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安全性評(píng)價(jià)研究中心指導(dǎo)原則預(yù)防用生物制品臨床前安全性評(píng)價(jià)技術(shù)審評(píng)一般原則

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月28日 22:12

一、概述

預(yù)防用生物制品（以下簡稱疫苗）系指含有抗原、能夠誘導(dǎo)人體產(chǎn)生特異性主動(dòng)免疫的制劑，它可以保護(hù)機(jī)體免受感染原、毒素，以及感染原引起的抗原性物質(zhì)的損傷。

疫苗的安全性評(píng)價(jià)貫穿非臨床試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)和上市后評(píng)價(jià)。它包括對原輔材料、生產(chǎn)工藝和過程的控制、理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)的檢定、動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)、臨床安全性評(píng)價(jià)以及上市后不良反應(yīng)監(jiān)測等一系列過程。本文適用于疫苗的臨床前動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)。

臨床前動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)的主要目的系通過相關(guān)動(dòng)物來考察疫苗的安全性，包括對免疫器官和其它毒性靶器官的影響、毒性的可逆性，以及與臨床相關(guān)的參數(shù)，預(yù)測其在大規(guī)模人群中使用時(shí)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，降低臨床試驗(yàn)受試者和臨床使用者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，并為臨床試驗(yàn)方案的制訂提供依據(jù)。

疫苗可能導(dǎo)致的毒性反應(yīng)主要包括：制品成分本身作為毒性物質(zhì)對機(jī)體的直接損傷、誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)引起的與免疫相關(guān)的毒性，以及污染物和殘余雜質(zhì)引起的毒性。由于疫苗系通過誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體及/或效應(yīng) T 細(xì)胞發(fā)揮作用，因此其最主要的潛在毒性來自與免疫系統(tǒng)相關(guān)的毒性，常規(guī)藥物安全性評(píng)價(jià)的方法并不完全適用于疫苗。

本文僅代表目前對疫苗安全性評(píng)價(jià)的基本認(rèn)識(shí)，其中的內(nèi)容并不完全是注冊申請人進(jìn)行開發(fā)時(shí)必須完成的內(nèi)容，僅作為技術(shù)審評(píng)的一般原則。

二、適用范圍

本文適用于創(chuàng)新的滅活疫苗、減毒活疫苗、純化疫苗、重組 DNA技術(shù)制備的抗原疫苗、結(jié)合疫苗、合成肽疫苗，以及使用新佐劑的疫苗的動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)研究。

有關(guān) DNA 疫苗和病毒載體疫苗的動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)請參見國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《預(yù)防用 DNA 疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《預(yù)防用以病毒為載體的活疫苗制劑的技術(shù)指導(dǎo)原則》。

已上市疫苗組成的聯(lián)合疫苗或改變毒種、制備工藝、給藥途徑、給藥系統(tǒng)、處方等疫苗的臨床前安全性評(píng)價(jià)，應(yīng)在本文和相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上靈活掌握。

《中國藥典三部》中規(guī)定的有關(guān)疫苗安全性研究的內(nèi)容，本文不再贅述。

三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的重點(diǎn)問題

（一）相關(guān)動(dòng)物

應(yīng)選用相關(guān)種屬或品系的動(dòng)物進(jìn)行疫苗臨床前安全性評(píng)價(jià)。理想的相關(guān)動(dòng)物應(yīng)符合以下條件：①對疫苗預(yù)防的感染原或毒素敏感；②免疫系統(tǒng)與人體相近，接種后產(chǎn)生與人體相同或相近的免疫應(yīng)答；③對制品成分本身的固有毒性敏感；④已有大量歷史對照數(shù)據(jù)，根據(jù)歷史對照數(shù)據(jù)可以判斷試驗(yàn)中出現(xiàn)的異常是動(dòng)物散在的自發(fā)病變或與疫苗有關(guān)的毒性反應(yīng)。由于尚不清楚幼年動(dòng)物免疫器官的發(fā)育狀態(tài)，及其與嬰兒或兒童之間的相關(guān)性或差別，因此目前不推薦僅采用幼年動(dòng)物進(jìn)行擬用于嬰兒和兒童的疫苗的毒理學(xué)研究。疫苗臨床前安全性評(píng)價(jià)中，動(dòng)物種屬或品系的選擇應(yīng)具有合理和科學(xué)的依據(jù)。

