眾所周知，脂肪酸代謝通過增強(qiáng)脂質(zhì)合成、儲存和分解代謝，支持腫瘤的發(fā)生、疾病進(jìn)展及治療抵抗。近年來，膜脂肪酸組成（如飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸的比例）在促進(jìn)細(xì)胞存活的同時限制脂肪毒性和鐵壞死方面的作用越來越受到重視。此外，腫瘤細(xì)胞在脂肪酸代謝方面表現(xiàn)出可塑性，對腫瘤外和全身代謝信號(如肥胖和癌癥治療)做出反應(yīng)，從而促進(jìn)侵襲性、耐治療疾病的發(fā)展。2021年Andrew J Hoy等人在《Nat Rev Cancer》上發(fā)表了一篇題為《Tumour fatty acid metabolism in the context of therapy resistance and obesity》的綜述，系統(tǒng)地描述了與治療抵抗相關(guān)的細(xì)胞脂肪酸代謝變化，以及與肥胖相關(guān)的宿主脂肪酸代謝變化，以及肥胖相關(guān)宿主脂肪酸代謝變化影響局部腫瘤微環(huán)境進(jìn)而改變癌細(xì)胞行為，同時出現(xiàn)潛在的新的代謝脆弱性?，F(xiàn)簡單介紹如下：

背景  

癌細(xì)胞具有獨(dú)特的代謝特征，允許生物量的快速制造，以支持細(xì)胞復(fù)制和其他癌癥的特征，同時維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。近年來，該領(lǐng)域?qū)Π┌Y代謝，特別是癌癥類型、分級和轉(zhuǎn)移狀態(tài)的異質(zhì)性的理解越來越成熟。事實上，癌細(xì)胞在新陳代謝方面表現(xiàn)出相當(dāng)大的可塑性和靈活性，以支持其快速生長和生存，應(yīng)對治療和環(huán)境的變化。

脂肪酸代謝以多種方式影響癌細(xì)胞生物學(xué)，特別是包括合成膜的脂質(zhì)組成部分，即甘油磷脂，以及信號中間體，如磷脂酰肌醇(4，5)二磷酸鹽、二酰基甘油(DAG)和磷脂酸促進(jìn)有絲分裂和/或致癌信號傳導(dǎo)。脂肪酸也是線粒體ATP和NADH合成，二十烷類合成和信號蛋白翻譯后蛋白-脂質(zhì)修飾的底物。癌細(xì)胞可以從各種細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外來源獲得脂肪酸，這些脂肪酸代謝的改變是腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的一個特征(圖1)。 

脂肪酸代謝的主要途徑

圖1 腫瘤脂質(zhì)組和脂肪酸代謝途徑

近年來，膜脂組成，如脂肪酸飽和度(如飽和、單不飽和或多不飽和)和長度，受到了廣泛的關(guān)注，并發(fā)現(xiàn)了一些常見的腫瘤相關(guān)特征。腫瘤脂質(zhì)組的特征是，與非惡性細(xì)胞和良性組織相比，來自癌細(xì)胞系和臨床腫瘤標(biāo)本的甘油磷脂中飽和脂肪酸鏈，特別是單不飽和脂肪酸鏈的比例增加。此外，臨床腫瘤脂質(zhì)體可以區(qū)分惡性組織和正常組織，并反映對抗癌治療的反應(yīng)和/或抵抗。雖然缺乏臨床腫瘤轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)，但比較具有不同轉(zhuǎn)移潛能的細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)與非轉(zhuǎn)移細(xì)胞株和正常細(xì)胞株相比，轉(zhuǎn)移細(xì)胞株中DAGs和磷脂酰肌醇脂的飽和和單不飽和脂肪酸?；溗礁?。以磷酸肌醇為基礎(chǔ)的甘油磷脂比例的增加可能作為膜支架和致癌信號通路的第二信使發(fā)揮關(guān)鍵作用。除了脂肪和脂肪酸的豐度和去飽和，脂肪酸鏈的延伸已經(jīng)被確定為肺腫瘤的一個顯著特征，然而，它的功能角色仍有待確定。去飽和至關(guān)重要，因為它可能特別有利于腫瘤細(xì)胞的生存（通過防止過多飽和脂肪酰鏈的脂肪毒性和由多不飽和脂肪酰鏈過氧化引起的鐵壞死，以及通過降低膜滲透性來促進(jìn)化療抵抗）。

