腫瘤發(fā)生過程中伴隨著各層面的代謝重塑，通過生物能量途徑，腫瘤細胞能夠獲取維持自身發(fā)展的基礎(chǔ)條件。

信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄，能夠響應各類細胞因子信號，參與調(diào)節(jié)腫瘤細胞的能量代謝過程，調(diào)節(jié)腫瘤進展、治療耐藥。

能量代謝

糖酵解

Warburg效應是腫瘤細胞的糖代謝特征，是在有氧環(huán)境下進行糖酵解。STAT信號通過上調(diào)MYC、HIF基因的表達，驅(qū)動腫瘤細胞發(fā)生有氧糖酵解。

STAT3、STAT5是促進有氧糖酵解的主要信號。

STAT3

STAT3調(diào)控的糖酵解相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄：

PKM（編碼丙酮酸激酶M2/PKM2）；

HK2（編碼己糖激酶2/HK2）；

SLC2A1（編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1）；

SLC2A3（編碼GLUT3）；

ENO1（編碼烯醇化酶ENO1）

其中PKM2是糖酵解的最后一步，但同時也能充當轉(zhuǎn)錄共激活因子來上調(diào)糖酵相關(guān)基因，如MYC、SLC2A1、LDHA、PDK1、HK1、PKM等基因的表達。

此外PKM2還能夠與多種STAT產(chǎn)生互作，參與調(diào)節(jié)腫瘤進展。

PKM2能夠誘導腫瘤細胞中的STAT3發(fā)生酪氨酸磷酸化，進一步增加葡萄糖代謝和腫瘤進展。而且激活的PKM2還可以使JAK-STAT3通路介導的腫瘤自噬水平下降。

白血病抑制因子（LIF）-STAT3通路促進腫瘤進展，但STAT3也抑制LIF受體誘導的SLC2A1，從而抑制KRAS突變的胰腺腫瘤和肺癌細胞中的糖酵解。

STAT5

酪氨酸磷酸化的STAT5（pSTAT5）是HIF2α的轉(zhuǎn)錄因子，能通過誘導糖酵解上調(diào)葡萄糖相關(guān)基因代謝。

PKM2中Ser202磷酸化后可以促進其核定位和激活STAT5，加速腫瘤細胞生長。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

氧化磷酸化

線粒體內(nèi)發(fā)生的氧化磷酸化與Warburg效應相反，能夠為腫瘤細胞的高速長、增殖提供所需能量。

而STAT除在核內(nèi)調(diào)控代謝外，還會向線粒體易位調(diào)節(jié)線粒體能量產(chǎn)生。

STAT3

STAT3的Ser727位點磷酸化（STAT3-pSer727）后通過與線粒體電子傳遞鏈（ETC）中的GRIM19互作后向線粒體易位，在活化后能夠增強ETC復合物的活性、促進線粒體呼吸，增加ATP的合成，減少生ROS、乳酸和耗氧量。

STAT3發(fā)生賴氨酸乙酰化后，可以與丙酮酸脫氫酶復合物的E1亞基（PDC-E1，即丙酮酸脫氫酶）結(jié)合，通過將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A連接糖酵解和TCA循環(huán)，促進糖酵解轉(zhuǎn)化為氧化磷酸化。

STAT5

PDC-E2（二氫硫酸轉(zhuǎn)乙酰化酶）能夠與STAT5核DNA結(jié)合位點相互作用，充當pSTAT5的共刺激因子。

而STAT5參與細胞核與線粒體之間的代謝串擾，線粒體內(nèi)STAT5A會破壞PDC的完整性，并在缺氧條件下抑制其活性，還會在腫瘤細胞刺激下促進氧化磷酸化轉(zhuǎn)化為有氧糖酵解，最終促進腫瘤生長。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

ROS

ROS是氧化磷酸化的重要產(chǎn)物，其生成量增加是腫瘤細胞惡性轉(zhuǎn)化的重要代謝特征，但大量生成的ROS同時也會導致腫瘤細胞死亡，其對腫瘤細胞的雙重作用受到STAT調(diào)控。

而且STAT在調(diào)控ROS的促癌和抑癌過程中，本身也會受到ROS的調(diào)節(jié)。

（STAT→ROS→STAT）

STAT1

高水平的ROS能夠促進JAK2發(fā)生磷酸化（pJAK2)，通過pJAK2-STAT1信號介導腫瘤細胞的抗凋亡作用。

同時STAT1還參與ROS清除劑NQO1的生成，因此抑制STAT1信號可以減弱NQO1活性，導致ROS水平升高產(chǎn)生，誘導腫瘤細胞死亡。

STAT3

高水平的ROS通過pJAK3-STAT介導腫瘤細胞的抗凋亡作用。

STAT3對谷胱甘肽（GSH）的合成至關(guān)重要，阻斷STAT3會大幅度降低GSH而增加ROS的水平，導致細胞發(fā)生氧化性DNA損傷和死亡。

STAT5

STAT5介導的NOX4轉(zhuǎn)錄激活增加ROS的產(chǎn)生，如上面提及，通過pJAK2-STAT1/STAT3/STAT5促進腫瘤進展。

而STAT5信號激活后會減弱ROS清除劑過氧化酶、谷氧還蛋白的氧化防御，這與STAT1信號激活后的效應相反。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

NAD+

NAD+作為氧化還原反應中的輔酶在能量代謝中必不可少，其表達水平會隨著人類年齡增長而降低，并與癌癥發(fā)病率正相關(guān)。

STAT3

伴隨NAD+水平的降低會誘導IL-6的分泌增加，IL6-STAT3信號可以誘導EMT，維持腫瘤的干細胞特性。

但同時，衰老也是一種腫瘤抑制機制，NAD+水平下降會使腫瘤細胞線粒體產(chǎn)能不足而影響增殖。為了彌補這種改變，STAT3還通過參與氫化物轉(zhuǎn)移復合物的代謝循環(huán)催化NADH中H+向NADP+轉(zhuǎn)移，促進NAD+再生。

STAT5

在BRAFv600e突變黑色素瘤細胞中，STAT5誘導NAMPT表達水平升高，增加了NAD+生物合成，最終通過STAT1-INFγ信號促進腫瘤細胞表達PD-L1，使細胞毒性CD8+T細胞功能降低。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

小結(jié)

Warburg和氧化磷酸化是兩個相互排斥的代謝過程，但STAT能夠以直接和間接的方式對二者進行調(diào)控，通過增強胞質(zhì)中糖酵解和線粒體內(nèi)氧化磷酸化的，維持其存活、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移。

參考資料

Li YJ et al. STAT proteins in cancer: orchestration of metabolism. Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

Igelmann S et al. A hydride transfer complex reprograms NAD metabolism and bypasses senescence. Mol Cell. 2021 Sep 16;81(18):3848-3865.e19. 

來源：閑談 Immunology 2023-03-27

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