（二）免疫毒性

疫苗的免疫毒性是臨床前研究關(guān)注的重點(diǎn)，主要包括超敏反應(yīng)、自身免疫等。在毒理學(xué)試驗(yàn)中若發(fā)現(xiàn)疫苗對免疫系統(tǒng)（免疫器官，免疫組織及免疫細(xì)胞）有影響，應(yīng)有針對性地進(jìn)行有關(guān)免疫功能、免疫病理學(xué)等方面的研究。

疫苗抗原表位與宿主分子之間的相似性可能導(dǎo)致宿主的自身免疫，自身免疫的病理學(xué)后果包括直接的組織損傷、激活補(bǔ)體的免疫復(fù)合物沉積，或?qū)Π衅鞴俟δ艿拇碳ぷ饔玫?。由于目前?dòng)物試驗(yàn)尚無法準(zhǔn)確預(yù)測外來物質(zhì)引起的人體自身免疫性疾病，因此在疫苗的前期開發(fā)時(shí)，應(yīng)盡量從理論上避免疫苗引起人體自身免疫的可能性。

（三）具體問題具體分析

考慮到疫苗的自身特點(diǎn)，以及目前免疫毒理學(xué)研究和臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的局限性，疫苗的臨床前動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)應(yīng)在藥物安全性評(píng)價(jià)的普遍規(guī)律的基礎(chǔ)上，遵循“具體問題具體分析”的原則。影響臨床前安全性評(píng)價(jià)的因素主要包括：疫苗的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制、理論上存在的不安全因素、不同種系的動(dòng)物與人體免疫系統(tǒng)之間的相關(guān)性、臨床適應(yīng)癥和臨床接種人群、接種途徑、接種方案，以及同類疫苗在國內(nèi)或國外的臨床使用情況。不同的疫苗應(yīng)針對其不同的特點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

疫苗是否需要進(jìn)行臨床前動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)，以及如何進(jìn)行臨床前動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)均應(yīng)具有合理和科學(xué)的依據(jù)。

四、研究內(nèi)容

本文重點(diǎn)闡述與疫苗特點(diǎn)有關(guān)的臨床前安全性評(píng)價(jià)研究內(nèi)容，其中試驗(yàn)動(dòng)物和受試物的質(zhì)量控制，接種途徑、動(dòng)物數(shù)量和性別的確定等內(nèi)容與化學(xué)藥品基本相同，可參考相關(guān)化學(xué)藥品臨床前安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

（一）長期毒性試驗(yàn)

長期毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則是盡量模擬人體的臨床接種效果，該試驗(yàn)可以單獨(dú)進(jìn)行，也可以結(jié)合免疫原性試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行。

1、動(dòng)物選擇

至少選擇一種相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)。

2、接種劑量

接種劑量原則上應(yīng)使疫苗在動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到最佳的免疫應(yīng)答?？梢酝ㄟ^免疫原性試驗(yàn)篩選出誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生最佳免疫應(yīng)答的劑量，并以此劑量來進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)；也可以直接采用臨床試驗(yàn)中擬用的高劑量

（按人份計(jì)）進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)。一些小型動(dòng)物由于給藥體積的限制，接種劑量難以達(dá)到臨床劑量，此時(shí)建議使用同途徑多點(diǎn)給藥的方式進(jìn)行試驗(yàn)。某些情況下，疫苗中佐劑的存在會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，此時(shí)可適當(dāng)降低接種劑量。改變處方可能改變接種機(jī)體對抗原的應(yīng)答，在研究時(shí)不宜為提高抗原濃度等目的改變疫苗的處方。另外，由于免疫應(yīng)答和體表面積之間關(guān)系并不明確，所以不推薦使用體表面積折算疫苗的接種劑量。