脂肪酸代謝改變是肥胖、2型糖尿病和/或代謝綜合征患者多種癌癥類型行為改變的重要潛在機(jī)制之一。在肥胖患者中，有絲分裂和生長因子信號的增強(qiáng)可能是對激素環(huán)境改變的反應(yīng)，以及增加富含碳的營養(yǎng)物質(zhì)(如脂質(zhì)和葡萄糖)的可用性，促進(jìn)生物質(zhì)的生產(chǎn)和增殖，從而加速疾病進(jìn)展和治療抵抗。

最近有報道對脂質(zhì)組內(nèi)穩(wěn)態(tài)的生物學(xué)重要性進(jìn)行了深入研究，并指出腫瘤需要維持最佳的脂肪酰基鏈種類比例(即單不飽和與飽和、單不飽和與多不飽和比例)，以避免脂肪毒性和鐵壞死。在這篇綜述中，作者關(guān)注脂肪酸代謝在癌癥治療和肥胖環(huán)境中對腫瘤外或全身信號改變的反應(yīng)中所起的作用。討論了脂質(zhì)特征和途徑，強(qiáng)調(diào)了與肥胖相關(guān)的宿主脂肪酸代謝的變化可能會影響腫瘤微環(huán)境，從而影響癌細(xì)胞的行為和對治療的反應(yīng)。

治療抵抗中的脂肪酸代謝  

腫瘤脂質(zhì)組反映癌細(xì)胞行為變化，對一系列癌癥治療的抵抗與腫瘤細(xì)胞脂肪酸代謝的變化有關(guān)(圖2)。

化療  

腫瘤細(xì)胞對化療藥物的反應(yīng)和抵抗長期以來被認(rèn)為與細(xì)胞膜脂質(zhì)組成的改變有關(guān)。然而，該領(lǐng)域在很大程度上局限于比較耐藥永生細(xì)胞株與親本細(xì)胞株，或觀察治療對選定的代謝酶和/或途徑的急性影響的研究。根據(jù)現(xiàn)有的臨床前數(shù)據(jù)，化療耐藥腫瘤細(xì)胞株的特征之一是膜中脂質(zhì)雙分子層流動性降低(圖2)。這種流動性降低是由于膜脂中飽和脂肪酰鏈占優(yōu)勢，特別是脂質(zhì)腫瘤細(xì)胞，例如，與敏感細(xì)胞系相比，耐化療卵巢癌和白血病細(xì)胞系中鞘磷脂和/或膽固醇含量增加。由于流動性降低，通過被動擴(kuò)散或內(nèi)吞作用的藥物攝取可被破壞。此外，它導(dǎo)致耐洗滌膜結(jié)構(gòu)域的增強(qiáng)形成，可激活膜結(jié)合ATP結(jié)合盒(ABC)多藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，如ATP依賴易位酶(也稱為p糖蛋白；ABCB1)，從而促進(jìn)了多藥耐藥表型，該表型影響化療以外的其他抗癌藥物。有趣的是，通過藥物調(diào)節(jié)膜流動性(例如，通過補(bǔ)充多不飽和脂肪酸)可以改變ABCB1介導(dǎo)的藥物外流，這表明臨床調(diào)脂劑或飲食干預(yù)可能是有希望的化療增敏策略。

由于化療耐藥癌細(xì)胞的多不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸在細(xì)胞中的比例相對較低，與敏感的癌細(xì)胞相比，他們對毒性脂質(zhì)過氧化作用(可引發(fā)細(xì)胞凋亡和鐵壞死)的敏感性較低，這是對許多化療藥物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的反應(yīng)?；熌退幣c對谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)的依賴有關(guān)，GPX4是一種含硒半胱氨酸酶，可以消散脂質(zhì)過氧化物，防止鐵細(xì)胞死亡。脂質(zhì)過氧化敏感性的降低似乎與抗氧化防御的增強(qiáng)有關(guān)，這是化療耐藥癌細(xì)胞的特征。

