前言  

一個世紀前，德國生物化學(xué)家Warburg首次描述了腫瘤發(fā)生與代謝失調(diào)之間的聯(lián)系。為了在營養(yǎng)供應(yīng)有限、代謝廢物堆積的腫瘤微環(huán)境（TME）中競爭生長的空間，狡猾的腫瘤細胞會發(fā)生許多代謝適應(yīng)性轉(zhuǎn)變，傾向于產(chǎn)生更多的生物量，從而促進其增殖。其代謝產(chǎn)物不僅作為物質(zhì)能量產(chǎn)生的基礎(chǔ)，還能調(diào)節(jié)基因和蛋白質(zhì)的表達，進而與周圍環(huán)境中的細胞產(chǎn)生代謝串擾，影響非轉(zhuǎn)化細胞的行為。隨著腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，甚至整個機體的營養(yǎng)分布和代謝受到影響。近期發(fā)表在《Cell Metabolism》上的綜述為我們帶來了腫瘤代謝方面的新發(fā)現(xiàn)。

葡萄糖和氨基酸的攝取失調(diào)   葡萄糖 是哺乳動物細胞消耗的主要碳源，在正常細胞中，葡萄糖攝取通過生長因子和位置信號調(diào)節(jié)[1]，而腫瘤細胞通常表現(xiàn)出從細胞外環(huán)境吸收葡萄糖的能力增強。一方面，癌癥病人RTK編碼基因如EGF受體 (EGFR) 、erb-b2受體 (ERBB2) 和c-Met的基因組擴增；PI3K及其負調(diào)控因子PTEN和INPP4B的突變使得細胞能自主攝取足量的葡萄糖，從而保持生長和增殖[2]。另一方面，腫瘤細胞獲得侵襲性表型，以維持細胞運動所需的肌動蛋白重塑[3]。反過來，細胞外基質(zhì) （ECM） 成分——透明質(zhì)酸可增加葡萄糖攝取和糖酵解，從而促進ATP產(chǎn)生來促進癌細胞侵襲[4]。此外，降低的細胞密度本身可以提高GLUT1轉(zhuǎn)運蛋白的表達，增加葡萄糖的吸收和利用[5]。  

腫瘤細胞向合成代謝轉(zhuǎn)變。第一，糖酵解中間體葡萄糖-6-磷酸可以轉(zhuǎn)移到磷酸戊糖途徑(PPP)，用來合成核苷酸。第二，下游的糖酵解中間體也可作為合成代謝前體。比如果糖-6-磷酸，是葡萄糖氨基聚糖合成的基石。第三，3-磷酸甘油酸可通過磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH)催化反應(yīng)合成絲氨酸 (圖1)。

除了葡萄糖，腫瘤細胞也增加對谷氨酰胺的攝取。腫瘤增殖會刺激血漿谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體ASCT2/SLC1A5和SN2/SLC38A5的上調(diào)，谷氨酰胺也可以在線粒體中被谷氨酰胺酶1 (GLS1)分解，這些轉(zhuǎn)運體和酶都被c-myc正調(diào)控[6]。谷氨酰胺除了參與蛋白質(zhì)合成外，還在細胞中發(fā)揮多種合成代謝作用（圖1）。

圖1：葡萄糖和氨基酸的攝取失調(diào)   

利用中心碳代謝和多種方式獲得營養(yǎng)中心碳代謝 (CCM) 包括糖酵解途徑 (EMP) 、磷酸戊糖途徑 (PPP) 以及三羧酸循環(huán) (TCA) 。傳統(tǒng)上，TCA循環(huán)被認為是一個分解代謝過程，由于葡萄糖攝取和丙酮酸生產(chǎn)的增加，產(chǎn)生了部分碳盈余，允許TCA循環(huán)中間產(chǎn)物離開中心碳代謝，參與各種生物合成反應(yīng)。  

