原文作者：Nic Fleming

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關(guān)于食物與免疫的關(guān)系有很多說法。而科學(xué)家正在研究營養(yǎng)能如何影響免疫系統(tǒng)，達(dá)到促進(jìn)健康和治療疾病的目的。

插圖：Asia Wójtowicz

間歇性斷食能重啟你的免疫系統(tǒng)。植物基飲食可促進(jìn)“有益”菌生長。早上不要喝咖啡了：蘑菇茶具有抗癌功效。凡此種種，將健康、飲食和免疫掛鉤的理論，充斥在各種文章中，不斷轟炸著消費(fèi)者。

在標(biāo)題和商品標(biāo)簽的背后，許多這類理論通常缺乏足夠的科學(xué)證據(jù)。一定程度上是因?yàn)橛脟?yán)格的研究記錄人們的飲食和飲食的影響是個不小的挑戰(zhàn)。此外，動物和細(xì)胞研究結(jié)果與人類健康的相關(guān)性也不明確，有時這些相關(guān)性還會在商業(yè)利益的驅(qū)使下被夸大，讓人們對營養(yǎng)科學(xué)感到不信任。

在過去五年里，研究人員使用創(chuàng)新手段研究營養(yǎng)免疫學(xué)，逐漸彌補(bǔ)了這個信任缺失問題。雖然營養(yǎng)學(xué)專家一直在研究廣義上的地中海飲食或西方飲食，但如今他們也有工具能了解細(xì)分飲食類型和特定飲食成分的短期影響——無論好的還是壞的影響，同時還能研究食物作用于免疫系統(tǒng)的底層分子機(jī)制。

該領(lǐng)域正在吸引大量關(guān)注和經(jīng)費(fèi)。4月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine）發(fā)表了關(guān)于營養(yǎng)、免疫和疾病的一系列綜述文章，1月美國在華盛頓特區(qū)舉辦了首個Food is Medicine峰會，該峰會探討了食品安全、飲食和慢性病之間的關(guān)聯(lián)。

有些人認(rèn)為，現(xiàn)代飲食，特別是西方世界的飲食，改變了我們的免疫反應(yīng)，破壞了我們的免疫韌性。其他樂觀的人認(rèn)為，飲食可以幫助治療一系列健康問題，如癌癥和狼瘡一類的慢性免疫疾病。

雖然還在早期，但領(lǐng)域內(nèi)的許多科學(xué)家都很有信心。“我們越來越了解如何通過單一成分或各種食物成分的組合來調(diào)控你的免疫系統(tǒng)，”德國漢堡大學(xué)附屬埃彭多夫醫(yī)院的免疫學(xué)家Francesco Siracusa說，作為一種潛在療法，“個性化營養(yǎng)學(xué)在過去五六年里的興起令人激動?！?/p>

纖維與脂肪

希波克拉底時代以來的內(nèi)科醫(yī)生一直在尋找飲食與健康之間的關(guān)聯(lián)。1912年，波蘭生物化學(xué)家Casimir Funk提出，缺少他稱之為“維生素”的必要營養(yǎng)物質(zhì)就會導(dǎo)致壞血病和佝僂病等疾病，日后對維生素的進(jìn)一步研究證實(shí)了這些必需營養(yǎng)素對免疫的重要性。

過去10年里，越來越普及的“組學(xué)”技術(shù)可以對細(xì)胞或組織內(nèi)的基因和蛋白質(zhì)這類生物分子進(jìn)行分類和分析，幫助揭示不同飲食和飲食成分影響免疫系統(tǒng)以及健康的機(jī)制。

許多實(shí)驗(yàn)室都希望能利用免疫系統(tǒng)治療當(dāng)下相當(dāng)急迫的健康問題之一：肥胖。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家Steven Van Dyken一直在研究通常由過敏原和寄生蟲觸發(fā)的一類免疫反應(yīng)，看看這種反應(yīng)是否能調(diào)控代謝。

他和其他人發(fā)現(xiàn)，蘑菇、甲殼類動物、可食用昆蟲體內(nèi)富含的一種名為甲殼素（chitin）的飲食纖維能激活這種免疫反應(yīng)，即2型免疫。Van Dyken和他的團(tuán)隊(duì)想知道甲殼素含量高的飲食會對代謝產(chǎn)生哪種影響。

