更便捷的糖尿病給藥途徑，然而受胰島素自身理化性質(zhì)和胃腸道屏障的影響，阻礙了口服胰島素的臨床轉(zhuǎn)化。隨著新型材料的應用和技術(shù)的進步，一些新型載藥系統(tǒng)被用于口服胰島素的給藥途徑并取得重要進展。本文就口服胰島素的生理意義及優(yōu)勢，面臨的挑戰(zhàn)，給藥系統(tǒng)，研究現(xiàn)狀及未來展望進行綜述。

糖尿病是一種嚴重威脅人類健康的慢性疾病，近年來我國糖尿病的患病率顯著增加，尤其是2型糖尿病。皮下胰島素注射治療是治療糖尿病的重要手段，具有起效快、生物利用度高及劑量控制靈活等優(yōu)勢，但也具有患者依從性差、注射部位局部反應、體重增加、發(fā)作性低血糖、高胰島素血癥等不利因素。此外，高頻次、多部位的皮下注射給患者心理和生理帶來很大負擔，降低了患者的生活質(zhì)量。鑒于此，一些非注射途徑給藥方式如口服給藥、吸入給藥和直腸給藥等應運而生。在這些非注射給藥方式中，口服給藥無疑是最方便、最易接受且最安全的方式。本文就口服胰島素的生理意義及優(yōu)勢、面臨的挑戰(zhàn)、給藥系統(tǒng)、研究現(xiàn)狀及未來展望進行綜述。

一、口服胰島素的生理意義及優(yōu)勢

肝臟是胰島素作用的主要靶點，正常情況下，胰島素分泌后主要通過門靜脈進入肝臟參與糖代謝。然而，皮下或靜脈注射胰島素會破壞胰島素的生理分布和濃度梯度，導致肝臟胰島素化不足和非肝組織過度胰島素化，這可引起代謝功能障礙，如胰島素抵抗、體脂分布異常及體重增加等。

口服胰島素能更好地模擬生理情況下胰島素體內(nèi)的分布和濃度梯度，從而穩(wěn)定血糖水平?？诜葝u素可以降低體循環(huán)的胰島素水平，能夠減少發(fā)作性低血糖和體重增加的發(fā)生率。此外，口服胰島素對于由自身免疫破壞引起的胰腺β細胞具有保護作用。

與皮下注射胰島素相比，口服胰島素有以下優(yōu)點：

（1）患者依從性好。

（2）無注射部位局部反應。

（3）降低低血糖及血糖波動的風險。

（4）重塑門靜脈/外周胰島素濃度梯度。

（5）減少肝臟糖異生。

（6）減輕體重增加風險。

二、口服胰島素研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)

自發(fā)現(xiàn)胰島素100多年來，人類從來未停止對口服胰島素的探索和嘗試?？诜o藥途徑是較為理想的皮下注射給藥的替代治療途徑。然而，胰島素作為一種肽類藥物容易被消化酶降解，使得這種給藥方式要想實現(xiàn)并非易事。

主要面臨以下幾方面挑戰(zhàn)：

（1）胃腸道屏障：胰島素被胃腸道吸收需要克服多種屏障，如胃腸道中的蛋白酶分解，化學不穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)穿過生物膜的滲透性差等因素阻礙了口服胰島素的臨床轉(zhuǎn)化。

（2）生物利用度低：口服胰島素的生物利用度低（2%左右），要達到與皮下注射同樣的效果，至少需要50倍劑量的胰島素。

（3）吸收高度變異性：由于腸道運動的可變性，口服胰島素吸收具有高度變異性，可受到進食、藥物的尺寸、成份和時間的影響。

（4）口服胰島素的食物效應：進食會影響口服胰島素的時間-作用曲線，使其很難用于進餐時給藥。

三、口服胰島素給藥系統(tǒng)

為了克服口服胰島素的給藥屏障及提高生物利用度，主要通過以下幾方面對口服胰島素的給藥系統(tǒng)進行探索：（1）對胰島素進行化學結(jié)構(gòu)修飾；（2）設計新型載藥系統(tǒng)。（3）滲透增強劑和吸收促進劑。（4）蛋白酶抑制劑。有時將多種方式聯(lián)合使用。

1.化學結(jié)構(gòu)修飾

將胰島素與配體或聚合物偶聯(lián)等化學結(jié)構(gòu)修飾，可改善其理化性質(zhì)及跨膜轉(zhuǎn)運能力。如胰島素與細胞穿透肽（低分子魚精蛋白）相結(jié)合后，其通過腸黏液層及上皮細胞的通透性顯著增加。將胰島素與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合偶聯(lián)形成胰島素-轉(zhuǎn)鐵蛋白復合物，能提高胰島素的轉(zhuǎn)運能力，比單純胰島素高5~15倍。

2.設計新型載藥系統(tǒng)