在參與合成代謝的細胞中，TCA循環(huán)中間產(chǎn)物檸檬酸從線粒體中輸出到細胞質(zhì)，合成脂肪酸和膽固醇。脂肪生成是一個高度消耗NADPH的過程。為了滿足NADPH的供應(yīng)，草酰乙酸可以轉(zhuǎn)化為蘋果酸重新進入線粒體，或被蘋果酸酶1 (ME1)催化為丙酮酸，產(chǎn)生NADPH。另外，胞質(zhì)中的檸檬酸轉(zhuǎn)化為異檸檬酸，然后通過異檸檬酸脫氫酶(IDH1)轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，也可以產(chǎn)生NADPH。

另一種用來轉(zhuǎn)移一部分TCA碳免于完全氧化的中間產(chǎn)物是α-酮戊二酸，它可以產(chǎn)生谷氨酸，作為其他幾種非必需氨基酸的前體。另外，產(chǎn)生一個分子的脯氨酸還會消耗ATP、NADH和NADPH，進一步抑制線粒體電子負載[7]（圖2）。

圖2：利用中心碳代謝參與生物合成

除了主要的低分子量營養(yǎng)（即葡萄糖和氨基酸），腫瘤細胞還能夠利用廣泛的替代營養(yǎng)源。一是通過“巨胞飲”（macropinocytosis）作用捕獲細胞外蛋白質(zhì)以恢復(fù)氨基酸[8]。二是通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用攝取不溶性營養(yǎng)素，如鐵和膽固醇[9]。三是利用死亡、壞死細胞碎片獲取營養(yǎng)[10]（圖3）。

圖3：多種方式獲取營養(yǎng)  

對電子受體、抗氧化和氮的高需求   增殖中的癌細胞對電子受體的再生有著持續(xù)的高需求，以產(chǎn)生蛋白質(zhì)和核酸生物合成的前體。糖酵解和TCA循環(huán)都需要 NAD+作為電子受體 。腫瘤細胞具有獨特的Warburg效應(yīng)[11]，糖酵解活性增強，依賴于乳酸脫氫酶 （LDH） 從NADH中不斷再生NAD+。因此，乳酸分泌是腫瘤細胞的顯著特征[12]。胞質(zhì)電子也能以NADH的形式通過蘋果酸-天冬氨酸穿梭和甘油-磷酸穿梭運送到線粒體，以促進ETC中NAD+的再生 （圖4） 。最近，新鑒定出線粒體NAD+轉(zhuǎn)運體MCART1 （由SLC25A51編碼） ，也可以在胞質(zhì)和線粒體間傳遞NAD+[13,14]。  

圖4：腫瘤對電子受體的高需求

上調(diào)的合成代謝加上TME的限制，使腫瘤細胞面臨 更高水平的氧化應(yīng)激壓力 。因此，腫瘤細胞依靠多種抗氧化防御機制，如谷胱甘肽 （GSH） 系統(tǒng)和硫氧還蛋白 （TRX） 系統(tǒng)，保護自身免受此類氧化損傷。所以促進這些保護機制的遺傳和代謝改變經(jīng)常在腫瘤中發(fā)現(xiàn)。另外，腫瘤細胞也通過改變其代謝來應(yīng)對氧化應(yīng)激，以維持活性氧 （ROS） 清除分子的抗氧化能力。在臨床前研究中，干預(yù)保護細胞免于鐵死亡的代謝機制已成為一種有前景的治療手段。  

還原氮可用于大分子合成或廢物轉(zhuǎn)化，氮需求的增加與腫瘤增殖有著緊密的聯(lián)系。癌細胞優(yōu)先消耗首選生長支持氮供體——如谷氨酰胺，并在耗盡首選氮源后發(fā)展出以下適應(yīng)性的節(jié)氮策略。（A）從頭谷氨酰胺合成；（B）優(yōu)先谷氨酸轉(zhuǎn)氨為a-酮戊二酸，作為增殖細胞中非必需氨基酸合成最大化的策略；（C）從頭谷氨酸合成；（D）在LKB1缺乏腫瘤中偏好CPS1介導(dǎo)的氨甲酰磷酸產(chǎn)生途徑；（E）天冬氨酸用于嘧啶合成增加，與ASS1缺陷腫瘤對精氨酸輸入的依賴性增加相協(xié)同（圖5）。

