糖尿病是一種復(fù)雜的多系統(tǒng)代謝紊亂，其特征是高血糖，它還會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥，降低生活質(zhì)量并增加死亡率。糖尿病病理生理學(xué)包括β細(xì)胞、脂肪組織、骨骼肌和肝臟功能障礙。

1型糖尿病(T1D)是由免疫介導(dǎo)的β細(xì)胞破壞引起的。更常見的2型糖尿病(T2D)是一種異質(zhì)性疾病，其特征是不同程度的β細(xì)胞功能障礙與胰島素抵抗共同作用。

肥胖和2型糖尿病之間的密切關(guān)聯(lián)涉及由中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的通路，這些通路控制食物攝入和能量消耗，并整合來自外周器官和環(huán)境的輸入。

患糖尿病或其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)代表了遺傳易感性和環(huán)境因素之間的相互作用，包括營(yíng)養(yǎng)食品的可用性和其他健康的社會(huì)決定因素。

糖尿病已經(jīng)困擾人類數(shù)千年。從對(duì)這一疾病的“早期”描述到現(xiàn)代，目前人們對(duì)全球日益增多的糖尿病病人的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、并發(fā)癥和治療選擇的理解已經(jīng)大大加深。

在過去的 50 年里，我們共同目睹了有關(guān)1型糖尿病和2型糖尿病病理生理學(xué)的知識(shí)爆炸式增長(zhǎng)，而這種知識(shí)正在徹底改變糖尿病的治療和預(yù)防方法。因此，任何關(guān)于糖尿病病理生理學(xué)和治療進(jìn)展的觀點(diǎn)都不可能詳盡無遺，或完全統(tǒng)一。

本文根據(jù)頂級(jí)期刊《Cell》近期發(fā)布的關(guān)于近50年有關(guān)糖尿病研究進(jìn)展總結(jié)內(nèi)容，與大家分享。

糖尿?。含F(xiàn)狀和調(diào)查

? 關(guān)于糖尿病的基礎(chǔ)知識(shí)

糖尿病是由于胰島素不足以刺激生理性葡萄糖處理，從而促進(jìn)能量在脂肪組織、肌肉和肝臟中的儲(chǔ)存而發(fā)展起來的。

糖尿病的表現(xiàn)范圍從幾乎完全的胰島素缺乏癥，如1型糖尿病(T1D)中出現(xiàn)的情況，到在胰島素抵抗的情況下胰島素相對(duì)缺乏的情況——2型糖尿病(T2D)的特征。

雖然糖尿病的診斷是基于測(cè)量血糖或糖化血紅蛋白，但這種疾病應(yīng)該被視為一個(gè)與多種合并癥相關(guān)的多系統(tǒng)疾病。

? 糖尿病的大致分類

?1型糖尿?。?/strong>由免疫介導(dǎo)的胰島細(xì)胞破壞引起；

?2型糖尿病：與胰島素抵抗和相對(duì)胰島細(xì)胞功能不全相關(guān)；

?特定單基因疾病、藥物毒性或胰腺功能不全引起的糖尿病綜合征；

?妊娠期糖尿病

? 糖尿病的患病情況

2型糖尿病患者人數(shù)最多，1型糖尿病則不到所有病例的5%。2021年，全球糖尿病的患病率估計(jì)為6.1%，相當(dāng)于5.29億人，某些地區(qū)的患病率甚至高達(dá)12.3%。2型糖尿病占96%的病例，其中超過50%與肥胖有關(guān)。

糖尿病流行的趨勢(shì)令人擔(dān)憂，預(yù)計(jì)到2050年，將有13.1億人患糖尿病。其他分析指出，2021年全球患病率已經(jīng)超過10%。此外，2021年估計(jì)還有4.64億人有糖耐量受損，2.98億人有空腹血糖受損，總體上代表了糖尿病前期。

? 糖尿病大大增加了患其他病的風(fēng)險(xiǎn)

糖尿病大大增加了由心血管疾病和腎臟病造成的全因死亡率，且導(dǎo)致多種其他病癥，包括失明、肢體喪失、慢性疼痛和殘疾。

盡管升高的循環(huán)葡萄糖是任何原因引起的糖尿病的特征，但2型糖尿病是一種異質(zhì)性疾病，不同人群亞群的結(jié)果存在差異。

鑒于肥胖與2型糖尿病之間的關(guān)聯(lián)，有人認(rèn)為，只要更加注重改善營(yíng)養(yǎng)、增加身體活動(dòng)和減少肥胖的政策，這種負(fù)擔(dān)的大部分是可以預(yù)防的。然而，糖尿病的異質(zhì)性表明，預(yù)防和治療策略最好量身定制，以最大限度地發(fā)揮其在特定人群中的功效。

1型糖尿病的病理生理學(xué)

? 1型糖尿病概況

1型糖尿病(T1D)占所有糖尿病病例的5%–10%，由自身免疫介導(dǎo)的胰腺β細(xì)胞破壞導(dǎo)致。

胰島素的發(fā)現(xiàn)使1型糖尿病從曾經(jīng)的致命診斷變?yōu)榭晒芾淼穆圆?/strong>。盡管取得了管理進(jìn)步和新療法的問世，只有約20%的患者能實(shí)現(xiàn)最佳血糖控制，且預(yù)期壽命較短。

? 遺傳研究和疾病進(jìn)展

全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）鑒定了60多個(gè)與1型糖尿病相關(guān)的基因位點(diǎn)，顯示出該病的高度遺傳性。

對(duì)自然史的研究通過新生兒篩查和自身抗體篩查提供了對(duì)環(huán)境因素、疾病觸發(fā)因素、胰島自身免疫軌跡及代謝和免疫表型的見解。

重要觀察之一是綜合分析顯示，有兩種或更多胰島自身抗體的人在15年內(nèi)發(fā)展為臨床1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)超過80%。

? 疾病分期

1期T1D：存在兩種或兩種以上自身抗體

2期T1D：多種自身抗體陽性和血糖紊亂

3期T1D：明顯的高血糖癥

2型糖尿病病理生理學(xué)—現(xiàn)狀和未來

? 遺傳學(xué)

歷史背景

在上世紀(jì)末，關(guān)于2型糖尿病的遺傳學(xué)理解主要集中在少數(shù)幾個(gè)基因座上，這些基因座與環(huán)境因素共同影響個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)代研究進(jìn)展

隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的發(fā)展，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)數(shù)百種與2型糖尿病相關(guān)的遺傳變異。這些變異大多對(duì)患病風(fēng)險(xiǎn)的影響很小。

變異的作用機(jī)制

大多數(shù)與2型糖尿病相關(guān)的變異并不直接改變蛋白質(zhì)功能，而是通過影響非編碼基因組序列中的調(diào)控元件來改變基因表達(dá)的豐度。這些調(diào)控元件在特定的細(xì)胞類型和發(fā)育時(shí)間點(diǎn)發(fā)揮作用。

