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CDE《藥物非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》早期評估策略解讀

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月07日 10:37

藥物依賴性（Dependence）是指藥物長期與機(jī)體相互作用，使機(jī)體在生理機(jī)能、生化過程和/或形態(tài)學(xué)發(fā)生特異性、代償性和適應(yīng)性改變的特性，停止用藥可導(dǎo)致機(jī)體的不適和/或心理上的渴求。依賴性可分為軀體依賴性和精神依賴性。軀體依賴性主要是機(jī)體對長期使用依賴性藥物所產(chǎn)生的一種適應(yīng)狀態(tài)，包括耐受性和停藥后的戒斷癥狀。精神依賴性是藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用所產(chǎn)生的一種特殊的精神效應(yīng)，表現(xiàn)為對藥物的強(qiáng)烈渴求和強(qiáng)迫性覓藥行為。依賴性傾向可以在動(dòng)物或人體的藥物研究過程中反映出來。非臨床藥物依賴性研究可為臨床提供藥物依賴性傾向的信息，獲得的非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有利于指導(dǎo)臨床研究和合理用藥，警示濫用傾向。

文章主要結(jié)合藥審中心（CDE）2022年1月頒布的《藥物非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》介紹了依賴性潛力評價(jià)分層策略和依賴性潛力早期評估內(nèi)容。

藥物早期依賴性評估策略

依賴性潛力評價(jià)分層策略

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藥物依賴性潛力評價(jià)采取分層評價(jià)策略，在不同的藥物開發(fā)階段獲得不同的信息，并基于前期信息所反映的受試物特性，確定下一步的試驗(yàn)內(nèi)容：

1、確定受試物是否具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS）活性非常關(guān)鍵；

2、藥物開發(fā)早期所收集的非臨床數(shù)據(jù)，有助于發(fā)現(xiàn)依賴性潛力的早期指征；

3、進(jìn)一步的非臨床依賴性實(shí)驗(yàn)；

4、代謝產(chǎn)物是否具有依賴性風(fēng)險(xiǎn)，是否具有CNS活性。該部分試驗(yàn)通常應(yīng)在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)（如Ⅲ期臨床試驗(yàn)）前完成。

依賴性潛力早期評估內(nèi)容

受試物是否具有CNS活性是進(jìn)行非臨床依賴性試驗(yàn)的前提條件，因此在藥物開發(fā)早期，需綜合相關(guān)信息來評估受試物是否具有CNS活性，對依賴性潛力進(jìn)行初步評估，主要考慮一下幾個(gè)方面：

1、與已知具有依賴性的藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)具有相似性；

2、受體-配體結(jié)合試驗(yàn)顯示受試物可能作用于與依賴性相關(guān)的靶點(diǎn)/位點(diǎn)；

3、藥代動(dòng)力學(xué)提示受試物（和/或其主要代謝產(chǎn)物）可通過血腦屏障而分布于腦組織；

4、藥理學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)中提示的CNS活性或提示依賴性的指征。

一、體外生物學(xué)實(shí)驗(yàn)

確定化合物和CNS靶點(diǎn)的生物活性，通常是藥物早期開發(fā)的一部分。（1）確定受試物與已知參與藥物依賴性的靶點(diǎn)/位點(diǎn)的結(jié)合，對具有結(jié)合力的靶點(diǎn)/位點(diǎn)，進(jìn)一步在細(xì)胞水平進(jìn)行體外功能性試驗(yàn)，以確定受試物在特定結(jié)合位點(diǎn)是激動(dòng)劑、拮抗劑、部分激動(dòng)劑還是混合激動(dòng)劑-拮抗劑，從這些數(shù)據(jù)中可獲得指示依賴性的第一信號，同時(shí)也提供了CNS藥物脫靶的重要信息（2）應(yīng)使用體外試驗(yàn)進(jìn)行全面篩選，以確定受試物在腦中的藥理作用位點(diǎn)，讓人們知道化合物具體作用的靶點(diǎn)，都包含了哪些。合理地設(shè)計(jì)篩查范圍:足夠的覆蓋，有限的數(shù)量（3）盡管大多數(shù)所測定的靶點(diǎn)/位點(diǎn)并不能直接預(yù)測藥物濫用/依賴性，但是它們可以預(yù)測在與濫用相關(guān)試驗(yàn)中可能觀察到的某些動(dòng)物行為和人體不良事件（4）很多CNS藥物在臨床試驗(yàn)前沒有獲得這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，導(dǎo)致了這些化合物不能順利的進(jìn)入臨床試驗(yàn)

二、藥代動(dòng)力學(xué)研究

腦中的相對分布和穿透性，受試物若能透過血腦屏障進(jìn)入腦，或者代謝產(chǎn)物能進(jìn)入腦或在腦中形成代謝產(chǎn)物，可能提示受試物是否具有CNS活性。

三、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究

出現(xiàn)提示CNS活性的一般行為學(xué)變化。例如：在藥效學(xué)試驗(yàn)中出現(xiàn)的CNS相關(guān)反應(yīng)，重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中停藥后恢復(fù)期中出現(xiàn)的異常行為或戒斷癥狀。

依賴性潛力早期評估結(jié)果解讀

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哪些藥物需要進(jìn)行依賴性研究

根據(jù)以上原則，對于新藥的研究，為發(fā)現(xiàn)其是否存在潛在的依賴性，以下情形的藥物應(yīng)進(jìn)行藥物依賴性的試驗(yàn)：

（1）從監(jiān)管角度看，任何以藥理學(xué)和臨床劑量進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（透過血腦屏障）并在其中發(fā)揮作用的藥物都必須接受依賴性評價(jià)（2）對于能夠在大腦中發(fā)揮活性作用的大分子（例如治療阿爾茨海默癥的單克隆抗體），也應(yīng)將其列入依賴性評價(jià)范圍內(nèi)，包括中藥、天然藥物（3）對于依賴性/濫用潛力評價(jià)不只限于對新藥的研究，這些評估可能還包括對原料藥新劑型或者是對已上市藥品出現(xiàn)非預(yù)期不良事件的表征

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