剖析肌醇焦磷酸及其雙磷酸鹽類似物對(duì)胰島素降解酶的激活,Chemical Science
剖析肌醇焦磷酸及其雙磷酸鹽類似物對(duì)胰島素降解酶的激活
Chemical Science ( IF 7.4 ) Pub Date : 2021-07-08 , DOI: 10.1039/d1sc02975d
Sarah Hostachy 1 , Tillmann Utesch 1 , Katy Franke 1 , Gillian Leigh Dornan 1 , David Furkert 1, 2 , Berke Türkaydin 1 , Volker Haucke 1 , Han Sun 1 , Dorothea Fiedler 1, 2
肌醇多磷酸和焦磷酸(InsP 和 PP-InsP)是密集磷酸化的真核信使,參與許多細(xì)胞過程。為了在分子水平上闡明其信號(hào)傳導(dǎo)功能,肌醇焦磷酸的不可水解雙膦酸酯類似物 PCP-InsP 發(fā)揮了重要作用。在這里,描述了一種以前所未有的數(shù)量獲得這些類似物的有效合成策略——依賴于組合磷酸酯-亞磷酰胺試劑的使用。使用一系列生物化學(xué)、生物物理和計(jì)算方法,將 PCP 類似物與其天然對(duì)應(yīng)物一起用于研究它們對(duì)胰島素降解酶 (IDE) 的調(diào)節(jié)作用。 IDE、其底物和 PP-InsPs 之間獨(dú)特的相互作用被發(fā)現(xiàn),其中 PP-InsPs 差異性地調(diào)節(jié)酶對(duì)短肽底物的活性。在分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬的幫助下,在IDE的陰離子結(jié)合位點(diǎn)上確定了InsPs/PP-InsPs的靈活結(jié)合模式。因此,針對(duì) IDE 進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)考慮內(nèi)源性 PP-InsP 代謝物的調(diào)節(jié)。
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更新日期:2021-07-28
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