10 月 8 日，肝臟病學(xué)領(lǐng)域的頂刊 Journal of Hepatology 發(fā)表一篇論文，首次公布了全球首例豬肝移植患者的死因。

完成這項移植的團隊來自安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，患者在術(shù)后存活了 171 天，團隊稱之為「史無前例」。[1]

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全球首例活體豬肝移植：術(shù)后 7 天已下地行走

在中國，每年有數(shù)十萬人經(jīng)歷肝功能衰竭，但 2022 年只有約 6000 人接受了肝移植。

隨著國內(nèi)外醫(yī)療團隊在心臟、腎臟等領(lǐng)域進行異體器官移植的嘗試，豬肝移植也逐漸引發(fā)關(guān)注。不過，與心臟和腎臟相比，人體肝臟具有更復(fù)雜的功能，包括代謝、解毒和免疫調(diào)節(jié)，這給異種移植帶來了不小挑戰(zhàn)。

2024 年 5 月，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院宣布：成功將基因編輯供體豬肝移植到了一位 71 歲的肝癌患者身上，標(biāo)志著全球首例活體豬肝移植順利完成。[2]

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接受這次豬肝移植的是一位 71 歲的男性患者，確診為乙肝肝硬化、肝右葉巨大肝細胞癌（HCC）。根據(jù)評估，患者無法耐受右葉切除術(shù)，經(jīng)介入等治療無效，隨時可能出現(xiàn)破裂。因此，在充分征得家屬、患者、和各方倫理委員會同意后，決定對這位患者開展異種輔助肝移植研究。

2024 年 5 月 17 日，手術(shù)由安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫倍成教授團隊進行。由于患者右葉巨大肝癌，手術(shù)首先對這部分腫瘤進行切除。術(shù)中發(fā)現(xiàn)剩余的左側(cè)肝臟無法滿足肝癌患者的肝功能，決定供體豬的肝臟移植到患者右側(cè)肝窩內(nèi)。

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供體豬來自云南農(nóng)業(yè)大學(xué)的魏紅江教授團隊，預(yù)先敲除了 10 個基因（GTKO、CMAHKO、β4GalNT2KO、hCD46、hCD55、hTBM、hEPCR、hCD47、hCD39、hCD59），避免異種器官移植出現(xiàn)超急性及急性排斥反應(yīng)、凝血功能障礙等。

手術(shù)非常順利，移植和再灌注完成后，移植物立即變紅色，并觀察到金黃色膽汁從外膽管流出。術(shù)后第 7 天，患者已經(jīng)可以下地自由活動。

膽汁分泌量隨時間推移逐漸增加，到術(shù)后第 16 天達到約 400mL，隨后膽汁分泌量開始減少，穩(wěn)定在每天約 150mL。

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監(jiān)測患者的膽汁酸水平，結(jié)果顯示：

術(shù)后第 1 天，豬肝產(chǎn)生的初級膽汁酸顯著增加，在術(shù)后第 3 天，豬初級膽汁酸總量達 7004nM，但到術(shù)后第 5 天降至 3452nM。經(jīng)過巴利昔單抗干預(yù)后，豬膽汁酸水平在術(shù)后第 9 天回升至 13309nM。

人總初級膽汁酸濃度與豬初級膽汁酸濃度變化趨勢基本一致，手術(shù)當(dāng)天為 398nM，之后到術(shù)后第 45 天增加至 53604nM。

移植后第 1 天，血清中豬與人的初級膽汁酸比率從 0.014 急劇增加到 1.811，表明豬移植物對膽汁酸合成進行了有效補償。

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術(shù)后第 10 天對異種豬肝進行活檢，結(jié)果顯示門管區(qū)個別膽管周圍有稀疏淋巴漿細胞浸潤，膽管內(nèi)無明顯上皮變性，無血管炎表現(xiàn)，排斥活動指數(shù)（RAI）評分為 1 分，術(shù)后第 25 天再次活檢，RAI 評分仍為 1 分，提示無急性排斥反應(yīng)發(fā)生。

此外，對免疫相關(guān)指標(biāo)進行動態(tài)分析，發(fā)現(xiàn)異種移植過程中雖然存在免疫細胞激活和抑制現(xiàn)象，但未觀察到明顯的異種免疫排斥反應(yīng)。