隨著越來越多的證據(jù)將上述膜變化與耐藥性聯(lián)系起來，藥物干預(yù)已經(jīng)集中在驅(qū)動腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)特征改變的關(guān)鍵途徑和酶上。因此，脂肪酸合酶（FAS，由FASN編碼）的藥理靶向可使多種類型的癌細(xì)胞在體外和體內(nèi)對化療敏感，而FASN在乳腺癌細(xì)胞中的異位過表達(dá)可在體外產(chǎn)生廣泛的化療耐藥性。FAS抑制劑奧利司他的化療增敏作用與多藥耐藥蛋白表達(dá)的減少有關(guān)，這表明膜特性的改變可能很重要。

針對脂肪酸氧化作為一種化療增敏策略也受到了關(guān)注，因為它通過產(chǎn)生能量和維持氧化還原平衡來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存。與未復(fù)發(fā)的腫瘤相比，乳腺癌復(fù)發(fā)患者的腫瘤組織CPT1B mRNA的表達(dá)增強(qiáng)， CPT1B mRNA在化療耐藥乳腺癌患者中比原發(fā)乳腺癌患者中增加，而腫瘤CPT1A表達(dá)與胃癌患者較差的總生存期相關(guān)。使用CPT1抑制劑對脂肪酸氧化的藥理抑制使腫瘤細(xì)胞持續(xù)化療增敏。

 脂滴堆積是化療耐藥癌細(xì)胞株的另一個特征，但研究較少（圖2）。Triacsin C（一種長鏈脂肪酰輔酶A合成酶抑制劑）可以阻止脂肪酸的激活，從而阻止脂滴的生物生成，能在體外和小鼠異種移植瘤中對結(jié)直腸癌細(xì)胞進(jìn)行化療增敏。脂滴可在營養(yǎng)應(yīng)激條件下作為脂肪酸氧化的額外脂質(zhì)來源，或作為隔離疏水性藥物的“水槽”，從而直接導(dǎo)致化療耐藥(圖2)。與親代細(xì)胞相比，在化療耐藥的乳腺癌細(xì)胞系模型中，脂滴總數(shù)和與線粒體共聚焦的數(shù)量增加了。隨后對這些和臨床化療耐藥乳腺癌細(xì)胞的分析顯示，脂滴定位蛋白PLIN4表達(dá)增強(qiáng)，該蛋白參與脂滴脂肪酸動員。PLIN4的轉(zhuǎn)錄沉默降低了化療耐藥細(xì)胞的生存能力，但對敏感的親本細(xì)胞沒有影響，這表明脂滴衍生的脂肪酸是化療耐藥癌細(xì)胞線粒體中產(chǎn)生能量的重要底物。在化療耐藥的結(jié)直腸癌細(xì)胞中，明顯的脂滴堆積伴隨著脂滴相關(guān)酶溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶2 (LPCAT2)的誘導(dǎo)，LPCAT2催化溶血磷脂酰膽堿的酰基化形成磷脂酰膽堿(PC)，這是脂滴生物生成的組成部分。在同基因小鼠腫瘤模型中，通過LPCAT2增強(qiáng)的脂滴合成抑制了caspase激活和T細(xì)胞浸潤，這兩種作用都有可能促進(jìn)對化療和免疫治療的耐藥。脂滴相關(guān)基因PLIN4或LPCAT2的表達(dá)水平能夠區(qū)分臨床結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的T細(xì)胞浸潤程度，但還需要進(jìn)一步詳細(xì)的臨床驗證，為進(jìn)一步研究脂滴的生物發(fā)生途徑產(chǎn)生豐碩的新靶點提供證據(jù)。