挑戰(zhàn)與機(jī)遇

當(dāng)前的挑戰(zhàn)是將這些調(diào)控信號(hào)與具體的效應(yīng)基因（轉(zhuǎn)錄本）關(guān)聯(lián)起來，以了解其對(duì)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的影響。識(shí)別這些基因有助于理解糖尿病的機(jī)制，并可能發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。

單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)的應(yīng)用

單細(xì)胞分辨率多組學(xué)數(shù)據(jù)集的出現(xiàn)為研究人員提供了工具，以更好地將遺傳變異與其效應(yīng)基因關(guān)聯(lián)起來。這些數(shù)據(jù)結(jié)合高通量細(xì)胞表型分析，有助于評(píng)估變異相關(guān)的基因表達(dá)改變與疾病的關(guān)系。

臨床應(yīng)用的局限性

盡管這些研究提供了對(duì)糖尿病潛在病理生理學(xué)的生物學(xué)洞察，但目前尚無直接的精準(zhǔn)診斷或治療方法。

多樣性研究的需求

大多數(shù)遺傳學(xué)研究是在歐洲人群中進(jìn)行的，因此需要在更廣泛和多樣化的人群中開展類似研究，以避免因缺乏多樣性導(dǎo)致的健康差異，尤其是在糖尿病護(hù)理方面。

未來研究方向

研究人員對(duì)將心臟代謝和血糖特征的基因數(shù)據(jù)與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的基因數(shù)據(jù)結(jié)合起來很感興趣。這些共享信號(hào)可能揭示潛在的組織和機(jī)制，通過這些機(jī)制，變異體會(huì)影響糖尿病或其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

聚類分析

通過不同聚類方法，研究人員正在識(shí)別2型糖尿病中常見的缺陷過程（如胰島素作用、β細(xì)胞功能、血脂異常），并評(píng)估其臨床效用。

? β細(xì)胞衰竭的關(guān)鍵決定因素

20世紀(jì)90年代初，通過識(shí)別單基因糖尿病的突變，揭示了葡萄糖代謝與胰島素分泌偶聯(lián)機(jī)制的重要性。這些研究表明，關(guān)鍵的糖酵解酶如葡萄糖激酶的功能喪失突變影響胰島素分泌。

轉(zhuǎn)錄因子HNF1A/HNF4A對(duì)內(nèi)分泌胰腺的發(fā)育和維持至關(guān)重要，其發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步研究胰腺和內(nèi)分泌細(xì)胞發(fā)育的重要步驟奠定了基礎(chǔ)。

基因變異的影響

罕見的完全滲透性突變?cè)谏缙诒憩F(xiàn)為糖尿病，而影響較小的等位基因也會(huì)增加2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

胰腺功能的復(fù)雜性

研究發(fā)現(xiàn)外分泌和內(nèi)分泌胰腺之間存在意想不到的聯(lián)系。罕見的消化酶基因突變和與糖尿病相關(guān)的常見變異揭示了胰腺疾病（如胰腺炎和囊性纖維化）與內(nèi)分泌細(xì)胞功能障礙之間的聯(lián)系。

對(duì)β細(xì)胞功能受損的各種方式的機(jī)制理解得益于人類基因發(fā)現(xiàn)（下圖）。

胰腺β細(xì)胞因環(huán)境和遺傳因素受損的潛在方式示意圖

Abel ED,et al.Cell.2024

? 增強(qiáng)β細(xì)胞功能的策略

提升β細(xì)胞功能的興趣

由于β細(xì)胞在維持正常葡萄糖耐受性中的關(guān)鍵作用，提高“功能性β細(xì)胞質(zhì)量”被視為治療1型和2型糖尿病的重要策略。

潛在治療靶點(diǎn)

人類遺傳學(xué)研究支持K-ATP通道和葡萄糖激酶為改善胰島素分泌的潛在靶點(diǎn)。

SLC30A8基因中的特定蛋白質(zhì)變體(ZnT8的鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)主要在胰腺β細(xì)胞中表達(dá)，并被證明可保護(hù)個(gè)體免受2型糖尿病的侵襲，因此相關(guān)藥物的開發(fā)在進(jìn)行中。

GLP-1受體（GLP-1R）

雖然在GWAS證實(shí)其作為治療靶點(diǎn)的有效性之前人們就已經(jīng)對(duì)它進(jìn)行了廣泛研究，但人類遺傳學(xué)為其在降低血糖和改善心臟代謝健康方面的作用提供了有力證據(jù)。

GLP-1R激動(dòng)劑不僅有效控制血糖，還具有減肥和降低心血管死亡率的積極作用。

開發(fā)新療法的挑戰(zhàn)

GLP-1類藥物的多重成功顯示了從多個(gè)角度治療疾病生物學(xué)的巨大潛力，但也增加了專注于改善β細(xì)胞功能新療法開發(fā)的難度。

? 影響2型糖尿病的社會(huì)因素

社會(huì)健康決定因素(SDoH)指的是影響健康的社會(huì)條件，包括經(jīng)濟(jì)、教育、食品安全、醫(yī)療保健等因素。它們對(duì)包括2型糖尿病在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病和進(jìn)展有深遠(yuǎn)影響。

SDoH通過復(fù)雜的途徑影響2型糖尿病的發(fā)展，從生活方式行為到分子機(jī)制(例如HPA軸激活、微生物群失調(diào))。糧食不安全和空氣污染等具體因素已經(jīng)被證明與糖尿病有關(guān)，表明需要多層次的干預(yù)策略。

糧食和營(yíng)養(yǎng)不安全

糧食安全被定義為“所有人在任何時(shí)候都能獲得足夠的食物以過上積極和健康的生活”。

營(yíng)養(yǎng)安全進(jìn)一步擴(kuò)展為“能夠公平、穩(wěn)定地獲取、負(fù)擔(dān)得起和利用促進(jìn)健康、預(yù)防和治療疾病的食品和飲料的狀態(tài)”，包括飲食質(zhì)量和社會(huì)健康決定因素（SDoH）。

糧食不安全的影響：糧食不安全導(dǎo)致水果和蔬菜攝入減少，精制碳水化合物、飽和脂肪和添加糖攝入增加，整體飲食質(zhì)量下降。長(zhǎng)期不良飲食習(xí)慣導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥和脂肪組織擴(kuò)張。

糧食不安全與增加的炎癥、生物荷負(fù)和腸道微生物多樣性降低有關(guān)。社會(huì)經(jīng)濟(jì)壓力則加劇了這種狀態(tài)，影響補(bǔ)償行為，并激活炎癥途徑。

空氣污染

空氣污染是重大環(huán)境健康風(fēng)險(xiǎn)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低的人群受影響更大。關(guān)鍵污染物包括臭氧 (O?)、二氧化氮 (NO?) 和各種顆粒物 (PM)，如PM2.5。