圖5：腫瘤對氮的高需求

代謝異質(zhì)性、與腫瘤微環(huán)境互作  

腫瘤產(chǎn)生于不同的組織和細胞類型，在代謝方面會有明顯的生理差異。當腫瘤細胞離開原組織并定植到其他器官時，它們可能會受到轉(zhuǎn)移器官微環(huán)境的潛在限制。因此，腫瘤的代謝多樣性是細胞固有的因素和遇到的代謝環(huán)境共同決定的。影響腫瘤代謝特征的因素主要有：細胞自身的致癌突變、腫瘤起源組織、定植器官的營養(yǎng)環(huán)境以及特定代謝物的驅(qū)動信號(圖6)。

圖6：腫瘤代謝的異質(zhì)性

腫瘤與微環(huán)境中多種輔助或基質(zhì)細胞，如成纖維細胞、免疫細胞和內(nèi)皮細胞互相作用。腫瘤細胞可以利用信號和代謝影響周圍基質(zhì)細胞的行為，誘導(dǎo)基質(zhì)細胞參與組織修復(fù)，從而促進癌細胞的存活和發(fā)展[15]。例如，許多實體瘤由大量的癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）組成，這些成纖維細胞從局部組織中招募并合成ECM。在某些情況下，組織特異性CAF還可以通過合成或釋放氨基酸的酮酸為腫瘤提供營養(yǎng)支持（圖7）。總之，TME是一個復(fù)雜的代謝系統(tǒng)，其中多種活性細胞有助于腫瘤特異性代謝環(huán)境的形成，從而調(diào)節(jié)其細胞行為并促進腫瘤擴展。

圖7：與腫瘤微環(huán)境的代謝相互作用   

腫瘤與機體代謝生態(tài)   越來越多的證據(jù)表明，致癌作用受機體代謝調(diào)節(jié)的影響。比如，與肥胖、糖尿病、衰老等相關(guān)的代謝變化在促進腫瘤發(fā)生、侵襲方面起著重要作用[16]。在人群水平上，降低細胞外葡萄糖和胰島素水平的藥物，如二甲雙胍，已被證明可以降低糖尿病患者的癌癥發(fā)病率[17]。  

此外，一些腫瘤表現(xiàn)出影響整個機體代謝狀態(tài)的能力。腫瘤主導(dǎo)的全身代謝最突出的表現(xiàn)是惡病質(zhì)[18]。最近發(fā)現(xiàn)，腫瘤也可能擾亂肝臟和脂肪組織中代謝基因表達的晝夜節(jié)律，影響生物體的代謝狀態(tài)[19,20] (圖8)。

圖8：腫瘤與機體代謝生態(tài) 

總結(jié)  

與腫瘤相關(guān)的代謝變化不僅維持腫瘤細胞本身的異常增殖，更迫使TME內(nèi)的基質(zhì)細胞、甚至整個機體的代謝平衡都發(fā)生重塑。共同促進了癌細胞的積聚和擴散，降低了免疫系統(tǒng)抵抗的抵抗能力，并直接升高癌癥相關(guān)的致死率。通過解析腫瘤所依賴的代謝適應(yīng)特征，有助于指導(dǎo)發(fā)現(xiàn)新的治療甚至飲食干預(yù)方法，可能與現(xiàn)有的治療措施（如化療、靶向抑制劑和免疫檢查點阻斷）協(xié)同作用。

引用文獻：

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作者：楊黎星

編輯人：Transparent

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來源：醫(yī)藥速覽 2022-08-15

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