術(shù)后 38 天移除豬肝，術(shù)后存活 171 天創(chuàng)紀錄

不過，雖然患者整體恢復(fù)情況較好，術(shù)后也出現(xiàn)了不少不良反應(yīng)。

不良反應(yīng) 1：血栓形成

術(shù)后早期，患者即出現(xiàn)纖維蛋白/纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）和 D-二聚體水平的持續(xù)升高，雖然持續(xù)使用依諾肝素進行抗凝治療以預(yù)防血栓，但 CT 顯示，移植后的豬肝內(nèi)肝靜脈末端有一小結(jié)節(jié)性血栓。

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不良反應(yīng) 2：異種移植相關(guān)血栓性微血管?。▁TMA）

術(shù)后第 25 天起，患者的肌鈣蛋白水平在 8 天內(nèi)從 0.0679ng/mL 急劇上升至 0.9496ng/mL，提示心臟壓力逐漸增大。

術(shù)后第 28 天和第 33 天的心臟 MRI 也顯示，患者出現(xiàn)急性炎癥變化。

術(shù)后第 31 天，患者的臨床情況惡化，肌鈣蛋白和腦鈉肽水平升高，蛋白尿持續(xù)存在，血小板計數(shù)急劇下降至 17x10^9 /L。同時，血紅蛋白水平降至 90g/L 以下，裂細胞百分比升至 4.0%。

血清總補體活性（CH50）測量顯示，從第 5 天開始顯著增加，在第 26 天和第 27 天達到峰值 1514U/mL。

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不良反應(yīng) 3：器官功能障礙持續(xù)惡化，決定緊急切除異種移植肝

雖然根據(jù)患者的不同臨床表現(xiàn)對其進行了強化干預(yù)，但患者的裂紅細胞計數(shù)和肌鈣蛋白水平仍持續(xù)升高，并伴有 24 小時尿量減少和血氣分析中乳酸水平升高，提示器官功能障礙正在惡化。

術(shù)后第 37 天，患者出現(xiàn)晨起血壓下降、心率加快、血紅蛋白和血小板水平迅速下降。立刻對患者進行血漿置換，但癥狀并未改善，之后患者出現(xiàn)輕度意識障礙。

考慮到異種移植肝存在持續(xù)補體激活和內(nèi)皮損傷的風(fēng)險，治療團隊決定緊急進行異種移植肝切除術(shù)，于術(shù)后第 38 天實施。異種移植物移除后，患者的整體情況保持穩(wěn)定。

不良反應(yīng) 4：反復(fù)上消化道出血

移植術(shù)后第 135 天，患者突然出現(xiàn)上消化道出血，在保守治療無效后緊急進行內(nèi)鏡止血。術(shù)后第 138 天和第 148 天再次出血，均通過內(nèi)鏡止血。

術(shù)后 142 天，數(shù)字減影血管造影（DSA）顯示，兩條源自脾靜脈主干的胃底靜脈曲張支流，在胃底形成一個大的交通性靜脈曲張叢。

隨后對患者的胃底靜脈曲張進行經(jīng)皮肝靜脈曲張栓塞術(shù)（PTVE）。術(shù)后血管造影顯示，脾靜脈主干完全閉塞，胃底靜脈曲張叢無渾濁。

不過，盡管采取了這些干預(yù)措施，患者還是再次出現(xiàn)上消化道出血，并最終于術(shù)后第 171 天死亡。

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在研究論文中，團隊分析認為，xTMA 是本例患者較為嚴重的并發(fā)癥，雖然在切除豬肝后患者明顯改善，但由于 xTMA 的形成機制仍不明確，這或許是未來提高異種移植的有效性和安全性的突破方向之一。

「存活 171 天堪稱史無前例。這個病例證明，基因工程豬肝確實可以在人體內(nèi)長期發(fā)揮作用?！?/p>

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫倍成教授解釋道，這一病例的意義，不僅在于展現(xiàn)了豬肝移植的前景，更展現(xiàn)了需要克服的障礙?！改δ苁д{(diào)和免疫并發(fā)癥，將是未來關(guān)注的重點?！筟3]

豬器官到人異種活體移植情況梳理

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策劃：肯德羊｜監(jiān)制：z_popeye

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