對(duì)糖尿病的影響：空氣污染與胰島素抵抗、血糖紊亂、高脂血癥和2型糖尿病的發(fā)病率增加有關(guān)。觀察性研究與孟德爾隨機(jī)化研究支持其因果關(guān)系。

機(jī)制：初級(jí)啟動(dòng)途徑：包括氧化應(yīng)激、淋巴細(xì)胞活化、組織內(nèi)DAMP產(chǎn)生及直接影響胰腺β細(xì)胞等。

次級(jí)效應(yīng)途徑：涉及全身炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、肝脂肪變性以及腸道微生物群失調(diào)等。

共同的病理生理影響：無論是營(yíng)養(yǎng)不良還是空氣污染，均通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、HPA軸激活等機(jī)制影響糖尿病的發(fā)展。

糧食不安全和空氣污染等因素可能在從胚胎到嬰兒期影響后代未來的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。饑荒和空氣污染對(duì)母體的營(yíng)養(yǎng)和污染暴露都有證據(jù)表明會(huì)影響后代的代謝健康。

研究和政策發(fā)展：需跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作來深度研究SDoH的病理生理影響，指導(dǎo)新的干預(yù)策略和政策制定，以提高糖尿病預(yù)防和管理的公平性。

總之，糧食不安全和空氣污染通過復(fù)雜的生物和環(huán)境機(jī)制顯著影響2型糖尿病的進(jìn)程。理解這些機(jī)制將有助于開發(fā)更有效的公共衛(wèi)生政策和臨床干預(yù)措施。

Abel ED,et al.Cell.2024

2型糖尿病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制

大量臨床前數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了大腦在控制體重以及易感人群中胰島素抵抗和肥胖發(fā)展中的重要作用。尤其中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)在控制血糖和2型糖尿病病理生理學(xué)中的重要性。

? 重要性與作用

大量臨床前數(shù)據(jù)顯示，大腦在體重控制、胰島素抵抗(IR)、肥胖及2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中扮演關(guān)鍵角色。其中肥胖是2型糖尿病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。

食欲和能量消耗的調(diào)節(jié)對(duì)于肥胖的發(fā)生至關(guān)重要，受中樞系統(tǒng)全面調(diào)控。

腸道激素如生長(zhǎng)素釋放肽和瘦素，以及腸道微生物群的變化，在調(diào)節(jié)過程中起重要作用。

已在下丘腦和腦干中對(duì)這些調(diào)控神經(jīng)回路的了解取得顯著進(jìn)展。

臨床研究

人類研究重點(diǎn)關(guān)注中樞及自主神經(jīng)系統(tǒng)如何整合體重調(diào)節(jié)及葡萄糖代謝，尤其在維持循環(huán)葡萄糖濃度中的作用。

動(dòng)物模型研究

動(dòng)物模型研究提供了許多見解，顯示迷走神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)回路對(duì)營(yíng)養(yǎng)感知的重要性。

研究表明脂肪或糖攝入與多巴胺釋放及暴飲暴食行為之間存在關(guān)聯(lián)。

大腦與外周之間相互作用的示意圖

Abel ED,et al.Cell.2024

注：這些見解大多來自動(dòng)物模型研究

為了更好地科普中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)在糖尿病和代謝調(diào)節(jié)中的作用，可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)一步理解：

? 中樞神經(jīng)系統(tǒng)與血糖調(diào)節(jié)

基本概念

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不僅僅是控制思維和行為的中心，它還在調(diào)節(jié)身體的代謝功能中發(fā)揮重要作用。特別是在血糖調(diào)節(jié)方面，CNS通過調(diào)控肝臟的葡萄糖生成和分解來維持血糖的穩(wěn)定。

機(jī)制

下丘腦是CNS中一個(gè)關(guān)鍵區(qū)域，它通過神經(jīng)信號(hào)影響胰腺的功能，調(diào)節(jié)胰島素的分泌。胰島素是降低血糖的主要激素，因此下丘腦的調(diào)控對(duì)于維持正常血糖水平至關(guān)重要。

? 胰島素與大腦的關(guān)系

胰島素的作用

胰島素不僅在外周組織中發(fā)揮作用，它在大腦中也有重要功能。研究表明，胰島素可以通過鼻內(nèi)給藥直接作用于大腦，影響胰島素的分泌和全身的胰島素敏感性。

個(gè)體差異

不同個(gè)體對(duì)大腦胰島素的反應(yīng)存在差異，這種差異可能影響到胰島素的分泌和代謝功能。這種差異也與肥胖和胰島素抵抗(IR)有關(guān)。

? 新型治療方法的探索

FGF的潛力

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出通過作用于大腦來緩解糖尿病的潛力。這種方法不依賴于體重減輕，而是直接改善葡萄糖代謝。

藥物的CNS作用

一些用于治療2型糖尿病的藥物，如GLP-1受體激動(dòng)劑，通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用，影響食欲、體重和胰島素分泌。

? 糖尿病與神經(jīng)退行性疾病

關(guān)聯(lián)性

2型糖尿病與認(rèn)知功能受損和神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默?。┲g存在關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的大腦胰島素反應(yīng)性可能受損，這與認(rèn)知功能下降有關(guān)。

潛在治療

鼻內(nèi)胰島素和GLP-1受體激動(dòng)劑在臨床研究中顯示出神經(jīng)保護(hù)作用，可能降低癡呆癥的發(fā)病率。

? 未來研究方向

更具腦滲透性的藥物

開發(fā)能夠更好地穿透血腦屏障的藥物，可能增強(qiáng)其神經(jīng)保護(hù)作用，同時(shí)減少不良反應(yīng)。

共同途徑的探索

由于糖尿病和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，研究共同的病理機(jī)制可能帶來同時(shí)治療這兩種疾病的新方法。

脂肪組織功能障礙和胰島素抵抗

? 胰島素抵抗與游離脂肪酸(FFA)

胰島素抵抗(IR)

當(dāng)胰島素?zé)o法有效地降低血糖時(shí)，稱為胰島素抵抗。這種情況不僅影響糖代謝，還導(dǎo)致脂肪組織釋放更多的游離脂肪酸(FFA)進(jìn)入血液。

脂解作用增加

在IR條件下，脂肪組織經(jīng)歷脂肪分解增加，產(chǎn)生更多的FFA。這些游離脂肪酸流入血液并擴(kuò)散到其他組織，如肝臟和骨骼肌，進(jìn)一步導(dǎo)致這些組織的發(fā)展胰島素抵抗。

? 二酰甘油和神經(jīng)酰胺的角色

二酰甘油的作用

二酰甘油(DAG)是一種重要的信號(hào)分子。研究表明，在胰島素抵抗的狀態(tài)下，血漿中DAG水平升高。DAG可以與細(xì)胞膜上的蛋白激酶Cε (PKCε)結(jié)合，從而使胰島素受體發(fā)生抑制性磷酸化。這一過程會(huì)限制胰島素受體的激酶活性，削弱胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)降低。