3、接種次數(shù)

建議至少比臨床擬定的接種次數(shù)多一次。

4、接種頻率

疫苗的動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)不需要每日給藥。暴露間隔一般應(yīng)根據(jù)動(dòng)物的免疫應(yīng)答而確定。由于動(dòng)物一般在一次接種 2-3 周后抗體形成達(dá)到穩(wěn)定期，因此長期毒性試驗(yàn)一般采取 2~3 周的暴露間隔。

5、觀測指標(biāo)

疫苗長期毒性試驗(yàn)的觀測指標(biāo)通常包括：動(dòng)物外觀體征、行為活動(dòng)、體溫、局部刺激性、腺體分泌、糞便性狀、攝食量、體重、血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)（如白細(xì)胞分類及絕對和相對計(jì)數(shù)、白蛋白/球蛋白比例、血清酶等）、大體解剖和組織病理學(xué)檢查等。與免疫細(xì)胞、組織和器官有關(guān)的指標(biāo)是觀測的重點(diǎn)。組織病理學(xué)檢查至少應(yīng)包括：注射局部和注射局部附近的引流淋巴結(jié)、胸腺、脾臟、骨髓、派氏集合淋巴結(jié)或支氣管伴隨的淋巴結(jié)；腦、肝臟、腎臟、生殖系統(tǒng)等重要器官；以及可能受到特殊接種途徑影響的器官對疫苗產(chǎn)生免疫應(yīng)答是選擇試驗(yàn)動(dòng)物的最低要求，因此疫苗長期試驗(yàn)應(yīng)同時(shí)考察免疫原性，以助于判斷試驗(yàn)動(dòng)物的選擇。如果以上指標(biāo)提示疫苗可能存在某些安全性方面的問題，或疫苗在理論上存在某種安全性方面的擔(dān)心（如引起超敏反應(yīng)、自身免疫性疾病病，或特殊污染物、雜質(zhì)具有潛在毒性等），則應(yīng)根據(jù)“具體問題具體分析”的原則，考察特定的觀測指標(biāo)，進(jìn)行進(jìn)一步的毒理學(xué)研究。

6、觀測時(shí)間

長期毒性試驗(yàn)應(yīng)在接種過程中和恢復(fù)期對毒理學(xué)指標(biāo)進(jìn)行觀測。一般在首次接種和末次接種后1~3 天，以及末次接種 2-3 周后進(jìn)行血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)的觀測；在末次接種及末次接種 2-3 周后進(jìn)行大體解剖和組織病理學(xué)檢查。

（二）急性毒性試驗(yàn)

由于疫苗的接種劑量和接種頻率通常較低，對機(jī)體產(chǎn)生直接損傷的可能性并不大，通常情況下，采用一種動(dòng)物（不一定是相關(guān)動(dòng)物）進(jìn)行的急性毒性試驗(yàn)就能夠反映出疫苗對機(jī)體的直接損傷，為臨床使用提供安全范圍參考。急性毒性試驗(yàn)的具體內(nèi)容可參考相應(yīng)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

（三）局部刺激性試驗(yàn)

應(yīng)重點(diǎn)觀察疫苗的局部刺激性，疫苗的局部刺激性試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)臨床擬用給藥途徑進(jìn)行。本試驗(yàn)可單獨(dú)進(jìn)行，也可結(jié)合長期試驗(yàn)進(jìn)行。具體試驗(yàn)內(nèi)容可參見相關(guān)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則。

（四）過敏試驗(yàn)

由于疫苗在臨床上很可能引起超敏反應(yīng)，因此應(yīng)在臨床前完成常規(guī)豚鼠主動(dòng)過敏試驗(yàn)。豚鼠主動(dòng)過敏試驗(yàn)內(nèi)容可參見相關(guān)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)則。