為此，他們給小鼠喂食這類飲食，發(fā)現(xiàn)小鼠的胃比正常飲食的小鼠的胃拉伸得更大。這種拉伸會激活2型免疫，繼而觸發(fā)一種消化甲殼素的酶。而抑制這種酶的作用有很明顯的好處：經(jīng)過遺傳修飾而無法產(chǎn)生這種酶的小鼠和普通小鼠同時進(jìn)食甲殼素時，前者的增重更少，體脂更低，胰島素敏感性更好[1]。甲殼素還能使胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）水平上升——GLP-1是Ozempic（司美格魯肽）等類似減肥藥模擬的一種激素，這種激素能幫助抑制食欲。

曼谷售賣的這種可食用昆蟲含有大量名為甲殼素（chitin）的纖維，甲殼素或能用于治療肥胖。來源：Enzo Tomasiello/SOPA Images/LightRocket/Getty

調(diào)節(jié)甲殼素、免疫和健康三者間的關(guān)系——比如通過降低甲殼素消化酶的水平——有助于食欲抑制藥物等療法的開發(fā)。Van Dyken說：“之前的研究顯示，甲殼素可激活類似的人類免疫反應(yīng)。”他說，用甲殼素和這個酶來微調(diào)這種免疫反應(yīng)或“是肥胖等代謝病的一個治療靶點(diǎn)”。Van Dyken是使用甲殼素和這種酶治療呼吸道疾病和代謝病的專利發(fā)明家。 

肥胖、免疫和健康之間的關(guān)聯(lián)遠(yuǎn)不止這些。牛皮蘚是一種皮膚細(xì)胞會形成干燥鱗狀斑塊的自身免疫性疾病，在肥胖癥患者中的發(fā)病率是普通人的兩到三倍。而減重已被證明能改善牛皮蘚癥狀。

美國埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家李超然想了解，肥胖會如何破壞皮膚的免疫系統(tǒng)。之前的研究顯示，高脂飲食會激活引起炎癥的免疫細(xì)胞，從而造成牛皮蘚的出現(xiàn)。利用RNA測序技術(shù)，李超然和團(tuán)隊(duì)“盤點(diǎn)”了瘦小鼠的皮膚免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)一個T細(xì)胞群一直負(fù)責(zé)監(jiān)察會導(dǎo)致牛皮蘚的炎癥[2]?？墒牵?dāng)他們在高脂飲食的肥胖小鼠中尋找相同的細(xì)胞時，他們發(fā)現(xiàn)這個水平低了很多，而牛皮蘚炎癥水平升高了。在搜索牛皮蘚患者細(xì)胞研究的數(shù)據(jù)時，李超然發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)的這些細(xì)胞也受到了破壞。

雖然李超然研究的是這方面的基本機(jī)制，但他希望他的研究能幫助提升對該疾病的療法。

飽與饑

如果暴飲暴食和肥胖對身體有很多傷害，那么克制進(jìn)食是否就能起到反作用呢？免疫系統(tǒng)是否也扮演了關(guān)鍵角色？

越來越多的證據(jù)表明，斷食能降低各種疾病的風(fēng)險，包括高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病和哮喘——這種作用有時是通過免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的。比如，斷食被證明能減少循環(huán)血單核細(xì)胞的數(shù)量，這種體內(nèi)抵御外來入侵者的細(xì)胞也是多種自身免疫疾病的標(biāo)志[3]。

一些研究人員認(rèn)為，基于這些證據(jù)，他們能在病人無需少吃的情況下治療這些疾病。比如，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家占成試圖研究腦干內(nèi)幫助調(diào)控免疫系統(tǒng)的一組神經(jīng)元，看看操控它們是否能得到預(yù)期的效果。

在1月發(fā)表的一篇論文中，占成和他的團(tuán)隊(duì)證明了這些神經(jīng)元在斷食小鼠的腦內(nèi)會被激活，而且這些神經(jīng)元能使T細(xì)胞從血液、脾臟、淋巴結(jié)中撤回到它們的中樞器官——骨髓[4]。占成還利用一個有自身免疫疾病多發(fā)性硬化的小鼠模型證明，這些神經(jīng)元的持續(xù)激活會顯著緩解癱瘓，預(yù)防疾病相關(guān)減重，提高生存率。

占成表示，這類研究結(jié)果或讓我們“收割”斷食的好處，同時又不用挨餓。他說：“這些神經(jīng)元能用電刺激、小分子或其他方式激活。”