特異性結(jié)合：DAG的不同立體異構(gòu)體對(duì)作用靶點(diǎn)的結(jié)合親和力不同，其中sn-1,2 DAG與PKCε結(jié)合最強(qiáng)，定位在質(zhì)膜上，而其他異構(gòu)體如sn-1,3 DAG和sn-2,3 DAG傾向于定位在脂滴和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)。

神經(jīng)酰胺的作用

神經(jīng)酰胺是另一種導(dǎo)致胰島素抵抗的脂質(zhì)。高FFA水平促進(jìn)長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺（如C16和C18）的產(chǎn)生。神經(jīng)酰胺通過激活特定的激酶，如蛋白激酶C ζ (PKCζ)和蛋白磷酸酶2A (PP2A)，抑制關(guān)鍵信號(hào)分子Akt的磷酸化。這種抑制作用破壞了正常的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。

選擇性影響：神經(jīng)酰胺特異性地促進(jìn)胰島素抵抗，這是因?yàn)槠渌愃浦?如二氫神經(jīng)酰胺和鞘磷脂)未能在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜憩F(xiàn)出同樣的效果。

? 異位脂質(zhì)沉積與代謝疾病

異位脂質(zhì)沉積

骨骼肌和肝臟中DAG和神經(jīng)酰胺的積累會(huì)加劇胰島素抵抗。這些組織的『選擇性胰島素抵抗』意味著通常應(yīng)該增加葡萄糖吸收的組織變得不再敏感，反而可能繼續(xù)將葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)儲(chǔ)存。

加速糖尿病的進(jìn)展

當(dāng)骨骼肌和肝臟對(duì)胰島素的敏感性降低時(shí)，會(huì)加速糖尿病的進(jìn)展。這些脂質(zhì)代謝產(chǎn)物的積累不僅影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，還可能引發(fā)脂質(zhì)毒性，損傷細(xì)胞功能并加重代謝紊亂。

以上細(xì)節(jié)描述展示了脂質(zhì)介質(zhì)如何在分子水平上影響胰島素信號(hào)通路，從而推動(dòng)全身性胰島素抵抗的發(fā)展。這些見解為開發(fā)針對(duì)性更強(qiáng)的干預(yù)措施和治療策略提供了依據(jù)，以改善代謝健康并減緩或逆轉(zhuǎn)糖尿病。

? 脂肪組織影響胰島素抵抗的機(jī)制

下面是肥胖和脂肪組織通過多種機(jī)制驅(qū)動(dòng)胰島素抵抗(IR)的詳細(xì)總結(jié)：

1.脂肪酸羥基脂肪酸酯與胰島素敏感性

脂肪酸羥基脂肪酸酯(FAHFA)的角色：FAHFA是一類由兩個(gè)脂肪酸通過酯鍵結(jié)合形成的復(fù)合脂質(zhì)。研究表明，F(xiàn)AHFA可以改善胰島素敏感性，其水平在肥胖狀態(tài)下和2型糖尿病中會(huì)降低。

機(jī)制：FAHFA通過與某些代謝重要組織中的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，起到調(diào)節(jié)小鼠胰島素敏感性、脂肪生成和能量消耗的作用。此作用途徑表明FAHFA可能通過影響受體來調(diào)控廣泛的代謝過程。

2.脂肪甘油三酯脂肪酶與FAHFA

脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)的雙重角色：ATGL是一種負(fù)責(zé)脂肪分解的酶，被認(rèn)為可能在FAHFA代謝中也發(fā)揮作用。

ATGL可能充當(dāng)FAHFA的合酶，通過改變ATGL功能，提供了FAHFA與2型糖尿病中的脂肪分解之間的潛在聯(lián)系。調(diào)節(jié)ATGL功能的變化可能影響FAHFA的合成和分解。

3.前饋循環(huán)與全身性胰島素抵抗

前饋循環(huán)：肥胖狀態(tài)下，脂肪組織中多種信號(hào)分子的變化（包括FAHFA的減少）會(huì)驅(qū)動(dòng)一種前饋的代謝循環(huán)。這種循環(huán)會(huì)進(jìn)一步加劇全身胰島素抵抗。

注釋：代謝生理學(xué)中，"前饋循環(huán)" (feed-forward loop) 指的是一種生物學(xué)過程，其中某一信號(hào)或變化會(huì)增強(qiáng)或放大某一響應(yīng)，而這種響應(yīng)又會(huì)使初始信號(hào)或變化更加顯著。上文中前饋循環(huán)是指肥胖狀態(tài)下脂肪組織中多種信號(hào)分子的變化（例如 FAHFA 的減少）導(dǎo)致的一系列代謝事件。這些變化不僅直接影響機(jī)體的代謝狀況，還通過促進(jìn)某些過程或信號(hào)的放大，進(jìn)一步加劇全身胰島素抵抗。

具體來說，脂肪組織中信號(hào)分子的變化作為初始刺激，會(huì)引發(fā)代謝反應(yīng)或變化，這些代謝反應(yīng)可能通過各自的信號(hào)機(jī)制，反過來進(jìn)一步促進(jìn)初始信號(hào)或加大初始變化。如果這種循環(huán)不被打斷，就可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的代謝失調(diào)，比如全身性的胰島素抵抗，從而增加糖尿病等代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

4. 脂肪組織在全身性胰島素抵抗中的作用

脂肪組織重塑：肥胖引起的脂肪組織重塑是全身性胰島素抵抗、炎癥以及葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

5. 高血糖與胰島素抵抗的惡性循環(huán)

高血糖的影響：高血糖本身會(huì)通過增加己糖胺生物合成途徑的通量，加劇胰島素抵抗。這一途徑生成尿苷二磷酸-N-乙酰葡萄糖胺 (UDP-GlcNAc)，是N和O連接糖基化的前體。

O連接糖基化：包括Akt在內(nèi)的胰島素信號(hào)蛋白的O連接糖基化會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)。

影響其他主要組織的代謝

在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取功能受損。這種情況與脂肪細(xì)胞釋放的胰島素敏感因子和復(fù)合脂質(zhì)的變化有關(guān)，這些變化會(huì)影響其他組織對(duì)胰島素的響應(yīng)。

肝臟和骨骼肌是胰島素作用的主要目標(biāo)組織，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，其糖代謝功能受損，尤其是肝臟的葡萄糖輸出增加和骨骼肌的葡萄糖攝取減少。這些機(jī)制是糖尿病患者血糖水平升高的主要驅(qū)動(dòng)因素。

? 骨骼肌胰島素抵抗的特征

糖原合成減少

在胰島素抵抗的早期階段，骨骼肌中胰島素介導(dǎo)的糖原合成減少。這是因?yàn)橐葝u素信號(hào)傳導(dǎo)受損，影響了糖原合成酶的活性。

GLUT4易位受損

胰島素通常促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）從胞內(nèi)儲(chǔ)存池轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜，以增加葡萄糖攝取。然而，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，這一過程受損，導(dǎo)致葡萄糖攝取減少。