隨著新型材料的不斷涌現(xiàn)和技術(shù)的進步，越來越多的新型材料用于口服胰島素載藥系統(tǒng)，這些系統(tǒng)通過將藥物溶解、分散、包埋、吸附或偶聯(lián)到載體上等方式制備而成，如聚合物納米載體（納米粒、納米囊及納米球），微粒載體（微粒、微囊及微球），脂質(zhì)體，水凝膠，聚合物膠束等。

?天然聚合物納米載體：

納米顆粒可保護胰島素不被降解并通過細胞旁或跨細胞途徑促進胰島素攝取，已被廣泛用于口服胰島素輸送。天然聚合物納米是最常用的納米載體，如殼聚糖、葡聚糖和海藻酸鹽等，具有親水、無毒、生物兼容性和生物可降解等特點。如海藻酸鹽/殼聚糖納米顆粒與陽離子β-環(huán)糊精聚合物形成復合物，將能夠保護胰島素模擬胃液不被降解。

?合成聚合物納米載體：

由于具有良好的生物相容性和生物可降解性，合成聚合物納米也被用于口服胰島素給藥系統(tǒng)，如聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）、聚乳酸（PLA）等。如PLGA納米載體能增加胰島素的黏附性能和黏膜滲透性，并能增加胰島素上皮吸收，同時可以保護胰島素免受胃酸和消化酶的降解。

?微粒載體：

微粒載體具有保護易降解的多肽，增強其穩(wěn)定性，為多肽釋放和胃腸道吸收增加表面積比等優(yōu)勢，已用于口服多肽藥物的給藥途徑。如采用溶膠-凝膠法制備負載胰島素含鋅二氧化硅微粒能保持胰島素的完整性和穩(wěn)定性，可用于口服胰島素傳遞的有效候選者。結(jié)腸靶向生物粘附微粒具有停留時間長、蛋白水解酶活性降低以及對滲透促進劑更敏感等特點，抗性淀粉是口服結(jié)腸遞送最成功的細菌可降解多糖，研究表明，抗性淀粉膜包衣微粒可以將胰島素輸送到大腸，以可控的方式釋放藥物，血糖穩(wěn)定下降且在14～22 h內(nèi)保持低血糖水平。此外，水凝膠微粒可以特定位點和可控的方式遞送肽類藥物，如基于羧甲基β環(huán)糊精-羧甲基殼聚糖水凝膠微粒制備口服胰島素傳遞系統(tǒng)，結(jié)果表明90%的胰島素保留在胃內(nèi)的水凝膠內(nèi)且具有長效、穩(wěn)定的降血糖作用。

?脂質(zhì)體：

脂質(zhì)體是一種將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)從而形成的微型囊泡體。其不僅能促進口服胰島素的吸收，而且能避免口服胰島素受胃腸道的影響。為了避免脂質(zhì)體被胃酸和胃腸道的酶破壞，通常需要對脂質(zhì)體進行修飾，如聚乙二醇化，加入膽鹽及生物素等修飾技術(shù)。Yazdi等以葉酸靶向的聚乙二醇化脂質(zhì)體制備口服胰島素，發(fā)現(xiàn)其在胃腸道及血液和肝臟中停留時間更長，具有較好的穩(wěn)定性，在降低血糖和提高胰島素水平方面具有良好的效果。

?聚合物膠束：

聚合物膠束已用于多肽和大分子蛋白以及難溶性藥物的輸送。Han等制備兩性甜菜堿聚合物膠束劑型（DSPE-PCB）能夠使藥物通過黏液滲透，并通過轉(zhuǎn)運蛋白的上皮有效吸收，而不需打開緊密連接，同時可將DSPE-PCB及胰島素干粉包裹在腸溶膠囊內(nèi)而用于制備口服胰島素的原型樣本。該劑型安全具有較高的生物相容性及較高的生物利用度（高達40%），使胰島素微調(diào)釋放成為可能，有望解決蛋白質(zhì)/多肽藥物的輸送途徑。

3.吸收促進劑/滲透增強劑

吸收促進劑/滲透增強劑已被應用于改善治療藥物跨膜轉(zhuǎn)運能力，從而提高藥物的生物利用度，其主要機理是增加細胞膜的通透性或細胞旁途徑轉(zhuǎn)運。常用的滲透增強劑有膽酸鹽、表面活性物質(zhì)（如十二烷基硫酸鈉）、脂肪酸類、封閉帶毒素（ZOT）等。如使用含有十二烷基硫酸鈉（SDS）滲透增強劑的明膠膠囊包埋胰島素制備氣泡載體，SDS可促進胰島素的生物利用度，從6.7%提升至20.8%，同時還能作為穩(wěn)定氣泡載體的表面活性、保護蛋白質(zhì)藥物的蛋白酶抑制劑。但同時也應注意，超過一定劑量會引起細胞毒性和粘膜損傷。

