近日，國家藥物和衛(wèi)生技術(shù)綜合評估中心（掛靠“國家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生發(fā)展研究中心“）會同有關(guān)單位制定了《兒童藥品臨床綜合評價技術(shù)指南（2022年版 試行）》?，F(xiàn)予以發(fā)布，自發(fā)布之日起實施。 

全文鏈接：《兒童藥品臨床綜合評價技術(shù)指南（2022年版 試行）》

專家解讀

王曉玲 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部主任，主任藥師

近日，《兒童藥品臨床綜合評價技術(shù)指南（2022 年版 試行）》由國家藥物和衛(wèi)生技術(shù)綜合評估中心 （掛靠“國家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生發(fā)展研究中心”）牽頭發(fā)布，該指南是結(jié)合我國現(xiàn)階段臨床實踐基礎(chǔ)上形成的兒童藥品臨床綜合評價基本規(guī)范和技術(shù)標準，為系統(tǒng)集成臨床用藥證據(jù)、強化兒童用藥保障提供了行業(yè)指引。為便于相關(guān)人員理解指南內(nèi)容，做好兒童用藥臨床綜合評價工作，現(xiàn)將有關(guān)內(nèi)容解讀如下。

一、起草背景

兒童健康事關(guān)家庭幸福和民族未來，加強兒童用藥保障是推進兒童健康服務(wù)的優(yōu)先供給的重要內(nèi)容。2014年，國家有關(guān)部門聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》，提出啟動兒童用藥臨床綜合評價工作要求。經(jīng)過國家兒童醫(yī)學(xué)中心及區(qū)域兒科診療機構(gòu)持續(xù)試點驗證完善，逐步形成了適宜我國臨床使用的兒童藥品臨床綜合評價技術(shù)標準和方法工具。

按照《關(guān)于開展藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價工作的通知》（國衛(wèi)藥政函〔2019〕80號）《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于規(guī)范開展藥品臨床綜合評價工作的通知》（國衛(wèi)辦藥政發(fā)〔2021〕16號）等文件要求，在國家衛(wèi)生健康委藥政司全程指導(dǎo)下，國家藥物和衛(wèi)生技術(shù)綜合評估中心聯(lián)合國家兒童醫(yī)學(xué)中心等有關(guān)單位及專家團隊在試點工作基礎(chǔ)上，圍繞兒童基本用藥需求構(gòu)建基于臨床價值的綜合評價體系，充分汲取兒童白血病、川崎病、哮喘、退熱、抗菌、抗過敏等多個用藥領(lǐng)域試點評價研究成果，制定形成《兒童藥品臨床綜合評價技術(shù)指南（2022 年版 試行）》。期間歷經(jīng)數(shù)輪修訂，廣泛征求業(yè)內(nèi)專家意見，最終形成該指南。

二、主要內(nèi)容

指南共有四個章節(jié)，分別對評價內(nèi)容與維度、評價方案設(shè)計、評價方法和結(jié)果應(yīng)用轉(zhuǎn)化給予具體指導(dǎo)，并附標準形式報告供研究者參考使用。

1.評價內(nèi)容與維度

安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性等六個維度是藥品臨床綜合評價的基本維度。指南結(jié)合兒童常見多發(fā)疾病和復(fù)雜疑難疾病用藥保障問題，圍繞六個維度提出了兒童用藥評價的核心指標選擇與測量的建議。安全有效是兒童臨床用藥的基本要求，因此在開展兒童用藥臨床綜合評價具體工作中，均建議提供安全性和有效性方面的評價證據(jù)。其他評價維度可根據(jù)研究目的、藥品特點、兒童疾病別特征、評價數(shù)據(jù)的可獲得性等進行選擇和應(yīng)用，但最終綜合評價結(jié)果應(yīng)能夠解決臨床決策需求。

安全性評估主要涉及藥品質(zhì)量和上市后用藥風險兩方面。有效性評估以生存時長和生命質(zhì)量相關(guān)終點為首選指標。如果由于決策的時效性要求導(dǎo)致無法通過長時間隨訪獲取終點指標，且在中間指標和終點指標具有強相關(guān)性的情況下，可采用合理的替代性中間指標開展評價?？紤]到兒童發(fā)育特點，安全性和有效性評估建議分年齡段開展。以小兒貧血為例，不同年齡的血紅蛋白計數(shù)參考區(qū)間不同，建議分年齡段評估貧血事件是否發(fā)生及嚴重程度。