圖2 治療耐藥細(xì)胞的共同特征

放療  

對放療耐藥的癌細(xì)胞株通常表現(xiàn)為脂肪酸氧化速率增加和CPT1A表達(dá)增加，類似于化療耐藥。對放療耐藥鼻咽癌(NPG)和乳腺癌細(xì)胞的代謝和表達(dá)分析顯示，與放療敏感細(xì)胞相比，脂肪酸氧化和CPT1A蛋白水平增強(qiáng)，而抑制脂肪酸氧化在體外使耐藥細(xì)胞對放療敏感。在放療耐藥中脂肪酸氧化和CPT1A表達(dá)增加的臨床意義，得到了高表達(dá)腫瘤CPT1A的NPG患者在放療后總生存期較短的支持。

在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的等基因細(xì)胞系中，已經(jīng)報道了脂肪酸氧化以外的其他代謝過程有助于放療抵抗的可能性，其中，與敏感細(xì)胞相比，放療抵抗細(xì)胞表現(xiàn)出脂肪酸攝取減少和葡萄糖攝取增加，F(xiàn)AS上調(diào)導(dǎo)致葡萄糖的脂肪酸生物合成增強(qiáng)和內(nèi)源性脂肪酸氧化增強(qiáng)。

靶向治療  

生物靶向治療：研究發(fā)現(xiàn)，HER2信號通路激活FAS的表達(dá)和/或活性，以推動癌細(xì)胞增殖，而且這些通路之間存在雙向串?dāng)_，認(rèn)為抑制FAS是克服臨床前癌癥模型中對HER2靶向治療藥物曲妥珠單抗或拉帕替尼獲得性耐藥的一種合理策略。例如，與正常組織相比，患者胃腸道間質(zhì)瘤中FASN表達(dá)增加與較短的無病生存有關(guān)，而FASN缺失或FAS抑制(使用C75)使耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤細(xì)胞系對酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼重新敏感。然而，在機(jī)制上，C75至少部分通過降低藥物靶標(biāo)(KIT)的轉(zhuǎn)錄而不是預(yù)測的靶向脂質(zhì)合成和PI3K信號通路發(fā)揮作用。重要的是，這項研究中沒有報道脂肪酸代謝的任何方面，因此，在這種情況下，很難確定抑制脂肪酸從頭合成對克服曲妥珠單抗耐藥是否至關(guān)重要。

與化療耐藥類似，通過藥物抑制PI3K通路存活下來的癌細(xì)胞增加了脂滴的大小和數(shù)量，并增加脂肪酸氧化，從而維持細(xì)胞存活和腫瘤生長。在體外，乳腺癌細(xì)胞對拉帕替尼(HER2和EGFR抑制劑)的耐藥性最顯著的特征是脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白CD36的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，反過來，脂肪酸的攝取伴隨著脂滴堆積。在HER2靶向治療后的臨床乳腺癌組織中，CD36的誘導(dǎo)也很明顯，且CD36水平較高的腫瘤臨床預(yù)后較差，這支持了脂肪酸攝取和代謝參與耐藥的觀點。

脂肪酸氧化也是熱休克蛋白90(HSP90)靶向抑制的適應(yīng)性生存途徑。利用前列腺癌細(xì)胞和患者來源的前列腺腫瘤，最近報道了用HSP90抑制劑luminespib培養(yǎng)顯著增加了參與氧化磷酸化和脂肪酸代謝的蛋白質(zhì)的豐度。此外，luminespib與脂肪酸氧化的臨床抑制劑哌克昔林聯(lián)合治療，可協(xié)同降低前列腺癌細(xì)胞株的生存能力，并在患者來源的腫瘤外植體中具有顯著療效。有趣的是，這種結(jié)合也減弱了熱休克反應(yīng)(一種已知的耐藥介質(zhì))，可能是通過調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)活性氧水平。

