卡瑞利珠單抗簡介

卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb)，可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與配體PD-L1和PD-L2間的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，從而抑制腫瘤的生長。

適應(yīng)證包括霍奇金淋巴瘤、肝細(xì)胞癌、 非小細(xì)胞肺癌（非鱗狀）、食管鱗癌、鼻咽癌等。（最新修訂日期：2021年 9 月 13 日）

上市兩年多，卡瑞利珠單抗的臨床應(yīng)用逐漸增多，導(dǎo)致其藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions ，ADR)也逐步呈現(xiàn)出來。

世界衛(wèi)生組織(WHO)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將ADR分4個(gè)等級(jí)：①輕度ADR:輕微的不良反應(yīng)癥狀或疾病，停藥后很快好轉(zhuǎn)，無需治療;②中度ADR:造成患者短暫損害，不需要住院或延長住院時(shí)間，需要治療或干預(yù)，易恢復(fù);③重度ADR:造成患者損害，延長住院時(shí)間，但可恢復(fù);④嚴(yán)重ADR:對(duì)患者造成永久傷害，危及生命或?qū)е滤劳觥?/p>

病例整體情況

經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆闲枨蟮奈墨I(xiàn)篩選，最終選出了35份ADR典型病歷。年齡為35-76，中老年人比較常見，尤其是61-70的患者。男性患者占比68.6%，女性患者31.4%。原患疾病中肺癌14例。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)有32例。

使用卡瑞利珠單抗并同時(shí)聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療的ADR病例有19例，比單用卡瑞利珠單抗發(fā)生ADR概率要大，與說明書記載的臨床研究數(shù)據(jù)相符合。 有10例屬于超說明書用藥情況。

具體不良反應(yīng)

免疫相關(guān)性不良反應(yīng)最常見的是反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥，有12例。

藥品說明書提示單藥應(yīng)用和聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生RCCEP差距不大，RCCEP發(fā)生率都是77%左右。聯(lián)合用藥通常只有使用卡瑞利珠時(shí)會(huì)發(fā)生RCCEP不良反應(yīng)，可能為其特異性ADR。研究發(fā)現(xiàn)可以通過RCCEP的產(chǎn)生判別卡瑞利珠單抗是否有效。

RCCEP大約發(fā)生在首次用藥的2～4周，當(dāng)發(fā)生RCCEP時(shí)，應(yīng)避免抓撓和摩擦，破潰出血可采取局部壓迫止血，反復(fù)出血者到達(dá)3級(jí)程度者可在皮膚科進(jìn)行激光或手術(shù)切除等處理。

文獻(xiàn)中江玲等處理RCCEP的方法是加用抗血管生成藥物甲磺酸阿帕替尼，劑量為125mg qd，2d后RCCEP明顯退縮。

機(jī)制可能是阿帕替尼屬于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(VEGFR-2)抑制藥，而卡瑞利珠單抗屬于人VEGFR-2的強(qiáng)效激動(dòng)藥。

免疫性肺炎有5例。癥狀多為咳嗽、咯痰、胸悶、呼吸困難，CT示肺部有斑片狀改變，發(fā)生于治療9～14周后。

其中4例是重度ADR，1例是嚴(yán)重ADR。研究表明其機(jī)制可能是活化T細(xì)胞攻擊或浸潤正常細(xì)胞、自身抗體活性增強(qiáng)、炎性細(xì)胞因子升高等。通常

采用糖皮質(zhì)激素治療 ，5例病例均采用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注，獲得好轉(zhuǎn)，但1例因肝癌病情進(jìn)展而死亡。

總體來說糖皮質(zhì)激素治療效果滿意。

免疫性心肌炎發(fā)生率低致死率高，出現(xiàn)6例。主要表現(xiàn)為胸悶、心悸、乏力，實(shí)驗(yàn)室檢查提示超敏肌鈣蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工等指標(biāo)超出正常范圍。4例ADR發(fā)生在治療后2～4周，與說明書中提到免疫性心肌炎發(fā)生的中位時(shí)間1．1個(gè)月(0．3～1．5個(gè)月)相符。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，發(fā)生免疫性心肌炎的原因可能是使用PD-1抑制藥后過度激活T細(xì)胞，不僅識(shí)別了腫瘤細(xì)胞，也可能識(shí)別了心肌細(xì)胞上的同源抗原，從而誘發(fā)免疫性心肌炎。

4例使用潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療好轉(zhuǎn)，2例病情加重，預(yù)后較差，所以一旦確診應(yīng)及時(shí)使用足量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。

免疫相關(guān)性腎炎不常見但可能存在嚴(yán)重傷害，出現(xiàn)1例。

機(jī)制可能為免疫系統(tǒng)非特異性激活，活化的T細(xì)胞同時(shí)攻擊腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，導(dǎo)致對(duì)自身組織包括腎臟的損傷。

一旦發(fā)生應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素治療。

免疫性膀胱炎屬于重度ADR，出現(xiàn)1例（說明書未記載）。

本例患者為胃癌術(shù)后進(jìn)行免疫性治療，在使用卡瑞利珠單抗18d 后出現(xiàn)腹痛，尿急尿痛，排尿困難伴血尿，經(jīng)進(jìn)行抗感染和加用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療13d 后癥狀明顯改善，可提供臨床參考。

