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目前大家普遍認(rèn)為胰腺細(xì)胞感知并控制血糖的方式是通過葡萄糖激酶（GK）介導(dǎo)氧化磷酸化（OxPhos），降低ADP水平，從而控制胰島素分泌所必需的質(zhì)膜去極化【1】。從制藥的角度考慮，如果使用GK激活劑通過葡萄糖引起細(xì)胞去極化就會(huì)刺激胰島素分泌，但是目前尚無相關(guān)批準(zhǔn)藥物。

線粒體GTP（mtGTP）依賴的磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）循環(huán)這條代謝通路對(duì)營養(yǎng)刺激的胰島素分泌至關(guān)重要，它并不依賴氧化磷酸化，所以可能是另一條可靶向的治療契機(jī)【2】。這個(gè)過程始于丙酮酸，丙酮酸通過線粒體丙酮酸羧化酶（PC）進(jìn)入三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生草酰乙酸（OAA），OAA通過GTP依賴的線粒體磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PCK2）分解生成PEP，PEP通過丙酮酸激酶（PK）水解，使得胞質(zhì)ADP減少，循環(huán)完成，這個(gè)過程刺激了胰島素的釋放（圖1）。于是作者提出問題：1）PK激活劑加速PEP循環(huán)在體內(nèi)是否起作用？2）是否依賴于PCK2？3）胰島性能有沒有損傷？4）是否能夠增強(qiáng)動(dòng)物模型和糖尿病病人的胰島素分泌？當(dāng)然這個(gè)問題不局限于細(xì)胞，因?yàn)楦闻K和紅細(xì)胞中也有可激活形式的PK。

圖1: mtGTP依賴的PEP周期示意圖。

為了闡明這個(gè)問題，2020年11月3日，耶魯大學(xué)Richard G. Kibbey團(tuán)隊(duì)和威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的Matthew J. Merrins團(tuán)隊(duì)合作在Cell Metabolism雜志上發(fā)表題為Multi-Tissue Acceleration of the Mitochondrial Phosphoenolpyruvate Cycle Improves Whole-Body Metabolic Health的研究論文，在這篇研究論文中，作者發(fā)現(xiàn)PCK2依賴性磷酸烯醇丙酮酸（PEP）循環(huán)的小分子活化作用增加了葡萄糖刺激的胰島素分泌，而這個(gè)過程并沒有出現(xiàn)胰島損傷的跡象，還改善了體內(nèi)胰島素敏感性。同時(shí)，在糖尿病動(dòng)物模型還發(fā)現(xiàn)，這種現(xiàn)象伴隨著糖異生減少、血紅細(xì)胞糖酵解增加和肝脂肪變性減小等。提示PK激活劑可能是治療糖尿病及其并發(fā)癥的有效新途徑。

mtGTP依賴性PEP循環(huán)將肝臟和胰島中的PCK2與PK偶聯(lián)以調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在糖尿病的動(dòng)物模型中，作者發(fā)現(xiàn)小分子PK激活劑加速了PEP循環(huán)，使得胰島功能以及代謝穩(wěn)態(tài)得以改善。如果采用pck2-/-小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)用PK并不能改善胰島素分泌。與其他臨床上促進(jìn)胰島素分泌的藥物不同，PK活化既增強(qiáng)了胰島素分泌，還誘導(dǎo)長(zhǎng)生了更多的胰島素。

除了改善胰島素分泌外，急性PK激活還抑制了糖異生途徑，從而減少了內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，同時(shí)還加速了紅細(xì)胞葡萄糖的更新。在高脂飼喂的大鼠中， PK激活劑能夠重塑PK的磷酸化，減少肝臟脂肪，并改善肝臟和外周胰島素敏感性。這些新發(fā)現(xiàn)為PK活化、加速PEP周期、從而改善代謝穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性提供了臨床前依據(jù)（圖2）。

圖2: PK活化改善代謝穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性

與這項(xiàng)研究呼應(yīng)，在同期的Cell Metabolism雜志上，同樣來自威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的Matthew J. Merrins團(tuán)隊(duì)和耶魯大學(xué)Richard G. Kibbey團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表了題為Pyruvate Kinase Controls Signal Strength in the Insulin Secretory Pathway的研究論文，在這篇研究論文中，作者證明丙酮酸激酶（而非氧化磷酸化）觸發(fā)ATP/ADP關(guān)閉細(xì)胞的KATP通道以啟動(dòng)胰島素分泌。丙酮酸激酶的小分子激活劑通過將線粒體從氧化磷酸化轉(zhuǎn)換為磷酸烯醇丙酮酸生物合成來有效地促進(jìn)胰島素分泌。