鼓勵(lì)在臨床前進(jìn)行其它動(dòng)物試驗(yàn)，預(yù)測疫苗在臨床上可能引起的超敏反應(yīng)。

（五）生殖毒性試驗(yàn)

擬用于兒童的疫苗一般不用進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。擬用于妊娠婦女的疫苗必須進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。除非有證據(jù)顯示疫苗在臨床上不存在生殖毒性方面的擔(dān)憂，擬用于可能妊娠婦女的疫苗應(yīng)考慮進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。

由于疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答主要可能影響胚胎或新生兒的發(fā)育，因此其生殖毒性試驗(yàn)研究一般僅考察疫苗對動(dòng)物胚胎和幼仔發(fā)育的影響。疫苗的生殖毒性試驗(yàn)應(yīng)選用敏感動(dòng)物。由于試驗(yàn)動(dòng)物的妊娠周期通常較短，為使動(dòng)物在整個(gè)妊娠期間充分暴露，一般需在交配前接種。接種間隔一般應(yīng)根據(jù)動(dòng)物的免疫應(yīng)答而確定，必要時(shí)應(yīng)在妊娠期間進(jìn)行加強(qiáng)免疫，以維持妊娠期間疫苗誘導(dǎo)的最佳免疫應(yīng)答。試驗(yàn)觀測指標(biāo)至少應(yīng)包括活胎數(shù)、吸收胎數(shù)、流產(chǎn)數(shù)、胎體重量和形態(tài)學(xué)檢查，以及幼仔斷乳前的生存率、體重和體重增長等。必要時(shí)，生殖毒性試驗(yàn)還應(yīng)考察臍帶或胚胎血液中的抗體水平，以確定胚胎的抗體暴露水平。

（六）其它特殊考慮

1．免疫原性試驗(yàn)和保護(hù)力試驗(yàn)

免疫原性試驗(yàn)考察疫苗在動(dòng)物體內(nèi)引起與人體相關(guān)的體液免疫或細(xì)胞免疫應(yīng)答。體液免疫試驗(yàn)主要測定動(dòng)物血清中和抗體效價(jià)。必要時(shí)，疫苗在臨床前還應(yīng)進(jìn)行其它與免疫應(yīng)答有關(guān)的研究。在可能的情況下，還應(yīng)在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行疫苗的保護(hù)力試驗(yàn)，以反映疫苗的保護(hù)作用。臨床前動(dòng)物免疫原性試驗(yàn)不僅可以為疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)提供支持，而且可以為安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)（包括試驗(yàn)動(dòng)物的選擇、接種的劑量、途徑、頻率等）和臨床試驗(yàn)方案的制訂提供參考和依據(jù)。

2. 佐劑

佐劑屬非特異性免疫增強(qiáng)劑，當(dāng)其與抗原一起注射或預(yù)先注入機(jī)體時(shí)，可增強(qiáng)機(jī)體對抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答的類型。佐劑一般通過增加抗原在體內(nèi)的潴留時(shí)間、增強(qiáng)機(jī)體對抗原的處理和提呈能力或刺激淋巴細(xì)胞增殖分化發(fā)揮作用。佐劑的活性受多種因素影響，同一佐劑與不同抗原聯(lián)合使用時(shí)可能獲得完全不同的免疫應(yīng)答。

對于尚未在國內(nèi)上市銷售、缺少毒理學(xué)數(shù)據(jù)的佐劑，為了解其自身的性質(zhì)，建議進(jìn)行單獨(dú)的常規(guī)急性毒性試驗(yàn)、一般藥理學(xué)試驗(yàn)、28天的長期毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、局部刺激性試驗(yàn)，以及免疫毒理方面的研究，必要時(shí)應(yīng)考察佐劑組織分布方面的特性。對于蛋白類佐劑，研究時(shí)應(yīng)考慮到佐劑的種屬特異性。

使用佐劑的疫苗需在長期毒性試驗(yàn)、免疫原性試驗(yàn)和保護(hù)力試驗(yàn)中設(shè)立模擬疫苗（即沒有抗原，但制備工藝一致的制品）對照組。