葡萄糖氧化減少

由于胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的缺陷，骨骼肌中葡萄糖的氧化能力降低，這進(jìn)一步影響能量代謝。

長(zhǎng)期影響

隨著時(shí)間推移，骨骼肌胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮、運(yùn)動(dòng)能力下降以及線粒體功能和質(zhì)量的下降。

? 肝臟胰島素抵抗的特征

肝糖輸出(HGP)增加

肝臟胰島素抵抗的主要表現(xiàn)是肝糖輸出增加。這是因?yàn)橐葝u素對(duì)糖異生基因的抑制作用受損，導(dǎo)致肝臟中糖異生增加。

脂質(zhì)積累

胰島素抵抗還促進(jìn)肝臟中脂質(zhì)的積累，進(jìn)一步影響肝臟功能。

? 未來研究方向

組織間通訊的理解

未來的研究需要深入了解不同組織間的通訊機(jī)制，包括外泌體等新型介質(zhì)在內(nèi)的作用。

脂質(zhì)動(dòng)員機(jī)制

研究控制組織和細(xì)胞器之間脂質(zhì)動(dòng)員的機(jī)制，以及未表征脂質(zhì)的功能，將有助于揭示2型糖尿病中的脂質(zhì)失調(diào)。

復(fù)雜病理生理學(xué)的探索

進(jìn)一步探索這些途徑在持續(xù)胰島素抵抗中的復(fù)雜病理生理學(xué)影響，將有助于開發(fā)新的治療策略，改善代謝穩(wěn)態(tài)。

綜上所述，理解骨骼肌和肝臟的胰島素抵抗機(jī)制及其與脂肪組織的相互作用，對(duì)于揭示2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制和尋找新的治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。

2型糖尿病與脂肪性肝病

近年來，越來越多的研究揭示了2型糖尿病與代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝病(MASLD)之間的緊密聯(lián)系，除了影響血糖穩(wěn)態(tài)外，還對(duì)心血管并發(fā)癥以及其他健康問題有顯著的影響。

病理生理學(xué)背景

糖尿病患者常伴有肝臟代謝功能障礙，這是血糖穩(wěn)態(tài)受損和糖尿病心血管并發(fā)癥的主要因素之一。肥胖引發(fā)這些患者肝臟葡萄糖和脂質(zhì)的異常增加。

MASLD的演變

MASLD從單純脂肪變性（最初是可逆且普遍的狀態(tài)）到代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），可以進(jìn)展至纖維化，這在嚴(yán)重情況下是主要的死亡原因。

? 2型糖尿病和MASLD相互作用

下面是對(duì)2型糖尿病和MASLD相互作用的總結(jié)：

1.多重打擊假說

這一理論解釋不同患者發(fā)展嚴(yán)重并發(fā)癥的原因，重點(diǎn)在于脂質(zhì)蓄積后非實(shí)質(zhì)細(xì)胞(NPC)的異常激活。對(duì)于早期疾病，GLP-1 基藥物療法可能有效，但對(duì)晚期纖維化無明顯效果。

2.過量從頭脂肪生成(DNL)

過量從頭脂肪生成(DNL)在2型糖尿病患者中明顯增加。健康人群中，胰島素通過Akt信號(hào)通路抑制肝糖輸出（HGP），同時(shí)激活脂肪生成的促進(jìn)元素，如SREBP-1c。但在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，F(xiàn)oxO1抑制失效增加葡萄糖生成，然而胰島素仍然能推動(dòng)DNL。

盡管胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的某些功能失效，DNL卻仍然活躍。這可能由于糖尿病患者CHREBP誘導(dǎo)Akt磷酸化調(diào)控機(jī)制存在異常，尤其是PHLPP2磷酸酶水平降低，導(dǎo)致了過量DNL。

3.胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的動(dòng)力學(xué)變化

在慢性高胰島素血癥背景下，正常的胰島素信號(hào)分叉模型可能發(fā)生變化，影響胰島素在早期和晚期階段的作用。

早期階段：胰島素的快速作用通過抑制FoxO1來減少葡萄糖生成。

晚期階段：延長(zhǎng)的Akt活性則促進(jìn)了DNL和脂質(zhì)合成，潛在機(jī)制包括細(xì)胞自主信號(hào)、自主脂肪信號(hào)以及腸道介導(dǎo)的信號(hào)。

4.雙向風(fēng)險(xiǎn)與相互促進(jìn)

2型糖尿病和MASLD不僅擁有共同的風(fēng)險(xiǎn)因素，還可能通過如上機(jī)制雙向增加各自的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，肝臟脂肪過多與2型糖尿病高度相關(guān)，即便在調(diào)整了BMI和其他潛在混雜因素后，二者之間的聯(lián)系依然顯著。

5.臨床與研究啟示

由于代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝病(MASLD)在肥胖率較高的人群中表現(xiàn)為一種日益增長(zhǎng)的健康挑戰(zhàn)，當(dāng)前的研究重點(diǎn)在于理清組織間通訊的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)、揭示潛在的細(xì)胞機(jī)制、探索治療新策略以及更好地管理代謝性肝病。

通過全面的機(jī)制研究和臨床分析，我們可以更好地理解2型糖尿病與MASLD的復(fù)雜交互機(jī)制，為治療和預(yù)防這些相關(guān)病理狀態(tài)帶來新的希望。

? 肝臟脂質(zhì)堆積與2型糖尿病

在2型糖尿病與代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝病（MASLD）的研究中，理解肝臟脂質(zhì)堆積及其進(jìn)展至肝臟病變的過程尤為重要。以下是詳細(xì)匯總和對(duì)當(dāng)前研究狀況的總結(jié)：

1.肝脂質(zhì)過量與疾病進(jìn)展

影像學(xué)發(fā)現(xiàn)：許多2型糖尿病患者在影像學(xué)檢查中展示了肝脂質(zhì)過量。然而，哪些患者將發(fā)展為有臨床意義的肝臟疾病，以及進(jìn)展的時(shí)間和誘導(dǎo)因素，仍不明確。

遺傳因素：基因組廣泛關(guān)聯(lián)研究(GWAS)揭示了一些與體重和肝臟脂質(zhì)積累相關(guān)的常見風(fēng)險(xiǎn)等位基因（如FTO、PNPLA3、TM6SF2和APOB）。然而，這些基因標(biāo)記在預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎(MASH)方面的效能有限。

2.脂質(zhì)管理障礙

2型糖尿病和MASLD患者的肝細(xì)胞可能有儲(chǔ)存脂質(zhì)的傾向，但難以在不損傷細(xì)胞的情況下管理過量的脂質(zhì)。這導(dǎo)致了細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和纖維化。

3.肝細(xì)胞的信號(hào)貢獻(xiàn)