內(nèi)分泌靶向治療：雌激素和雄激素等性激素與其合成代謝作用一致，深刻影響其靶組織以及激素依賴性乳腺癌和前列腺癌的脂質(zhì)代謝。內(nèi)分泌療法(針對性激素的產(chǎn)生或作用)在治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病中的核心作用反映了乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞對這些激素信號通路的依賴，以獲得生存，然而，耐藥是普遍的。調(diào)脂藥物(例如，CPT1或FAS抑制劑)與內(nèi)分泌療法的聯(lián)合研究顯示，在體外和乳腺癌和前列腺癌的小鼠模型中有良好的臨床前療效，但這些觀察結(jié)果缺乏臨床支持，特別是乳腺癌。

在前列腺癌中，內(nèi)分泌治療抵抗(CRPC)的特征是雄激素受體信號通路的重新激活。雄激素受體信號通路在正常和惡性前列腺上皮細(xì)胞中協(xié)調(diào)控制一組脂質(zhì)代謝基因的轉(zhuǎn)錄。此外，伴生代謝分析表明，雄激素刺激脂肪酸從頭合成，脂肪酸攝取和氧化，以及有氧糖酵解。與雄激素敏感腫瘤或細(xì)胞系相比，臨床CRPC組織或?qū)嶒災(zāi)Ｐ偷湫偷乇憩F(xiàn)為雄激素受體調(diào)節(jié)的代謝基因表達(dá)增強(qiáng)，這引起了對脂質(zhì)代謝過程靶向治療的強(qiáng)烈興趣，最顯著的是從頭合成脂肪酸，但同時，脂肪酸攝取和分解代謝越來越多地用于晚期前列腺癌的治療。最近的幾項研究已經(jīng)證實了靶向脂代謝酶作為單藥療法在CRPC細(xì)胞系和小鼠模型中的療效，或者聯(lián)合使用，恢復(fù)雄激素受體靶向藥物的敏感性。例如，在一系列臨床前模型中，通過CPT1抑制靶向脂肪酸氧化或通過FAS抑制靶向脂肪酸從頭合成增強(qiáng)了對臨床雄激素受體拮抗劑的敏感性。

在乳腺癌中，雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和脂質(zhì)代謝之間的相互作用由于兩個同源受體(ERα和ERβ)的存在而變得復(fù)雜，每個受體具有不同的轉(zhuǎn)錄程序，并且存在多種分子疾病亞型（還沒有充分的代謝模型）。有證據(jù)表明，在臨床前模型中，甾醇可以促進(jìn)癌癥的生長和轉(zhuǎn)移，因為它們可以作為ERα配體并刺激ER信號傳導(dǎo)。與等基因敏感株相比，內(nèi)分泌治療耐藥乳腺癌細(xì)胞系模型的一個常見特征是甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP)驅(qū)動脂質(zhì)(特別是膽固醇)生物合成相關(guān)基因上調(diào)，靶向SREBP可有效抑制這些耐藥細(xì)胞系的生長，這可能是獲得性耐藥的重要臨床機(jī)制。

肥胖與癌癥進(jìn)展  

肥胖患者的癌癥進(jìn)展會發(fā)生改變，包括治療耐藥的發(fā)展。在這種情況下，腫瘤脂肪酸代謝適應(yīng)“宏觀水平”的宿主屬性，并在局部微環(huán)境水平上影響疾病行為。

宿主生理  

在肥胖人群中，許多癌癥類型的風(fēng)險和癌癥相關(guān)死亡率發(fā)生改變，這一結(jié)論得到了一系列臨床前癌癥模型的數(shù)據(jù)支持。肥胖患者癌癥生存期縮短的相關(guān)機(jī)制仍有待確定，但已提出的包括高胰島素血癥、低度炎癥、脂肪因子水平改變、高血糖和血脂異常(圖3a)。然而，這些機(jī)制中的任何一個都是肥胖患者可行的治療靶點的證據(jù)缺乏。