3．其它

疫苗通常不需要進(jìn)行一般藥理學(xué)試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、致癌性試驗(yàn)和常規(guī)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。但某些特殊疫苗應(yīng)進(jìn)行組織分布的研究。疫苗的組織分布研究，除考察主要組織臟器外，還應(yīng)考察注射局部和注射局部附近的引流淋巴結(jié)，以反應(yīng)疫苗的局部滯留特點(diǎn)。

五、結(jié)語

疫苗臨床前安全性評(píng)價(jià)是以科學(xué)為基礎(chǔ)的、具有內(nèi)在邏輯關(guān)系的、漸進(jìn)的研究過程，試驗(yàn)動(dòng)物的選擇和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性在很大程度上決定了臨床前安全性評(píng)價(jià)的價(jià)值。

雖然科學(xué)的臨床前安全性評(píng)價(jià)能夠?yàn)橐呙绲呐R床試驗(yàn)和使用提供大量的信息，但由于動(dòng)物的感染和免疫應(yīng)答過程不可能與人體完全相同，因此動(dòng)物試驗(yàn)在反映臨床安全性時(shí)必然存在局限性。但從藥物評(píng)價(jià)的角度出發(fā)，臨床前安全性評(píng)價(jià)中動(dòng)物出現(xiàn)的任何毒性反應(yīng)在臨床試驗(yàn)中都必須得到充分的重視。

六、參考文獻(xiàn)

（1） WHO Guidelines on Preclinica Evaluation of Vaccines. 2003.

（2） U.S. Department of Health & Human Services, FDA Office of Women’s Health and CBER: Workshop on Non-clinical Safety Evaluation of Preventive Vaccines: Recent Advances and Regulatory Considerations (Proceedings) . 2002.

（3）EMEA: Note for Guidance on Preclinical Pharmacological

and Toxicological Testing of Vaccines. 1997

（4）ICH S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-derived Pharmaceuticals. 1997

（5）FDA: Considerations for Reproductive Toxicity Studies for Preventive Vaccines for Infectious Disease Indications(Draft). 2000.

（6）FDA: Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drug. 2002.

（7）Francois Verdier Non-clinical vaccine safety assess-ment, Toxicology， 2002：174，37–43

（8）EMEA Concept Paper: Note for Guidance on Requirements for the Evaluation of New Adjuvants in Vaccines. 2002.

七、起草說明

近年來，隨著新疫苗、新佐劑和新給藥系統(tǒng)的不斷產(chǎn)生，以及疫苗接種人群日益擴(kuò)大，疫苗的安全性逐漸成為一個(gè)日漸重要的問題。創(chuàng)新性疫苗進(jìn)行臨床前安全性評(píng)價(jià)現(xiàn)已成為國際上的共識(shí)。世界衛(wèi)生組織（WHO）和歐盟藥品管理機(jī)構(gòu)（EMEA）均已頒布了關(guān)于疫苗臨床前或非臨床評(píng)價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則，WHO在相關(guān)指導(dǎo)原則中指出：臨床前試驗(yàn)是疫苗從實(shí)驗(yàn)室研究過渡到臨床試驗(yàn)的先決條件，它包括產(chǎn)品性質(zhì)研究、免疫原性驗(yàn)證研究和動(dòng)物安全性研究。美國食品藥品管理局（FDA）目前也在籌備起草疫苗臨床前評(píng)價(jià)的相關(guān)指導(dǎo)原則。

2002年底之前，國內(nèi)藥品注冊法規(guī)并沒有要求預(yù)防用生物制品（疫苗）進(jìn)行臨床前安全性評(píng)價(jià)。2002年底國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品注冊管理辦法》（試行）首次明確提出“根據(jù)疫苗的使用人群、疫苗特點(diǎn)、接種劑量、免疫毒性等，提供有關(guān)的毒性試驗(yàn)研究資料”。