回顧前文，胰腺細(xì)胞維持血糖正常的方式是將營養(yǎng)代謝特別是葡萄糖代謝與適當(dāng)?shù)囊葝u素分泌相結(jié)合，其中的機(jī)制是是通過線粒體中的葡萄糖氧化，產(chǎn)生質(zhì)子動(dòng)力，通過ATP合酶提高ATP/ADP比率，關(guān)閉KATP通道觸發(fā)Ca2+內(nèi)流，引起胰島素與質(zhì)膜融合【1】。以此為出發(fā)點(diǎn)，與上一篇文章不同的機(jī)制是，作者發(fā)現(xiàn)PK將ADP和PEP轉(zhuǎn)化為ATP和丙酮酸，發(fā)揮了細(xì)胞感受器作用，用以感知糖酵解和線粒體代謝。

質(zhì)膜定位的PK有能力關(guān)閉KATP通道并引發(fā)Ca2+內(nèi)流。而小分子PK激活劑改善ATP/ADP和Ca2+波動(dòng)，有效地增加了胰島素的分泌。PK通過周期性地剝奪線粒體ADP來限制呼吸，從而加速PEP循環(huán)（圖3），直到膜去極化恢復(fù)ADP和氧化磷酸化。

圖3: 糖酵解和線粒體相關(guān)的PEP循環(huán)。（SAME：琥珀酸單甲酯；PCK2，線粒體磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶；Q/L，谷氨酰胺/亮氨酸）

不同于經(jīng)典模型（Canonical 1-state model），作者提出了2態(tài)模型（Revised 2-state model），這個(gè)機(jī)制是目前經(jīng)典途徑無法預(yù)測(cè)的，即通過降低ADP，PK在OxPhos和PEP生物合成之間切換（圖4），這種切換模型不會(huì)影響葡萄糖氧化。

圖4: PK在OxPhos和PEP生物合成之間的切換模型

這個(gè)模型在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的有效性于背靠背的前一篇論文中已經(jīng)得到了驗(yàn)證，PK激活劑增強(qiáng)了胰島素分泌的能力，同時(shí)還鞏固了糖酵解能力。激活PK的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在不增加葡萄糖氧化的情況下促進(jìn)了代謝反應(yīng)。

治療2型糖尿病的常用策略包括增加胰島輸出和降低胰島素抵抗，然而，通常通過促進(jìn)胰島素分泌的過程會(huì)引起胰島過度勞損并加重胰島素抵抗，在這兩項(xiàng)研究中，作者采用的PK激活策略能同時(shí)改善胰島輸出和胰島素抵抗，而且，還改善了胰島本身的功能，更厲害的是，這種作用不僅僅在胰島中，在肝臟和外周的胰島素抵抗都得以改善。這些發(fā)現(xiàn)提示了基于PK活化的糖尿病潛在治療途徑。

當(dāng)然，這兩篇論文把PEP循環(huán)單獨(dú)拉出來研究是有爭(zhēng)議的，畢竟調(diào)控胰島素分泌的機(jī)制非常復(fù)雜，除了作者提到的通路之外，有多種營養(yǎng)感應(yīng)機(jī)制參與其中，在不同組織和物種中也都不同，這種活化PK以抗糖尿病的方法最終要經(jīng)得起在人身上的驗(yàn)證，才能真正帶來突破性的曙光。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.006

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.007

參考文獻(xiàn)

1. Prentki, M., Matschinsky, F.M., and Madiraju, S.R.M. (2013). Metabolic signaling in fuel-induced insulin secretion. Cell Metab. 18, 162–185.

2. Jesinkey, S.R., Madiraju, A.K., Alves, T.C., Yarborough, O.H., Cardone, R.L., Zhao, X., Parsaei, Y., Nasiri, A.R., Butrico, G., Liu, X., et al. (2019). Mitochondrial GTP links nutrient sensing to b cell health, mitochondrial morphology, and insulin secretion independent of OxPhos. Cell Rep. 28, 759–772.e10.

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