經(jīng)濟性評估綜合判斷成本與健康產(chǎn)出的關(guān)系，需要根據(jù)研究目的進行指標選擇與測量，并根據(jù)健康產(chǎn)出類別選擇適合的分析方法。例如兒童白血病的治療周期較長，為了反映全病程療效，綜合評價宜采用基于模型的成本效用分析法，通過效用值計算質(zhì)量調(diào)整生命年作為健康產(chǎn)出指標。

當前兒童用藥的整體品種數(shù)較少，不同年齡段兒童的適宜劑型缺乏，因此創(chuàng)新性、適宜性和可及性是兒童用藥重要的評價維度。創(chuàng)新性評估需要關(guān)注藥品的全周期是否以兒童用藥需求為導(dǎo)向，比如是否有兒童人群劑型和規(guī)格等，以進一步推進兒童用藥的研發(fā)轉(zhuǎn)化與生產(chǎn)。適宜性評估需要關(guān)注兒童用藥依從性的改善，比如給藥途徑、適口性、用藥周期等，尤其是低齡兒童人群。可及性評估主要考慮用藥的可獲得性和可負擔性，可以通過市場調(diào)研梳理當前疾病治療領(lǐng)域上市藥品種類/數(shù)量、企業(yè)生產(chǎn)/配送能力、醫(yī)療機構(gòu)/藥品零售端的分布及配備等信息，通過具體分析所在地區(qū)城鄉(xiāng)居民實際治療費用及收入情況進行可及性的綜合判斷。

2.評價設(shè)計

科學(xué)嚴謹?shù)膬和幤放R床綜合評價設(shè)計包括評價背景、評價目的、評價角度、目標人群、待評價藥品和對照藥品、評價角度及指標選擇、研究方法選擇。其中，明確、細化研究目的至關(guān)重要。評價要以問題為導(dǎo)向，圍繞臨床上或政策上存在的主要問題提出評價目的。此外，對照藥品應(yīng)盡可能采用具有相同適應(yīng)證或藥理機制的標準治療方案（如指南推薦或臨床常規(guī)使用）推薦的藥品，盡量避免選擇安慰劑對照，整個過程應(yīng)充分征求權(quán)威臨床專家意見。比如指南中采用的示例即第二代酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼臨床綜合評價，經(jīng)過專家咨詢與臨床常規(guī)用藥現(xiàn)狀分析，對照藥物選擇的是同類第一代藥品伊馬替尼。在實施過程中，應(yīng)根據(jù)決策需求選擇合適評價維度，采用定性與定量結(jié)合的方法，廣泛收集相關(guān)證據(jù)進行分析?？紤]到時效性等因素，一般首選系統(tǒng)文獻綜述方式進行證據(jù)收集與整合。但由于兒童用藥循證證據(jù)普遍不足或質(zhì)量較低，此種情況下應(yīng)該增加臨床研究等真實世界研究證據(jù)的收集與使用。一般首選基于醫(yī)療數(shù)據(jù)的回顧性研究，指南中提供了兩項示例作為參考。當單家醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)療數(shù)據(jù)代表性不足時，可以根據(jù)評價需求啟動多中心真實世界研究補充證據(jù)。目前，已啟動兒童白血病和哮喘用藥多中心臨床綜合評價試點項目，對多中心合作機制與模式進行更多新的探索與實踐。

3.評價方法

評價方法的選擇應(yīng)該與研究目的和研究設(shè)計相匹配，可以對不同的評估維度選擇不同的評價方法，建議首先對現(xiàn)有的文獻證據(jù)進行系統(tǒng)梳理，即開展二次文獻研究工作。

