腫瘤細胞利用脂質(zhì)代謝獲取能量、生物膜成分，以維持其存活、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，并通過各種信號分子應(yīng)對TEM的改變和對治療做出反應(yīng)。

脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)合成、分解代謝改變與腫瘤發(fā)生和耐藥性高度相關(guān)。

腫瘤細胞從TME中獲取脂質(zhì)，還會對脂肪組織分泌的脂肪因子、細胞因子、生長因子做出反應(yīng)。STAT增加脂質(zhì)合成和分解代謝，也會增加腫瘤細胞對脂質(zhì)的攝入，在多個層面上調(diào)促進腫瘤發(fā)生的脂質(zhì)代謝水平。

脂肪酸攝取

細胞膜、NADH、FADH2、乙酰輔酶A的加工生成都需要脂質(zhì)，從而為腫瘤細胞生長提供能量原料，STAT以多種方式介導(dǎo)腫瘤細胞攝取脂質(zhì)。

STAT3

脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白CD36與多類腫瘤進展和化療耐藥相關(guān)。在卵巢癌中，STAT3介導(dǎo)CD36表達水平升高，通過激活A(yù)PLN通路促進腫瘤細胞內(nèi)的脂質(zhì)積累，這是腫瘤發(fā)展出侵襲性的標志。

IL17A-STAT3-FABP4信號也可以介導(dǎo)腫瘤細胞攝取脂質(zhì)。

TIPE3也是一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白，可以將PIP2、PIP3轉(zhuǎn)運到質(zhì)膜，通過PI3K-AKT和MEK-ERK通路促進腫瘤發(fā)生，還依賴STAT3信號級聯(lián)促進腫瘤增殖、存活和侵襲。

STAT5

STAT5能夠上調(diào)脂肪酸結(jié)合蛋白FABP5的表達水平，促進脂肪酸代謝驅(qū)動胃癌發(fā)生。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

脂肪酸從頭合成

除了從外部環(huán)境攝取脂質(zhì)外，腫瘤細胞還能通過從頭合成得到所需脂質(zhì)。

STAT3

STAT3是脂肪酸合成酶（FASN）的直接轉(zhuǎn)錄因子，STAT3信號激活后能夠促進FASN介導(dǎo)的脂肪酸從頭合成。

而FASN還能夠反向調(diào)控STAT3信號，在抑制FASN后能夠通過降低IGF1受體（IGF1R）的表達來下調(diào)STAT3信號，阻止STAT3發(fā)生磷酸化，因此這也發(fā)展成為一種腫瘤治療方式。

STAT5

STAT5被mTORC1磷酸化后，通過上調(diào)脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)因子SREBP1、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）蛋白的表達水平，促進脂質(zhì)從頭合成，推動NAFLD向肝細胞癌（HCC）進展。

STAT6

STAT6能通過miR197-FOXJ2軸抑制膽固醇合成，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS)和肺癌進展的程度。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

脂質(zhì)分解

脂肪酸β-氧化（FAO）是脂肪酸分解的主要途徑，腫瘤細胞通過FAO將脂肪酸轉(zhuǎn)化為能量來源，以維持腫瘤進展和對放、化療耐藥，F(xiàn)AO也因此成為近年腫瘤治療的新興焦點。

STAT3

在乳腺癌中，STAT3介導(dǎo)FAO中的限速酶CPT1-M基因轉(zhuǎn)錄增強，促進CSC和化療耐藥性細胞中的脂質(zhì)代謝。

而FAO能夠使STAT3發(fā)生乙?；⒓せ睿S后上調(diào)脂質(zhì)代謝酶ACSL4增強磷脂合成來提高線粒體完整性，通過抵抗線粒體凋亡途徑來發(fā)揮對化療藥物的耐藥。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

腫瘤細胞和脂肪組織間的串?dāng)_

腫瘤細胞周圍的脂肪組織能夠為腫瘤提供能量。

STAT3

白色脂肪組織釋放IL-6、瘦素誘導(dǎo)激活STAT3，驅(qū)動乳腺癌轉(zhuǎn)移。

活化的脂肪細胞能分泌多種脂肪因子、細胞因子、激素（如瘦素、IL-6、VEGF、IL-8），通過激活STAT3信號促進腫進展。

如：

IL-6-STAT3誘導(dǎo)乳腺癌細胞發(fā)生EMT；

瘦素-JAK-STAT3介導(dǎo)CPT1B表達上調(diào)和FAO活性增強，用以維持腫瘤干細胞特性和對化療藥物產(chǎn)生耐藥。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

由肥胖引發(fā)的慢性炎癥，是癌癥發(fā)生、進展、對治療抵抗的重要特征。脂肪組織中的各類免疫細胞產(chǎn)生高水平的促炎因子、趨化因子，通過激活JAK-STAT3信號促進腫瘤進展。

脂質(zhì)分子信號傳遞

脂質(zhì)分子還作為信號配體參與生物過程。

前面所提及的脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白CD36、脂肪酸結(jié)合蛋白FABP4/5都可以作為激活STAT3的信號分子，通過類似正反饋的作用加強腫瘤發(fā)生過程中的脂質(zhì)代謝變化。

鞘氨醇-1-磷酸（S1P）、S1P受體S1PR1、鞘氨醇激酶1（SPHK1）能夠激活STAT3信號，促進腫瘤進展。

Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

小結(jié)

脂質(zhì)代謝重塑不僅在腫瘤的早期發(fā)生和進展中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，而且在癌癥晚期疾病階段、治療期間，腫瘤細胞的獲能量方式還會由糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)代謝，STAT會通過多種機制參與這一個轉(zhuǎn)變過程的調(diào)控。

因此，通過STAT在腫瘤全程的脂質(zhì)代謝中舉足輕重，通過阻斷STAT信號，以脂質(zhì)代謝作為治療靶點是治療腫瘤和克服對化療耐藥的重要方式。

參考資料

Li YJ et al. STAT proteins in cancer: orchestration of metabolism. Nat Rev Cancer. 2023 Jan 3. 

Bian X et al. Lipid metabolism and cancer. J Exp Med. 2021 Jan 4;218(1):e20201606.

Li T et al. mTOR direct crosstalk with STAT5 promotes de novo lipid synthesis and induces hepatocellular carcinoma. Cell Death Dis. 2019 Aug 14;10(8):619.

Li YJ et al. Fatty acid oxidation protects cancer cells from apoptosis by increasing mitochondrial membrane lipids. Cell Rep. 2022 Jun 28;39(13):111044.

來源：閑談 Immunology 2023-03-07

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