肝細(xì)胞在疾病中的作用：研究表明肝細(xì)胞不僅在血糖調(diào)節(jié)中起作用，還通過分泌促進(jìn)NPC浸潤(rùn)和活化的趨化性和纖維化細(xì)胞因子，直接參與肝臟炎癥和纖維化過程。

Notch信號(hào)的再激活：這是2型糖尿病和MASLD患者肝細(xì)胞炎癥的一部分，影響HGP和DNL的增加。

4.臨床研究和治療前景

治療性干預(yù)：使用如GalNAc修飾的反義寡核苷酸或siRNA，可以靶向性調(diào)制肝細(xì)胞信號(hào)通路，有可能改善病情。

5.當(dāng)前研究的主要方向和挑戰(zhàn)

高胰島素血癥的作用：2型糖尿病患者IR導(dǎo)致的高胰島素血癥，與肝臟DNL正相關(guān)，可能是MASLD病理機(jī)制之一?，F(xiàn)有研究正在探討抑制胰島素分泌的策略，但其在糖尿病患者中的適用性仍需驗(yàn)證。

其他激素和營(yíng)養(yǎng)因素：胰高血糖素、果糖和膽固醇也可能對(duì)肝臟脂質(zhì)生成有影響。此外，肝交感神經(jīng)系統(tǒng)的參與是否在脂質(zhì)生成功能中有重要貢獻(xiàn)，需要進(jìn)一步探索。

通過這些研究，肝臟的代謝調(diào)節(jié)能力、遺傳和環(huán)境因素的交互作用構(gòu)成了2型糖尿病和MASLD在病理進(jìn)程中的復(fù)雜圖景。理解這些機(jī)制對(duì)于開發(fā)有效的治療方案和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法至關(guān)重要。

? 未解決的問題

盡管最近取得了進(jìn)展，但許多問題依然存在，包括一下幾點(diǎn)。

1.高胰島素血癥和非激素因素的作用

2型糖尿病的胰島素抵抗(IR)顯示出代償性高胰島素血癥。人類數(shù)據(jù)表明血漿胰島素水平與肝臟DNL正相關(guān)，動(dòng)物研究證實(shí)胰島素作用時(shí)機(jī)不當(dāng)可能導(dǎo)致MASLD。有趣的是，奧曲肽通過阻斷胰島素分泌降低了大鼠的DNL標(biāo)記物和肝臟甘油三酯。

目前，這一概念正在非糖尿病個(gè)體中使用二氮嗪（NCT05729282）進(jìn)行測(cè)試，其結(jié)果是否適用于T2D患者尚不明確。其他激素如胰高血糖素也通過促進(jìn)糖原分解和降低肝臟脂質(zhì)起作用。

此外，果糖和膽固醇可能影響肝臟脂質(zhì)生產(chǎn)。最后，非營(yíng)養(yǎng)和非激素的肝糖輸出（HGP）決定因素，如交感神經(jīng)對(duì)肝臟的影響及其對(duì)脂質(zhì)生產(chǎn)的共調(diào)節(jié)作用，仍不清楚。

2.脂肪性肝炎的空間決定因素

組織異質(zhì)性：肝臟作為一種異質(zhì)性組織，由于不同區(qū)域的氧張力和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，產(chǎn)生了肝內(nèi)糖異生和脂肪生成功能的分區(qū)。這種分區(qū)影響了MASH的區(qū)域特異性，表現(xiàn)為中樞周圍或門管周圍類型，后者尤為常見于兒童患者。

區(qū)域性亞型：代謝綜合征和2型糖尿病患者傾向于發(fā)生門管周圍類型的疾病。這種區(qū)域亞型與代謝和肝臟病理的發(fā)展程度相關(guān)，但其機(jī)制尚不清楚。針對(duì)肝臟區(qū)域特定通路（例如Notch、法呢醇X受體[FXR]、甲狀腺激素受體[TR]和過氧化物酶體增殖激活受體[PPAR]）的治療可能提供新的干預(yù)策略。

3.纖維化消退的途徑

盡管對(duì)肝臟促炎和纖維化途徑的理解有所增加，但對(duì)纖維化清除及肝細(xì)胞途徑影響纖維化消退的研究較少。我們推測(cè)，所有肝細(xì)胞決定的“纖維化開啟”信號(hào)都有相應(yīng)的“纖維化關(guān)閉”信號(hào)。

系統(tǒng)研究回歸途徑對(duì)肝纖維化的影響，類似于動(dòng)脈粥樣硬化病變的解決，可能帶來重要的影響。對(duì)于部分對(duì)腸促胰島素治療抵抗的T2D患者，新的治療靶點(diǎn)可能特別有價(jià)值。

4.雙向肝細(xì)胞-非實(shí)質(zhì)細(xì)胞串?dāng)_

雖然肝細(xì)胞在脂質(zhì)過載中的作用被強(qiáng)調(diào)，但非實(shí)質(zhì)細(xì)胞(NPC)對(duì)肝細(xì)胞功能也有顯著影響。例如，肝星狀細(xì)胞不僅是肝細(xì)胞再生的決定因素，還是一個(gè)潛在的調(diào)節(jié)因子。在2型糖尿病中，免疫細(xì)胞增加從而改變胰島素敏感性。

6.對(duì)脂質(zhì)超載的遺傳適應(yīng)

近來的研究揭示了MASLD/MASH患者肝細(xì)胞中FOX01的體細(xì)胞突變，這些突變可能是一種保護(hù)機(jī)制，減輕脂質(zhì)超載的損傷。這種基因適應(yīng)可能說明MASLD與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)。

7.與心血管疾病的關(guān)系

肝臟脂質(zhì)過多增加了肝病相關(guān)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，但與2型糖尿病患者類似，MASLD/MASH患者的主要死因是心血管疾病(CVD)。鑒于直接加速CVD的常見并發(fā)癥，需在臨床前動(dòng)物模型和人類中進(jìn)行進(jìn)一步機(jī)制研究以揭示其潛在機(jī)制。

糖尿病并發(fā)癥的機(jī)制

糖尿病是一種影響全身的慢性疾病，會(huì)對(duì)多種系統(tǒng)造成廣泛且復(fù)雜的影響，顯著增加患病率和死亡率。以下是對(duì)糖尿病相關(guān)代謝異常和其主要并發(fā)癥的詳細(xì)分析。

? 糖尿病和心血管疾病

增高的風(fēng)險(xiǎn)：糖尿病患者患動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的風(fēng)險(xiǎn)增加2至5倍。

其他風(fēng)險(xiǎn)因素：包括高血壓、血脂異常、肥胖和代謝綜合征。

糖尿病性心肌?。?/strong>糖尿病導(dǎo)致特有的心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，不完全依賴于冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)，而與異常代謝環(huán)境直接相關(guān)。

綜合風(fēng)險(xiǎn)：沒有單一機(jī)制可以解釋CVD風(fēng)險(xiǎn)的增加，糖尿病引起的多種風(fēng)險(xiǎn)因素復(fù)雜相互作用導(dǎo)致CVD。