最近的一項研究報告，腫瘤微環(huán)境脂肪酸水平受到癌細(xì)胞脂肪酸代謝的影響，從而改變CD8+T細(xì)胞活性。與正常飲食組相比，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠導(dǎo)致同基因MC38結(jié)直腸腺癌、E0771乳腺癌、B16黑色素瘤和Lewis肺癌，這與腫瘤中脂肪酸攝取和代謝增加以及糖酵解減少有關(guān)。此外，脂肪酸在腫瘤中的分配是以犧牲CD8+ T細(xì)胞為代價的，T細(xì)胞脂肪酸含量減少與抗腫瘤免疫受損有關(guān)。

脂肪細(xì)胞-腫瘤相互作用  

肥胖和腫瘤生物學(xué)改變之間的聯(lián)系普遍提議的機(jī)制是局部（基質(zhì)）脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用。許多腫瘤在疾病的不同階段與脂肪組織共存。例如，乳腺癌發(fā)生于富含脂肪的乳腺組織，前列腺癌侵襲前列腺周圍脂肪組織，卵巢癌轉(zhuǎn)移至腸系膜脂肪組織，胰腺癌侵襲局部脂肪組織，許多癌癥轉(zhuǎn)移至富含骨髓脂肪細(xì)胞的骨骼。脂肪細(xì)胞是脂肪組織的主要細(xì)胞類型，與腫瘤-脂肪細(xì)胞界面遠(yuǎn)端的脂肪細(xì)胞相比，靠近腫瘤的脂肪細(xì)胞較小。這表明腫瘤會使附近的脂肪細(xì)胞脫脂。

脂肪細(xì)胞可以影響癌細(xì)胞體外行為。脂肪細(xì)胞促生長所需的一系列脂肪酸攝取相關(guān)蛋白水平的增加促進(jìn)了脂肪細(xì)胞來源的脂肪酸在癌細(xì)胞中的堆積(圖3B)。脂肪細(xì)胞來源的脂肪酸可以作為癌細(xì)胞中脂質(zhì)合成和儲存的底物。此外，與脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞中脂滴的堆積與癌細(xì)胞中脂肪TAG脂肪酶(ATGL)和激素敏感脂肪酶(HSL)蛋白水平的變化有關(guān)，這兩種酶可以水解含TAG的脂肪酸，形成細(xì)胞內(nèi)脂肪酸池。乳腺癌細(xì)胞中ATGL的沉默削弱了與脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)的細(xì)胞的遷移能力，表明脂肪細(xì)胞來源的脂肪酸通過作用于脂滴影響癌細(xì)胞生物學(xué)。

脂肪細(xì)胞對癌細(xì)胞的促生長和遷移作用涉及線粒體脂肪酸氧化。脂肪細(xì)胞在一系列癌細(xì)胞中刺激長鏈脂肪酸氧化，這與CPT1A或CPT1B蛋白水平升高相關(guān)(圖3b)。重要的是，乳腺癌細(xì)胞中CPT1A的表達(dá)是代謝脂肪細(xì)胞來源的脂肪酸所必需的，從而促進(jìn)脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)的侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的增加。

雖然有越來越多的證據(jù)表明腫瘤微環(huán)境中的脂肪細(xì)胞是活躍的參與者，但許多研究已經(jīng)通過體外加/減脂肪細(xì)胞實驗設(shè)計探索了這種關(guān)系。癌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞并置的共培養(yǎng)模型是否在生理學(xué)上代表肥胖環(huán)境，以及由此推斷，沒有脂肪細(xì)胞培養(yǎng)的細(xì)胞是否代表瘦環(huán)境，這是值得懷疑的。