雖然支持?jǐn)嗍匙鳛榀煼ǖ淖C據(jù)在過去十年里不斷增多，但減少熱量攝入可能在某些情況下是有害的。比如，斷食可能會影響免疫反應(yīng)。在去年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家Filip Swirski和他的同事發(fā)現(xiàn)，斷食小鼠血液中循環(huán)的單核細(xì)胞數(shù)量減少了90%，這些細(xì)胞在“來源地”骨髓中的數(shù)量則增加了[5]。

當(dāng)小鼠在斷食24小時后重新進(jìn)食，異常多的單核細(xì)胞會重新涌入血液中，導(dǎo)致單核細(xì)胞增多癥，這種癥狀常與傳染和自身免疫疾病有關(guān)。這些斷食后的單核細(xì)胞比普通細(xì)胞的壽命更長，誘發(fā)炎癥的閾值也比通常情況更低。當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)讓斷食小鼠感染銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）——常導(dǎo)致細(xì)菌性肺炎——這些小鼠比非斷食對照組的死亡時間更早、死亡數(shù)量更多。  

Swirski認(rèn)為身體會儲存單核細(xì)胞，作為能量儲備較低時的保護(hù)機(jī)制。不過，如果斷食時間過長，壞處就會大于好處。

今后仍需開展進(jìn)一步研究理解該研究對人類的意義，但Swirski表示，這或許警告我們不要過度斷食或長時間斷食。“有很多證據(jù)證明斷食是有益的，但有時候平衡很重要，不能讓身體挑戰(zhàn)極限。”Swirski本人一般會跳過午餐，“但我肯定不想過度斷食?！?/p>

斷食能在數(shù)小時內(nèi)達(dá)到重新分配免疫細(xì)胞的效果。其他飲食改變能讓免疫產(chǎn)生類似的快速短期變化。搞清楚這些變化對于研究人員很有幫助，部分是因?yàn)檫@有利于避開會影響長期飲食變化研究的混雜因素，Siracusa說。他研究過“大餐”的影響，即過度進(jìn)食高能量、高脂食物。

Siracusa和同事讓小鼠連續(xù)三天“放縱”進(jìn)食低纖維、高脂飲食，再連續(xù)三天回歸正常飲食，然后重復(fù)這個循環(huán)。切換成高脂飲食會抑制免疫，讓小鼠更易出現(xiàn)細(xì)菌感染[6]。這會降低特定T細(xì)胞數(shù)量和功能，這些T細(xì)胞本來能幫助身體發(fā)現(xiàn)和記住病原體；進(jìn)一步測試顯示，缺少纖維會破壞腸道微生物組，而腸道微生物組能支持這些T細(xì)胞。Siracusa說：“我很詫異，只改變?nèi)斓娘嬍尘湍芸吹綄m應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞的巨大影響?！?/strong>

當(dāng)Siracusa讓6名人類受試者從高纖維飲食切換到低纖維飲食時，他也看到了對T細(xì)胞的類似影響。這種影響——和所有節(jié)日大餐一樣——都是暫時性的，但Siracusa認(rèn)為，研究與飲食改變有關(guān)的早期免疫事件或揭示慢性免疫疾病的病因。但他強(qiáng)調(diào)他不會基于這個小規(guī)模的原理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)就做出飲食推薦。此外，對小鼠研究只能作為人類研究的線索。

人類試驗(yàn)

在人類中證實(shí)這些線索是個挑戰(zhàn)。你很難精確操控受試者的長期飲食，并讓他們準(zhǔn)確回憶和記錄他們每天吃了什么。“一種方式是讓人們每天只吃你給他們的食物，” 美國國立糖尿病、消化和腎臟疾病研究所整合生理學(xué)家Kevin Hall說，“但我們知道，當(dāng)你這么做時，他們平均會在研究外再吃400卡的食物?！?/p>

所以，Hall和他的同事想更進(jìn)一步。在過去十年里，他們開展了一系列試驗(yàn)，讓志愿者同意被關(guān)在研究醫(yī)院的病房里，這樣他們的飲食就能嚴(yán)格控制，他們的反應(yīng)也能監(jiān)測。