中毒性表皮壞死松解癥(TEN)是比較嚴(yán)重的免疫性相關(guān)ADR，出現(xiàn)2例。

主要表現(xiàn)為廣泛的表皮黏膜損傷，并伴有全身中毒癥狀，當(dāng)確診為TEN時(shí)，應(yīng)永久停用本品，并盡早使用大劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行沖擊治療，并根據(jù)患者感染情況，相應(yīng)給與抗感染、抗真菌治療。

甲狀腺功能異常屬于常見的免疫相關(guān)性ADR,出現(xiàn)2例。

1例甲狀腺功能減退，說明書提示甲狀腺功能減退發(fā)生率為22．6%，但通常會(huì)出現(xiàn)得比較慢，甚至在PD-1抑制藥治療結(jié)束后才發(fā)生，該例ADR使用左甲狀腺素鈉片療效滿意；1例甲狀腺功能亢進(jìn)，使用琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5mg qd治療后情況稍有好轉(zhuǎn)。

應(yīng)注意監(jiān)測甲狀腺功能，出現(xiàn)異常及時(shí)停用卡瑞利珠。

糖尿病酮癥酸中毒，屬于重度ADR。出現(xiàn)1例。

患者經(jīng)皮下使用胰島素，同時(shí)給予相應(yīng)補(bǔ)液、補(bǔ)鉀、維持電解質(zhì)平衡等治療后好轉(zhuǎn)。

建議對(duì)血糖的監(jiān)測列入常規(guī)的監(jiān)測項(xiàng)目，如果發(fā)生，一般不需要使用糖皮質(zhì)激素，及時(shí)使用胰島素降糖，糾正水、電解質(zhì)平衡。

肝功能損傷是常見ADR，出現(xiàn)3例。2例是免疫性心肌炎伴肝功能損害。

1例是胃賁門癌患者，進(jìn)行免疫治療8個(gè)周期后，檢查發(fā)現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1034U·L－1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶672U·L－1，該例患者行護(hù)肝治療和甲潑尼龍治療后好轉(zhuǎn)，臨床中一旦診斷為免疫性肝炎應(yīng)盡早使用足量糖皮質(zhì)激素治療。

高血壓是常見ADR，出現(xiàn)1例。

機(jī)制與卡瑞利珠單抗激活VEGFR-2引起血管收縮有關(guān)。

使用硝苯地平片10mg及靜脈滴注烏拉地爾50mg降壓治療，但效果不佳，改用硝普鈉50mg靜脈滴注后血壓在次日才恢復(fù)平穩(wěn)。

皮疹也是常見ADR，治療一般是對(duì)癥治療并加用小劑量糖皮質(zhì)激素。   

超適用癥

在35例病例中超適用癥的不良反應(yīng)分別是結(jié)腸癌3例，胃癌2例，縱膈小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例，滑膜肉瘤1例，膽管細(xì)胞癌1例，胸腺癌1例和上皮性惡性腫瘤1例。表明超說明書用藥存在潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。

一家363份病歷的研究中做相關(guān)用藥統(tǒng)計(jì)（如表1）。

由于醫(yī)學(xué)研究成果在不斷更新，而說明書更新則需要積累大量的數(shù)據(jù)積累和嚴(yán)格的審批程序，說明書內(nèi)容往往滯后于臨床最新研究成果，超適用癥用藥在所難免，尤其是對(duì)于有些罕見病無藥可醫(yī)的情況，也具有一定的合理性。

但是超適用癥用藥還是應(yīng)該要慎重，有充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的超適應(yīng)證用藥應(yīng)該給予支持和保護(hù)（如表2），而無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的超適應(yīng)證用藥應(yīng)當(dāng)禁止。

廣東省藥學(xué)會(huì)專家建議超適應(yīng)證用藥管理，首先需臨床對(duì)超適應(yīng)證提出申請(qǐng)，附帶相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，藥事管理委員會(huì)對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行審議，對(duì)通過的超適應(yīng)證用藥進(jìn)行備案登記。臨床在用藥前還需提供患者簽署的知情同意書，保證患者的知情同意權(quán)，可以滿足臨床超說明書用藥的同時(shí)，盡量避免醫(yī)患矛盾，保護(hù)醫(yī)患雙方。

總結(jié)

臨床在應(yīng)用卡瑞利珠單抗之前應(yīng)進(jìn)行綜合評(píng)估，應(yīng)密切關(guān)注患者身體情況，出現(xiàn)異常及時(shí)對(duì)癥下藥，同時(shí)也要明確是否有涉及超說明書用藥，避免主觀性、隨意性和不確定性，確保用藥安全。

參考資料：

[1]杜寶萍,彭大同,周捷,劉澍,劉韜. 某院卡瑞利珠單抗超適應(yīng)證用藥情況分析[J]. 今日藥學(xué):1-7.

[2]陳爍,黃培良,丁有奕,陳澤勉. 卡瑞利珠單抗致藥品不良反應(yīng)的文獻(xiàn)病例分析[J]. 中國藥師,2022,25(08):1416-1422.

編輯：周天苗

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