疫苗（尤其是創(chuàng)新性疫苗）為什么要進(jìn)行臨床前安全性評(píng)價(jià)？其原因主要基于以下幾點(diǎn)：

1 首先，從新藥研究和開發(fā)的角度，疫苗作為一類特殊的藥品，在從試驗(yàn)室研究階段到臨床試驗(yàn)階段的開發(fā)過程中，通過動(dòng)物試驗(yàn)來考察其安全性，為臨床試驗(yàn)提供安全性方面的信息，符合新藥開發(fā)的一般規(guī)律。目前大部分疫苗開發(fā)過程中臨床前安全性評(píng)價(jià)的缺失，更多的是一種“仿制”開發(fā)思路的體現(xiàn)。對于創(chuàng)新性疫苗而言，這種開發(fā)模式在科學(xué)性上有失嚴(yán)謹(jǐn)。

2 由于大部分疫苗的使用人群是健康人群，尤其是健康兒童，因此從藥物評(píng)價(jià)的角度出發(fā)，對于疫苗安全性方面的要求應(yīng)高于一般治療性藥物。在臨床前研究階段缺少安全性評(píng)價(jià)，可能會(huì)為健康受試者，尤其是健康兒童受試者帶來未預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)。

3 隨著生物技術(shù)和免疫學(xué)的發(fā)展，疫苗的開發(fā)水平不斷提高，除傳統(tǒng)的減毒、滅活疫苗外，亞單位疫苗、糖蛋白結(jié)合疫苗，以及重組蛋白疫苗、DNA疫苗和病毒載體疫苗不斷涌現(xiàn)。這些疫苗由于其自身制備工藝的特點(diǎn)，與傳統(tǒng)疫苗相比，可能帶來額外的安全性方面的擔(dān)憂。

4 此外，回顧現(xiàn)有疫苗的臨床使用情況，疫苗并不僅僅引起過敏、局部疼痛或發(fā)熱等使用人群可以接受的不良反應(yīng)。國外研究報(bào)道，Lyme疫苗可能引起自身免疫性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，流感疫苗可能與Guillain-Barré癥有關(guān)?；谝陨峡紤]，為降低臨床受試者的風(fēng)險(xiǎn)，在新疫苗的開發(fā)過程中，對疫苗進(jìn)行臨床前安全性評(píng)價(jià)十分必要。

（二）指導(dǎo)原則起草的指導(dǎo)思想和一般原則

由于長期以來國內(nèi)在疫苗臨床前安全性評(píng)價(jià)方面的工作開展不多，藥品注冊管理部門和大多數(shù)疫苗研制生產(chǎn)單位對如何進(jìn)行預(yù)防用生物制品的毒理學(xué)研究缺少明確的思路。本指導(dǎo)原則力求能夠在這方面為藥品評(píng)價(jià)部門和疫苗研制生產(chǎn)單位提供原則性的技術(shù)參考，以助于有效發(fā)揮臨床前安全性評(píng)價(jià)的作用，合理地降低疫苗臨床受試者和上市后使用者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。

本指導(dǎo)原則在起草過程中參考了 WHO、FDA 和 EMEA 的相關(guān)疫苗臨床前安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)，大量借鑒了其中的科學(xué)內(nèi)涵，同時(shí)也考慮到國內(nèi)對于疫苗臨床前安全性評(píng)價(jià)的認(rèn)識(shí)水平，以及現(xiàn)實(shí)的評(píng)價(jià)和研究水平，以期本指導(dǎo)原則能夠最大程度地符合中國的目前的國情條件。

一篇指導(dǎo)原則不可能適用于所有的新藥的所有情況，本指導(dǎo)原則亦然。本指導(dǎo)原則僅代表藥品審評(píng)中心目前對于疫苗臨床前安全性評(píng)價(jià)的基本認(rèn)識(shí)，它具有原則性，但這種原則性并不是僵化的。每種疫苗都具有自身的特點(diǎn)，指導(dǎo)原則不是疫苗研制、生產(chǎn)單位都必須遵守的“八股格式”，疫苗研制和生產(chǎn)單位應(yīng)將“以科學(xué)為基礎(chǔ)和具體問題具體分析”作為疫苗開發(fā)的基本思路，這也是本指導(dǎo)原則起草過程中一貫堅(jiān)持的基本原則。