4.蛋白酶抑制劑

為了克服蛋白水解酶的障礙，常常將酶抑制劑與上述幾種方式聯(lián)合使用，以提高多肽或蛋白質(zhì)藥物在胃和小腸中的穩(wěn)定性，從而提高生物利用度。常用的酶抑制劑有甘氨膽酸鈉鹽、大豆胰蛋白酶抑制劑和甲磺酸卡莫司坦等。將3種酶（甘氨膽酸鈉鹽、甲磺酸卡莫司坦和桿菌酶）聯(lián)合使用可促進口服胰島素腸道吸收，具有良好的降糖作用。然而，胰島素與長時間、高濃度蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用可使胃腸酶缺乏癥，引起蛋白質(zhì)吸收不良。

四、口服胰島素制劑臨床研究現(xiàn)狀

1.臨床前期階段

多年來，由于胃腸道屏障及低生物利用度等因素影響，口服胰島素制劑研發(fā)進展緩慢，大多數(shù)還處于動物試驗階段，僅有少數(shù)進入臨床試驗階段，尚未實現(xiàn)真正意義上的臨床轉(zhuǎn)化。一些新型技術(shù)如Ranipill腸刺激膠囊、SOMA膠囊及LUMI微針等，通過改進使用帶有微針或膠囊的裝置將口服胰島素輸送至腸上皮的臨床前期階段已獲得成功，能提高口服胰島素的生物利用度，具有較好的應用前景。如SOMA膠囊是一種可吞食的胰島素藥物輸送裝置，動物試驗表明SOMA膠囊安全且能釋放足量的胰島素，能有效的降低血糖且降糖效果與皮下注射胰島素降低血糖水平相當。SOMA膠囊最新版本是口服液體自動注射器（L-SOMA），動物試驗表明，L-SOMA裝置能夠達到體內(nèi)給藥效果，安全且與皮下注射胰島素生物利用度相似。此外，LUMI管腔展開式微針注射裝置是SOMA膠囊的升級裝置，相比SOMA膠囊，該裝置能減輕胃壁注射帶來的疼痛感且腸道表面積大吸收好，實際吸收率比皮下注射提升了10%，然而該裝置達到腸道時間受胃排空時間影響，因此需要考慮到進食和胰島素起效時間的關(guān)系。

2.臨床試驗階段

到目前為止，大多數(shù)進入臨床試驗階段的口服胰島素處于Ⅰ期或Ⅱ期，多數(shù)由于口服生物利用度低，無法支持商業(yè)化而被迫放棄，如諾和諾德公司研發(fā)的口服胰島素I338。而進入Ⅲ期臨床試驗的較少，最有希望的是口服胰島素ORMD-0801制劑和口服胰島素Tregopil。近期，歐拉姆制藥公司（Oramed）公布了Ⅲ期多中心臨床試驗結(jié)果，該試驗比較ORMD-0801與安慰劑在改善血糖控制方面的療效，通過26周時糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)從基線的平均變化來評估，但試驗沒有達到其主要終點，也未達到其次要終點，Oramed預計很可能因此停止針對T2DM的口服胰島素的Ⅲ期臨床試驗活動。然而，Oramed卻宣布其中國合作伙伴合肥天麥生物公司（HTIT）已成功完成口服胰島素Ⅲ期臨床試驗，并在中國提交了上市申請并獲得受理，這種國內(nèi)與國外獲得不一樣的結(jié)果可能與臨床試驗設計方案不同有關(guān)，如果ORMD-0801能在國內(nèi)成功上市，無疑給患者帶來新的福音。

另一種是口服胰島素Tregopil（以前稱IN-105），其是經(jīng)聚乙二醇化修飾后的重組胰島素類似物（與人胰島素序列100%一致），對于T2DM患者Ⅲ期研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)布，對于T1DM患者研究結(jié)果尚未公布。Lebovitz等比較口服胰島素Tregopil和門冬胰島素在聯(lián)合甘精胰島素和二甲雙胍治療T2DM患者中的療效和安全性，結(jié)果表明其能夠快速起效、具有良好安全性，能改進1 h餐后血糖和總體餐后血糖的控制，其餐后早期效果與門冬胰島素相當，但其餐后晚期效果較差。

五、未來展望

口服胰島素作為一種便捷且安全有效的胰島素非注射途徑，具有諸多優(yōu)勢。然而，受限于胰島素的口服生物屏障和生物利用度低的影響，阻礙其進一步轉(zhuǎn)化和使用價值，此外，口服胰島素的穩(wěn)定性、有效性和安全性仍需進一步驗證。未來需要明確口服胰島素在胃腸道吸收中的作用機制，從而提高口服途徑的療效。相信在不久的將來，通過技術(shù)的改進能夠突破口服胰島素給藥途徑的多個瓶頸，造福廣大糖尿病患者。

文章來源

史平安,呂元軍.《國際內(nèi)分泌代謝雜志》2024年1月第44卷第1期

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