從兒童白血病和兒童哮喘用藥臨床綜合評價的試點研究經(jīng)驗看，首選系統(tǒng)文獻綜述方法進行安全性和有效性的評估。采用指南推薦的標準流程，依據(jù)PICOS原則，明確研究問題，制定文獻檢索策略。除了常見中英文數(shù)據(jù)庫之外，還建議檢索疾病領(lǐng)域相關(guān)的數(shù)據(jù)庫、國內(nèi)外臨床試驗注冊登記平臺等，獲得兒童人群中的二次文獻證據(jù)。但是，臨床試驗中納入兒童人群樣本量少、已發(fā)表兒童人群研究的數(shù)量較少、質(zhì)量層次不齊，需要補充真實世界證據(jù)。實證研究中，首選醫(yī)療機構(gòu)電子病例數(shù)據(jù)進行回顧性研究。由于醫(yī)院信息系統(tǒng)大多是以記錄診療信息為目的進行設(shè)計，因此數(shù)據(jù)治理問題是開展回顧性研究時需要重點關(guān)注的問題。需要組建臨床、藥學(xué)、信息、統(tǒng)計等多學(xué)科團隊，預(yù)先設(shè)計科學(xué)的真實世界研究方法，確定數(shù)據(jù)提取字段與標準，從信息龐大的信息系統(tǒng)中獲得所需要的數(shù)據(jù)，同時做好醫(yī)療信息數(shù)據(jù)的保密與脫敏工作。

藥物經(jīng)濟學(xué)模型和預(yù)算影響分析模型主要用于補充經(jīng)濟性維度的證據(jù)，該部分的研究需要由有相關(guān)專業(yè)知識背景的研究者開展研究。以兒童白血病用藥的成本效用分析模型為例，模型構(gòu)建參考了國內(nèi)外已發(fā)表的該疾病領(lǐng)域的研究模型，并通過臨床專家咨詢進一步調(diào)整，使其能更好地模擬疾病進展。

4.基于多準則決策分析的藥品綜合價值判斷

評價工作是以臨床需求為導(dǎo)向，因此研究結(jié)果需要助力解決臨床實際問題。通過多準則決策分析，對兒童用藥臨床綜合評價的多維度證據(jù)進行綜合，依據(jù)專家組打分進行指標賦分和分值計算，最終形成推薦意見。

兒童用藥臨床綜合評價專家組成員應(yīng)從專家?guī)熘须S機抽取，其構(gòu)成需突出多學(xué)科特點，臨床和藥學(xué)的專家需要在疾病治療領(lǐng)域具有豐富經(jīng)驗。由于結(jié)果受到專家打分的影響，因此研究者應(yīng)基于評價結(jié)果，簡要、明確地介紹相關(guān)信息，以便不同學(xué)科專家理解評價實施的全過程。評價維度和指標應(yīng)考量兒童特點，經(jīng)過嚴格的專家論證進行審閱與賦權(quán)，分值計算需要有明確的賦分標準，選擇合適的統(tǒng)計分析方法處理評分結(jié)果，并且需要注意做好質(zhì)控。綜合評判需要考慮兒童疾病別的不同特征，從疾病診療現(xiàn)狀、臨床用藥情況等角度有側(cè)重性和針對性地進行證據(jù)整合，最終參考《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版 試行）》內(nèi)容分為A、B、C、D四個級別的推薦意見。

三、未來影響

兒童用藥的特殊性對開展藥品臨床綜合評價工作提出更高和更復(fù)雜的要求。該指南遵循國家管理指南的原則，突出兒童用藥供應(yīng)保障決策的需求，旨在提高衛(wèi)生行業(yè)開展兒童藥品臨床綜合評價的科學(xué)性和規(guī)范性。各單位可參考該指南開展相關(guān)評價工作，并在實踐中總結(jié)經(jīng)驗，向指南編寫組適時反饋，以促進指南不斷完善。

該指南的發(fā)布對我國持續(xù)優(yōu)化兒童健康服務(wù)供給、強化兒童用藥保障體系具有重大意義，為臨床合理選用兒童藥品及不斷提升兒童藥學(xué)管理水平提供了技術(shù)標準，為持續(xù)完善兒童用藥管理機制及相關(guān)政策提供有效工具，全面助力我國兒童醫(yī)藥資源優(yōu)化配置、兒童醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新生態(tài)建設(shè)及臨床兒科合理用藥。

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