（三）與其它指導(dǎo)原則的關(guān)聯(lián)性及適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于預(yù)防用滅活疫苗、減毒活疫苗、純化疫苗、重組 DNA 技術(shù)制備的抗原疫苗、結(jié)合疫苗、合成肽疫苗，以及使用新佐劑的疫苗的臨床前動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)，但不涉及治療性疫苗的有關(guān)內(nèi)容。另外，有關(guān) DNA 疫苗和病毒載體疫苗的動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)請參見國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《預(yù)防用 DNA 疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《預(yù)防用以病毒為載體的活疫苗制劑的技術(shù)指導(dǎo)原則》。

（四）內(nèi)容設(shè)置的說明

本指導(dǎo)原則在內(nèi)容上主要分為概述、適用范圍、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需考慮的重要問題、研究內(nèi)容、其它特殊考慮及結(jié)語等幾個(gè)主要部分。“概述部分”主要闡述有關(guān)的概念、疫苗臨床前安全性評(píng)價(jià)的目的以及起草本指導(dǎo)原則的目的和基本思路等內(nèi)容。“試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需考慮的重要問題”部分是針對相關(guān)動(dòng)物、免疫毒性這兩個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中最重要的因素的闡述，并同時(shí)明確提出了“具體問題具體分析”的審評(píng)和研發(fā)的基本原則。“研究內(nèi)容”部分是對于每個(gè)安全性研究項(xiàng)目的相對詳細(xì)的論述?！捌渌厥饪紤]”則闡述與安全性評(píng)價(jià)密切相關(guān)的免疫原性研究和有關(guān)佐劑的內(nèi)容。

本指導(dǎo)原則在撰寫過程中，一方面重點(diǎn)突出了預(yù)防用生物制品的臨床前安全性評(píng)價(jià)的特點(diǎn)，適當(dāng)省略了與化學(xué)藥品和一般治療用生物制品的相同之處；另一方面，也盡量體現(xiàn)藥品審評(píng)工作的理念和重點(diǎn)關(guān)注的問題，希望能夠?qū)鴥?nèi)創(chuàng)新性疫苗的開發(fā)能夠有所幫助。

（五）有關(guān)數(shù)據(jù)和資料來源的說明

本指導(dǎo)原則起草過程中最主要的信息來源包括：Recent Advances and Regulatory Considerations (US，2002) ，WHO Guidelines on Preclinical Evaluation of Vaccine (WHO，2003)，Note for Guidance on Preclinical Pharmacological and Toxicological Testing of Vaccines（EMEA，1997）, 以及 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology derived Pharmaceuticals（ICHS6，1997）。

（六）有關(guān)重要問題的討論過程及結(jié)果

1 指導(dǎo)原則的整體結(jié)構(gòu)框架

指導(dǎo)原則的整體結(jié)構(gòu)框架經(jīng)過討論后，部分內(nèi)容進(jìn)行了合并調(diào)整，目前認(rèn)為現(xiàn)在的結(jié)構(gòu)較為合理。

2 動(dòng)物種系的選擇

部分專家認(rèn)為除指導(dǎo)原則中闡述的一般規(guī)律外，應(yīng)該考慮部分疫苗的動(dòng)物毒理試驗(yàn)需要使用幼年動(dòng)物。但考慮到目前尚不清楚幼年動(dòng)物免疫器官的發(fā)育狀態(tài)，及其與嬰兒或兒童之間的差別，因此目前不推薦僅采用幼年動(dòng)物進(jìn)行毒理學(xué)研究。