圖3肥胖的宏環(huán)境和微環(huán)境及其對癌癥脂肪酸代謝和癌癥行為的影響

肥胖與治療抵抗  

越來越多的證據(jù)表明，脂肪細(xì)胞驅(qū)動的機(jī)制參與獲得性治療抵抗。具體來說，血液或?qū)嶓w腫瘤細(xì)胞與脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)產(chǎn)生了對一系列化療和靶向治療的耐藥，而誘導(dǎo)肥胖促進(jìn)了癌癥動物模型的化療耐藥。除了抗治療細(xì)胞的脂肪酸代謝特征，包括脂肪酸氧化增加，脂滴的擴(kuò)張和膜組成的改變(圖2)，還觀察到癌細(xì)胞刺激脂肪細(xì)胞的脂肪分解和脂肪酸轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞，脂肪細(xì)胞刺激癌細(xì)胞的脂肪酸攝取和氧化，表明在肥胖環(huán)境下，癌細(xì)胞脂肪酸代謝驅(qū)動治療抵抗。另一方面，癌細(xì)胞與脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)與乳腺癌細(xì)胞中化療藥物阿霉素進(jìn)入囊泡的亞細(xì)胞分布改變有關(guān)，最終導(dǎo)致穹窿體主蛋白介導(dǎo)的藥物外流增強(qiáng)。因此，發(fā)生在高脂肥胖環(huán)境下的腫瘤脂肪酸代謝活動增強(qiáng)可能在肥胖誘導(dǎo)的治療抵抗中起著核心作用。

“論腫道麻”述評

世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，自1975年以來，全球范圍內(nèi)的肥胖人數(shù)幾乎增加了兩倍，與前幾代人相比，不僅成年人患肥胖癥的比例更大，而且肥胖的時間可能更長。令人擔(dān)憂的是，與肥胖相關(guān)的癌癥(如結(jié)直腸癌和乳腺癌)死亡率在過去20年里比與肥胖無關(guān)的癌癥(如肺癌和皮膚癌)死亡率改善得更加緩慢。因此，肥胖對癌癥發(fā)病率、進(jìn)展和治療效果的影響將日益挑戰(zhàn)癌癥管理。

近年來，越來越多的人認(rèn)識到脂肪酸代謝對腫瘤進(jìn)展的影響。具體而言，這包括與氧化還原應(yīng)激相關(guān)的脂肪酸穩(wěn)態(tài)的維持，從而防止鐵壞死，以及影響膜流動性和滲透性，以促進(jìn)運(yùn)動和轉(zhuǎn)移。脂肪酸代謝中的許多變化也與獲得性耐藥有關(guān)，包括肥胖相關(guān)的耐藥，并可能支持肥胖患者中報告的癌細(xì)胞行為的變化。重要的是，最近許多針對脂肪酸代謝以克服治療耐藥的報道指出，聯(lián)合靶向策略可能是未來可行的方法，在肥胖和代謝功能障礙的環(huán)境中可能特別重要。所有這些結(jié)果都依賴于未來的研究，包括新興的藥物，克服一些已知的缺陷和目前實驗和臨床抑制劑的脫靶效應(yīng)。此外，如果聯(lián)合靶向策略要在臨床實踐中有效地應(yīng)用，在這些研究中使用更復(fù)雜的三維和患者衍生模型系統(tǒng)和臨床標(biāo)本是至關(guān)重要的。最后，我們認(rèn)為，將腫瘤基因組分類與環(huán)境因素(包括飲食和系統(tǒng)代謝)整合起來，以改善患者預(yù)后，并設(shè)計更全面的精準(zhǔn)醫(yī)療策略，仍有寶貴的機(jī)會。

編譯：吳園園；述評：周國霞

審校：張軍，繆長虹 

原始文獻(xiàn)：   Tumour fatty acid metabolism in the context of therapy resistance and obesity   .       Hoy AJ, Nagarajan SR, Butler LM   .   Nat Rev Cancer   . 2021 Aug; 21(12):753-766. doi:   10.1038/s41568-021-00388-4   .   Epub 202   1       Aug       20   .    

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抗腫瘤的中草藥有那些？
靶向代謝治療，推動免疫治療革命
高脂肪低碳水化合物飲食才適合腫瘤患者
頂刊綜述丨NAT REV MICROBIOL (IF:78): 膽汁酸和腸道微生物群: 代謝相互作用和對疾病的影響
抗腫瘤中草藥有哪些 克制腫瘤最有效的中藥都有哪些
第九屆中國腫瘤綠色治療新技術(shù)論壇在京舉行
脂肪、肥胖和減重
腫瘤患者怎么吃？

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