相信大家對(duì)于抗血管生成藥物——貝伐珠單抗都不陌生，其廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，如轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎癌、卵巢癌和宮頸癌等，并已納入這些惡性腫瘤診療指南的全球推薦標(biāo)準(zhǔn)方案。

然而，盡管這款抗腫瘤血管生成藥物已經(jīng)成為醫(yī)生治療腫瘤的一個(gè)強(qiáng)有力的重要武器，它的不良反應(yīng)仍然不容小覷！究竟有哪些不良反應(yīng)？臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)如何處理呢？

一、高血壓

貝伐珠單抗的副作用大多與其作用機(jī)制相關(guān)，一般而言，這些副作用都是可耐受的，其中最常見的就是高血壓。

要知道，腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移都依賴著新生血管的生成，因此抑制腫瘤新生血管的生成能起到抑制癌細(xì)胞增殖的效果，貝伐珠單抗就是以此機(jī)制來(lái)發(fā)揮其藥效的，但當(dāng)貝伐珠單抗抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的活性時(shí)，還會(huì)使血管收縮，從而導(dǎo)致血壓升高。

但值得慶幸的是，貝伐珠單抗引起的高血壓是可控可治療的。臨床研究表明，85% 的高血壓能得到了緩解，而在出現(xiàn)高血壓后，89% 的患者仍能持續(xù)貝伐單抗的治療，只有 4% 的患者需停藥。

處理原則：

在用藥前，監(jiān)測(cè)基線血壓。如有高血壓病史，或患者血壓值較基線明顯升高，則推薦開始使用降壓藥，目標(biāo)血壓為140 mmHg/90mmHg（1mmHg=0.133 kPa），針對(duì)高?；颊撸瑒t需控制血壓為130mmHg/80mmHg。

用藥期間，加強(qiáng)血壓監(jiān)測(cè)。降壓藥物可選擇：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB）、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑。

若患者發(fā)生中度以上的高血壓（血壓高于160 mmHg/100 mmHg），且降壓藥暫不能控制，則應(yīng)暫停貝伐珠單抗并給予降壓治療，直至血壓恢復(fù)至可控狀態(tài)，如果高血壓經(jīng)過(guò)治療1個(gè)月仍未得到控制或出現(xiàn)高血壓危象或高血壓性腦病，則需停用貝伐珠單抗。

二、出血

出血也是貝伐珠單抗治療期間發(fā)生率較高的一個(gè)副作用，在貝伐單抗的相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)生≥3級(jí)咯血的發(fā)生率為1.0%～4.4%。

由于腫瘤血管排列紊亂，在使用貝伐珠單抗后周圍的腫瘤組織也易出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常，從而導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)失去支撐，因此會(huì)有出血現(xiàn)象的發(fā)生。臨床中可觀察到的常見出血事件有皮膚黏膜出血、鼻出血、消化道出血、肺出血及腦出血等。

處理原則：

用藥前篩查出血高風(fēng)險(xiǎn)人群：

伴有空洞或者中央型鱗狀細(xì)胞NSCLC；

長(zhǎng)期或大劑量使用抗風(fēng)濕/抗炎藥物治療或抗凝治療的患者；

原發(fā)病灶比較大且該病灶接受過(guò)放射治療的患者；

既往具有動(dòng)脈硬化癥病史的患者；

具有消化性潰瘍的患者等；

近期瘤塊中有出血征象的患者，使用抗血管生成藥物時(shí)應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度；

3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)肺出血、咯血（＞3ml的鮮紅血液）的患者禁用。

用藥過(guò)程中：①發(fā)生1級(jí)出血事件，不需調(diào)整抗血管生成藥物劑量，如少量鼻衄及痰血的患者可以不用處理，也可以鼻腔內(nèi)涂或口服三七粉、云南白藥等；②發(fā)生2級(jí)出血事件，需暫停治療并積極止血后可以考慮繼續(xù)使用抗血管藥物；③發(fā)生≥3級(jí)出血事件，應(yīng)該永久停用。 三、蛋白尿 除了高血壓之外，蛋白尿也是一種與貝伐珠單抗作用機(jī)制相關(guān)的副作用。貝伐珠單抗是通過(guò)抑制腫瘤血管的新生和再生來(lái)起到抗癌效果的，當(dāng)它在抑制VEGF活性時(shí)，會(huì)破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障，引發(fā)蛋白尿。 按嚴(yán)重程度來(lái)分，蛋白尿可劃分為4個(gè)等級(jí)，從1到4級(jí)依次為臨床無(wú)癥狀、一過(guò)性、微量蛋白尿和腎病綜合征，其中臨床無(wú)癥狀的患者較為多見，而腎病綜合征較為罕見。   但實(shí)際上，僅3%出現(xiàn)蛋白尿的患者需永久停用貝伐珠單抗，因此出現(xiàn)蛋白尿的現(xiàn)象也是可控的。在IV期臨床試驗(yàn)SAiL研究中，79%的蛋白尿事件能得到解決或改善，其中93%的患者仍可以繼續(xù)貝伐珠單抗的治療。 處理原則：