? 動(dòng)脈粥樣硬化

機(jī)制：與內(nèi)皮細(xì)胞(EC)和血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)功能障礙有關(guān)。

糖尿病影響：特征是內(nèi)皮功能障礙，包括一氧化氮合酶功能下降和NO缺乏。

動(dòng)脈粥樣硬化驅(qū)動(dòng)因素：糖尿病通過激活髓系細(xì)胞和炎癥細(xì)胞（如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的生成，直接加劇動(dòng)脈粥樣硬化。

風(fēng)險(xiǎn)因子和生物標(biāo)志物：LDL膽固醇、血脂異常、HbA1c、腎功能和身體活動(dòng)為疾病預(yù)測(cè)因子。新型生物標(biāo)志物（如線粒體代謝物）可能用于風(fēng)險(xiǎn)分層。

Abel ED,et al.Cell.2024

? 糖尿病與心力衰竭

風(fēng)險(xiǎn)增加：糖尿病增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，這與冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。

機(jī)制：碳毒性（脂毒性和糖毒性）

氧化應(yīng)激

線粒體生物能量學(xué)受損

線粒體解偶聯(lián)

心肌興奮-收縮偶聯(lián)受損

促纖維化途徑激活

選擇性胰島素抵抗引起的肥大性信號(hào)通路激活

人類研究證據(jù)：心臟移植研究顯示，正常供體心臟在移植到糖尿病患者體內(nèi)后數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)代謝異常。

觀察到甘油三酯超載、神經(jīng)酰胺等有毒脂質(zhì)積聚、線粒體呼吸功能不全、氧化應(yīng)激和炎癥。

注：前驅(qū)糖尿病患者也觀察到線粒體氧化缺陷，二甲雙胍治療可能減輕這些變化。

Abel ED,et al.Cell.2024

? 血管生成受損

特征：糖尿病降低多種促血管生成因子的表達(dá)，導(dǎo)致血管生成信號(hào)通路紊亂。

影響：增加外周血管疾病和嚴(yán)重肢體缺血的風(fēng)險(xiǎn)。

機(jī)制：VEGF抵抗

一氧化氮信號(hào)受損

血管生成干細(xì)胞前體水平降低

周細(xì)胞丟失

微小RNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA的失調(diào)

Abel ED,et al.Cell.2024

? 糖尿病腎病(DKD)

特征：白蛋白尿和估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）降低。

患病率：約40%的糖尿病患者會(huì)發(fā)展為DKD。

腎血管功能障礙：腎小球高濾過是早期特征之一;

腎小管腎小球反饋機(jī)制導(dǎo)致腎小球傳出動(dòng)脈收縮。

腎小球和腎小管上皮細(xì)胞變化：

足細(xì)胞代謝改變，氧化應(yīng)激增加。

RhoA/Rac1通路導(dǎo)致足突消失。

mTOR和生長(zhǎng)因子信號(hào)改變導(dǎo)致足細(xì)胞增大。

足細(xì)胞丟失是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵步驟。

近端小管(PT)細(xì)胞：

高代謝活性，負(fù)責(zé)大量水和鹽的重吸收。

初期細(xì)胞大小和數(shù)量增加，后期出現(xiàn)能量耗竭和細(xì)胞身份喪失。

線粒體損傷激活炎癥途徑。

小結(jié)

總的來說，糖尿病通過多種復(fù)雜的機(jī)制影響心血管系統(tǒng)和腎臟，涉及代謝異常、血管功能障礙、炎癥反應(yīng)和表觀遺傳變化等多個(gè)方面。

這些發(fā)現(xiàn)為理解糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制和開發(fā)新的治療策略提供了重要的科學(xué)基礎(chǔ)。

糖尿病的診治進(jìn)展

? 1型糖尿病的預(yù)防和治療

傳統(tǒng)療法的局限：早期治療通常在T1D的3期開始，對(duì)于改變疾病進(jìn)展的效果有限。

新進(jìn)展：創(chuàng)新的分期系統(tǒng)為早期干預(yù)提供了框架，報(bào)告聚合抗CD3單克隆抗體teplizumab治療延遲T1D進(jìn)展的結(jié)果。這一研究促使FDA批準(zhǔn)teplizumab作為首個(gè)T1D疾病改良療法。

病毒傳播與診斷挑戰(zhàn)：目前缺乏統(tǒng)一的篩查指導(dǎo)方針，正測(cè)試多種自身抗體篩查策略。

胰島素管理技術(shù)（如優(yōu)化的藥物動(dòng)力學(xué)胰島素、胰島素泵和持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)設(shè)施）不斷革新。

β細(xì)胞替代療法：胰腺或供體胰島移植顯示出β細(xì)胞替代的可行性，但供體資源有限。

干細(xì)胞技術(shù)：通過多能干細(xì)胞分化得到的β細(xì)胞有望克服移植局限性，Vertex制藥公司正在測(cè)試相關(guān)療法(VX-880)。

? 2型糖尿病的精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化醫(yī)療

異質(zhì)性挑戰(zhàn)：T2D患者的疾病表現(xiàn)由于遺傳和環(huán)境因素而異，例如，非洲-加勒比和亞洲人群的T2D表現(xiàn)差異明顯。

? 精準(zhǔn)醫(yī)療的方法

臨床分層工具：如BMI和eGFR用于HbA1c反應(yīng)的預(yù)測(cè)，最新的研究表明此類因子可以指導(dǎo)選擇更有效的治療方法。

復(fù)雜數(shù)據(jù)整合：利用機(jī)器學(xué)習(xí)分類法如集群分析，識(shí)別糖尿病亞型，與特定并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

? 臨床實(shí)施與研究挑戰(zhàn)

標(biāo)準(zhǔn)化的必要性：研究需要一致的方法來評(píng)估精準(zhǔn)治療的優(yōu)劣及其經(jīng)濟(jì)性。

證據(jù)差距：精準(zhǔn)糖尿病治療需要更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證明其臨床優(yōu)勢(shì)和成本效益。

精準(zhǔn)醫(yī)療成功的例子：例如葡萄糖激酶突變的單基因糖尿病無需藥物治療，而HNF1A突變可用磺酰脲類藥物有效管理。

綜合來看，1型糖尿病的治療正在向提前預(yù)防和細(xì)胞治療方向發(fā)展，而2型糖尿病的精準(zhǔn)醫(yī)療方法強(qiáng)調(diào)對(duì)不同人群亞型的特定管理。

隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，這些策略有望顯著改善糖尿病患者的治療效果和生活質(zhì)量。

精準(zhǔn)醫(yī)療與健康公平

在2型糖尿病的精準(zhǔn)醫(yī)療和全球健康公平領(lǐng)域，取得了許多令人矚目的成就，但仍面臨資源可及性不均與種族多樣性不足等挑戰(zhàn)，并且新型療法不斷涌現(xiàn)，進(jìn)一步推動(dòng)病情管理和并發(fā)癥預(yù)防。