3 臨床前安全性評(píng)價(jià)的劑量

經(jīng)討論認(rèn)為，對于敏感動(dòng)物，疫苗在一定劑量范圍內(nèi)存在量效關(guān)系，低于最低有效量，則不產(chǎn)生抗體，高于最高有效量，則出現(xiàn)免疫抑制。因此有必要首先通過免疫原性試驗(yàn)篩選出有效的劑量范圍，分別或同時(shí)以人用接種劑量和動(dòng)物最高有效接種劑量進(jìn)行毒理試驗(yàn)。

4 佐劑的安全性評(píng)價(jià)

曾有觀點(diǎn)認(rèn)為新佐劑應(yīng)該象新輔料一樣進(jìn)行完整的毒理學(xué)研究，經(jīng)討論認(rèn)為，佐劑與輔料的作用原理不同，考察佐劑的藥代動(dòng)力學(xué)過程和組織分布對佐劑的實(shí)際應(yīng)用作用不明顯。

5 豚鼠過敏試驗(yàn)

盡管目前用豚鼠過敏試驗(yàn)的結(jié)果與臨床的相關(guān)性并不很好，但經(jīng)討論認(rèn)為這個(gè)試驗(yàn)至少對部分疫苗可以起到一定的提示作用，因此應(yīng)將豚鼠過敏試驗(yàn)列入指導(dǎo)原則中。

（七）有爭議待解決問題的介紹及目前的基本認(rèn)識(shí)和思路

在本指導(dǎo)原則的起草和討論過程中，疫苗應(yīng)在何種情況下進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)問題引起了較大的爭議。

FDA、EMEA 及 WHO 對疫苗的生殖毒性研究要求非常嚴(yán)格，認(rèn)為凡接種人群包括孕婦和有懷孕可能婦女的疫苗均應(yīng)進(jìn)行生殖毒性研究。

經(jīng)專家討論認(rèn)為針對孕婦的疫苗需要進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。但對于其它使用范圍的疫苗，產(chǎn)生了很大的分歧。一種觀點(diǎn)認(rèn)為動(dòng)物致畸試驗(yàn)非常復(fù)雜，而且動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果陰性，不能代表孕婦使用一定安全；以往的疫苗沒有進(jìn)行類似研究，到目前為止臨床上也沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的后果。另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為目前用于腫瘤的疫苗都進(jìn)行了有關(guān)的研究，預(yù)防用疫苗的使用者是健康人，對于健康人而言，生殖毒性是不能容忍的；雖然到目前為止尚未發(fā)現(xiàn)疫苗產(chǎn)生嚴(yán)重的與生殖毒性有關(guān)的不良反應(yīng)，但不能保證下一個(gè)疫苗不具有生殖毒性。如果不進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)，注冊申請人和受試者都將承擔(dān)巨大風(fēng)險(xiǎn)。

目前，本指導(dǎo)原則提出“擬用于兒童的疫苗一般不用進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。擬用于妊娠婦女的疫苗必須進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。除非有證據(jù)顯示疫苗在臨床上不存在生殖毒性方面的擔(dān)憂，擬用于可能妊娠婦女的疫苗應(yīng)考慮進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。”

總之，預(yù)防用生物制品的臨床前安全性評(píng)價(jià)是一項(xiàng)嶄新的課題，許多工作仍不成熟，處在探索階段。希望藥品審評(píng)部門和疫苗研制生產(chǎn)單位能夠充分認(rèn)識(shí)疫苗臨床前安全性評(píng)價(jià)的重要意義，結(jié)合研究開發(fā)的實(shí)踐，不斷進(jìn)行這方面工作的探索和創(chuàng)新，使相關(guān)的工作更加科學(xué)和完善。

八、著者

預(yù)防用生物制品臨床前安全性評(píng)價(jià)技術(shù)審評(píng)一般原則課題研究組。

網(wǎng)址: 安全性評(píng)價(jià)研究中心指導(dǎo)原則預(yù)防用生物制品臨床前安全性評(píng)價(jià)技術(shù)審評(píng)一般原則 http://m.u1s5d6.cn/newsview885527.html