雖然Hall的主要目標(biāo)是研究不同飲食對代謝和身體構(gòu)成的影響——比如他的團(tuán)隊(duì)研究了過度加工食物對增重的影響，在2024年的一項(xiàng)研究中，他與時任美國國家過敏和傳染病研究所免疫學(xué)家Yasmine Belkaid 共同研究了不同飲食導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)的改變。

一名接受四周飲食研究的受試者在美國國立衛(wèi)生研究院的一個房間內(nèi)醒來。來源：Christine Kao

Hall和目前為巴黎巴斯德研究所主席的Belkaid招募了20名成年人住院4周，并在前兩周隨機(jī)接受生酮飲食（以動物制品為主，結(jié)合低碳水）或是純素低脂飲食中的一種，后兩周再交換食譜。血液樣本顯示，不管換成哪種飲食都與不同免疫細(xì)胞數(shù)量的變化及其中被激活的基因種類的變化有關(guān)[7]。

在接受生酮飲食時，受試者T細(xì)胞和B細(xì)胞水平和活性均有上升，這些T細(xì)胞和B細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的組成部分，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)對產(chǎn)生識別特定敵人的“精確”反應(yīng)。接受純素飲食的人會有更強(qiáng)的固有免疫反應(yīng)，這類反應(yīng)更快，比適應(yīng)性免疫的特異性更低。Belkaid很高興能看到這些清晰的結(jié)果，對這方面的臨床前景也很激動。但她拒絕在這個階段基于這些發(fā)現(xiàn)給出飲食建議。雖然還有年齡、遺傳學(xué)和體重上的差異，但她說，“我沒想到能在兩周內(nèi)看到免疫系統(tǒng)的趨同反應(yīng)，”她說，“下一步是在臨床試驗(yàn)中測試對特定疾病的飲食干預(yù)，這些試驗(yàn)會和藥物試驗(yàn)一樣嚴(yán)格。”

Hall的團(tuán)隊(duì)正在考慮招募狼瘡患者，以比較不同飲食的作用。其他人已經(jīng)對生酮飲食作為牛皮蘚[8]和1型糖尿病[9]的附加療法進(jìn)行了初步研究。還有很多研究正在探索利用飲食和營養(yǎng)來增強(qiáng)輔助免疫系統(tǒng)抗癌療法的效果[10]。2021年發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，攝入更多的飲食纖維與接受化療的黑色素瘤患者的生存率提高有關(guān)，而有黑色素瘤和進(jìn)食低纖維飲食的小鼠其腫瘤周圍的殺傷性T細(xì)胞數(shù)量更少——?dú)訲細(xì)胞能攻擊腫瘤細(xì)胞[11]。

Belkaid承認(rèn)仍有很多工作要做，才能揭示特定飲食對患有不同疾病人士的免疫系統(tǒng)的影響。不過，她和Siracusa在內(nèi)的很多免疫學(xué)家感到樂觀，相信他們正在發(fā)現(xiàn)的機(jī)制是實(shí)現(xiàn)用個性化飲食治療各種疾病的第一步。“我能想象在十年后，我們會有嚴(yán)格的飲食建議針對各種臨床場景，”她說，“我認(rèn)為高度知情的營養(yǎng)學(xué)的臨床前景是不可估量的。”

參考文獻(xiàn)：

1. Kim, D.-H. et al. Science 381, 1092–1098 (2023).

2. Sivasami, P. et al. Immunity 56, 1844–1861 (2023).

3. Jordan, S. et al. Cell 178, 1102–1114 (2019).

4. Wang, L. et al. Nature Neurosci. 27, 462–470 (2024).

5. Janssen, H. et al. Immunity 56, 783–796 (2023).

6. Siracusa, F. et al. Nature Immunol. 24, 1473–1486 (2023).

7. Link, V. M. et al. Nature Med. 30, 560–572 (2024).

8. Castaldo, G. et al. J. Proteome Res. 20, 1509–1521 (2021).

9. Leow, Z. Z. X., Guelfi, K. J., Davis, E. A., Jones, T. W. & Fournier, P. J. Diabet. Med. 35, 1258–1263 (2018).

10. Golonko, A. et al. Cell Death Dis. 15, 254 (2024).

11. Spencer, C. N. et al. Science 374, 1632–1640 (2021).

原文以Your diet can change your immune system — here’s how標(biāo)題發(fā)表在2024年10月16日《自然》的新聞特寫版塊上

? nature

Doi：10.1038/d41586-024-03334-0

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