? 資源限制與成本效益

2型糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)療是否能在不同資源環(huán)境中實(shí)施仍不明確，當(dāng)前診斷和治療的費(fèi)用較高，尤其在中低收入國(guó)家。

如果精準(zhǔn)醫(yī)療能提高治療精度，減少資源浪費(fèi)，則可能長(zhǎng)期節(jié)約成本，但這些長(zhǎng)期獲益難以精準(zhǔn)量化。

? 全球資源差異

許多中低收入國(guó)家患者難以獲得基本藥物，更復(fù)雜的精準(zhǔn)醫(yī)療診斷尚難普及。簡(jiǎn)便的分層方法和決策支持工具可能在這些地區(qū)更具實(shí)用性。

糖尿病護(hù)理的差距往往影響社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低、少數(shù)民族群體。未經(jīng)過周密計(jì)劃和執(zhí)行的精準(zhǔn)醫(yī)療可能導(dǎo)致不平等加劇。

? 種群多樣性的影響

研究多樣性不足：大多數(shù)精準(zhǔn)醫(yī)療研究在歐洲白人群體中進(jìn)行，跨種族的應(yīng)用性受限。需在不同種族背景下進(jìn)行更多研究，以開發(fā)具有全球代表性的解決方案，適應(yīng)不同遺傳機(jī)制。

基因組研究局限：多樣性缺乏的基因組研究可能導(dǎo)致偏見。例如，某些族群的2型糖尿病特征存在重大差異。開發(fā)跨祖先適用的基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，不同族群的參與和持續(xù)研究至關(guān)重要。

總體來看，精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)在2型糖尿病領(lǐng)域取得長(zhǎng)足進(jìn)步，但其廣泛和公平實(shí)施受到資源、技術(shù)和種族多樣性等多個(gè)因素的限制。未來的研究應(yīng)致力于開發(fā)合適的工具和管理策略，以改善全球范圍內(nèi)的健康結(jié)果。

? 2型糖尿病治療的最新進(jìn)展

藥物創(chuàng)新

GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑和SGLT-2抑制劑在改善血糖及心血管、腎臟健康方面展現(xiàn)無與倫比的效果。

GLP-1RA的增強(qiáng)版本顯示出非凡的減肥和心血管保護(hù)作用。SGLT-2抑制劑同樣有助于不同心腎健康目標(biāo)。

開發(fā)多激動(dòng)劑如Tirzepatide（GIP受體-GLP-1R共激動(dòng)劑），有效性超越單一療法。此類療法在減重和改善心血管風(fēng)險(xiǎn)方面效果顯著，開創(chuàng)了治療新方向。

基于GLP-1的治療心臟代謝和神經(jīng)退行性疾病

Abel ED,et al.Cell.2024

針對(duì)不同疾病機(jī)制的新療法和聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)持續(xù)進(jìn)行，探索能夠提供更高效、個(gè)性化處理方案的創(chuàng)新療法。

多種基于GLP-1的聯(lián)合療法目前正處于臨床后期開發(fā)階段，期待它們?cè)?strong>提高血糖控制和體重減輕效果的同時(shí)，繼續(xù)展現(xiàn)心血管益處。這些治療選項(xiàng)包括：

合成及聯(lián)合應(yīng)用療法

-卡格列肽與索馬魯肽每周一次聯(lián)合使用；

-胰高血糖素受體GLP-1R共激動(dòng)劑如survodutide；

-GIP受體拮抗劑—GLP-1R激動(dòng)劑抗體；

-三聯(lián)胰高血糖素-GIP-GLP-1R多激動(dòng)劑。

注：卡格列肽是一種腸促胰島素激素，用于治療2型糖尿病。

索馬魯肽，英文名稱 “Semeglutide”，是一種新型的，長(zhǎng)效的，每周皮下注射一次的 GLP-1 類似物，是基于利拉魯肽基本結(jié)構(gòu)而開發(fā)的長(zhǎng)效劑型，其治療2型糖尿病的效果更好。

新興口服療法

-包括danuglipron和orforglipron在內(nèi)的小分子口服GLP-1R激動(dòng)劑，以及ECC5004和GSBR-1290等其他小分子GLP-1RA。

-高劑量口服索馬魯肽（每天高達(dá)50毫克）與新配方吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用。

這些創(chuàng)新藥物不僅可能增強(qiáng)降糖和減重效果，還可能在外周動(dòng)脈疾病、代謝性肝病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域拓展GLP-1藥物的應(yīng)用。

此外，對(duì)成癮相關(guān)行為、遺傳性肥胖、多囊卵巢綜合征、1型糖尿病等多種適應(yīng)癥的研究也在進(jìn)行之中。未來十年有望出現(xiàn)更為便捷和有效的GLP-1藥物，這些藥物的廣泛適應(yīng)癥及安全性將通過更大規(guī)模臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，為更多患者提供治療選項(xiàng)。

匯總與總結(jié)

隨著糖尿病大流行的發(fā)展，我們對(duì)病理生理學(xué)以及治療和預(yù)防方法的理解也呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。目前的知識(shí)為提高識(shí)別增加β細(xì)胞功能障礙易感性標(biāo)志物的特異性奠定了基礎(chǔ)，特別是在肥胖環(huán)境中。

我們對(duì)大腦在體重調(diào)節(jié)中的作用以及脂肪組織分泌的新因子的理解可能有助于改進(jìn)治療或預(yù)防肥胖的方法。增加對(duì)肝功能障礙對(duì)胰島素抵抗(IR)貢獻(xiàn)的理解以及增加對(duì)代謝功能障礙相關(guān)肝病的理解代表了進(jìn)一步研究的重要領(lǐng)域，以避免可能成為日益流行的肝功能衰竭。

心血管和腎臟疾病仍是糖尿病的主要死亡和發(fā)病因素，復(fù)雜的病理生理學(xué)涉及多器官系統(tǒng)和全身環(huán)境的交互作用。

糖尿病大流行由環(huán)境和社會(huì)因素推動(dòng)，需綜合管理。治療進(jìn)展為預(yù)防或治愈1型糖尿病和治療2型糖尿病帶來希望，不僅改善代謝穩(wěn)態(tài)，還降低心腎疾病風(fēng)險(xiǎn)。

最后，隨著我們了解和開發(fā)出識(shí)別導(dǎo)致糖尿病及其并發(fā)癥的潛在異質(zhì)性的工具，我們將為有針對(duì)性的治療和預(yù)防策略奠定基礎(chǔ)，以優(yōu)化其在不同人群和醫(yī)療資源中的應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

Abel ED, Gloyn AL, Evans-Molina C, Joseph JJ, Misra S, Pajvani UB, Simcox J, Susztak K, Drucker DJ. Diabetes mellitus-Progress and opportunities in the evolving epidemic. Cell. 2024 Jul 25;187(15):3789-3820.返回搜狐，查看更多