用藥前應(yīng)進(jìn)行尿蛋白的檢測(cè) 24 小時(shí)尿蛋白定量：尿蛋白水平在 ≥2g/24h，推遲抗血管生成藥物治療，直至尿蛋白水平恢復(fù)到＜2g/24h。

用藥過(guò)程中出現(xiàn)蛋白尿后，根據(jù)尿蛋白的情況調(diào)整藥物的使用：尿蛋白 1+～3+ 或 24 小時(shí)尿蛋白<2g，按照預(yù)定方案繼續(xù)給抗血管生成藥物；尿蛋白 4+ 或 24 小時(shí)尿蛋白 ≥2g，暫停本次給藥計(jì)劃，推遲給藥直到 24 小時(shí)尿蛋白<2g；4 級(jí)蛋白尿（腎病綜合征），則永久性停藥。

針對(duì)蛋白尿，一線治療可使用 ACEI 或 ARB，二線治療為非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑或者醛固酮受體拮抗劑。必要時(shí)請(qǐng)?？漆t(yī)生會(huì)診。

患者在終止貝伐珠單抗治療后，應(yīng)每 3 月一次檢測(cè) 24 小時(shí)尿蛋白，直至 24 小時(shí)尿蛋白＜1g。

四、血栓栓塞事件   一些副作用盡管發(fā)生率不高，但對(duì)患者的危害程度不容小覷，血栓栓塞性疾病就是其中一種。在貝伐單抗的相關(guān)實(shí)驗(yàn)中靜脈血栓栓塞的發(fā)生率大概在1%-8%左右。   貝伐珠單抗引起的血栓栓塞事件與抑制VEGF導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞正常功能紊亂有關(guān)，它抑制VEGF后促進(jìn)了血小板的聚積，從而導(dǎo)致血栓栓塞。在臨床上，最常見的動(dòng)脈血栓事件是心腦血管事件，而靜脈血栓事件包括深靜脈血栓和肺血栓。 處理原則：

用藥前識(shí)別血栓的高危人群：

有動(dòng)脈或靜脈血栓栓塞史；

糖尿病或年齡>65 歲以及易發(fā)血管?。ㄈ缧呐K支架植入史）患者；

接受抗血管生成藥物與化療聯(lián)合治療的患者。

用藥過(guò)程中針對(duì)不同性質(zhì)的血栓采取不同的策略：

動(dòng)脈血栓栓塞事件（ATE）：一旦出現(xiàn)任何級(jí)別的血栓，急性期應(yīng)中止貝伐珠單抗治療；近期發(fā)生過(guò)ATE的患者，至少在ATE發(fā)生后6個(gè)月內(nèi)不能使用貝伐珠單抗治療，開始貝伐珠單抗治療前應(yīng)確定患者處于穩(wěn)定狀態(tài)或無(wú)癥狀。必要時(shí)請(qǐng)?？漆t(yī)生會(huì)診。

靜脈血栓栓塞事件（VTE）：對(duì)于出現(xiàn)≤3級(jí)VTE的患者，在開始低分子肝素抗凝治療后可恢復(fù)藥物治療；4 級(jí)靜脈血栓栓塞發(fā)生或抗凝治療后復(fù)發(fā)性或難治性血栓栓塞的患者，應(yīng)終止藥物治療。

貝伐珠單抗臨床應(yīng)用有以下注意事項(xiàng)： （1）有臨床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭），使用抗血管生成藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 （2）重大手術(shù)后至少28 d之內(nèi)不應(yīng)該開始抗血管生成藥物治療，或者應(yīng)該等到手術(shù)傷口完全愈合之后再開始。用藥過(guò)程中發(fā)生了傷口不愈合等并發(fā)癥的患者，應(yīng)該暫?？寡苌伤幬镏委煟钡絺谕耆?。需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者也應(yīng)該暫?？寡苌伤幬镏委煟?～6周）。 （3）貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應(yīng)當(dāng)與有潛在生育力的婦女討論生育力的保護(hù)方法。妊娠期間不應(yīng)該使用貝伐珠單抗。育齡婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?（4）建議婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)停止哺乳，并且在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個(gè)月內(nèi)不要采取母乳喂養(yǎng)。 其實(shí)除了這4個(gè)較為常見的副作用之外，應(yīng)用貝伐珠單抗的過(guò)程中還可能產(chǎn)生傷口愈合綜合征、胃腸外瘺管形成、可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征等。每位患者的身體狀況、腫瘤情況各不相同，因此所出現(xiàn)的副作用癥狀不同，副作用持續(xù)的時(shí)間也會(huì)不同。 目前，貝伐珠單抗的副作用已經(jīng)做過(guò)大量臨床研究和實(shí)際應(yīng)用，得到較為全面的闡明，這就意味著，我們有望通過(guò)副作用的有效預(yù)防和管理，更好地發(fā)揮貝伐珠單抗的療效，為癌癥患者們帶來(lái)更具價(jià)值的治療希望！

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