上世紀(jì)70年代，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Folkman教授率先在國際上提出抗血管生成可以抑制腫瘤的理論，并以此為基礎(chǔ)催生了以貝伐珠單抗為代表的抗血管生成藥物。

目前，貝伐珠單抗已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤的治療。不過，貝伐珠單抗的副作用也較為常見，其中，高血壓、出血、蛋白尿是其主要的不良反應(yīng)。

01、高血壓

高血壓的發(fā)生機制主要有： 貝伐珠單抗抑制血管擴張、減少了一氧化氮的生成、易引起血管退化使外周阻力增加等

有研究顯示，貝伐珠單抗治療的患者出現(xiàn)高血壓的概率為34%。因此，貝伐珠單抗使用期間應(yīng)密切監(jiān)測患者的血壓變化，但不需要預(yù)防性降壓治療，也并非所有的高血壓患者都需要降壓藥物的支持。    

對于短期內(nèi)出現(xiàn)的血壓輕度增高，24小時內(nèi)恢復(fù)正常的患者，可以繼續(xù)原方案使用貝伐珠單抗，也不需要口服降壓藥。若持續(xù)時間超過24小時，則應(yīng)暫停貝伐珠單抗，并進行降壓處理，待血壓降至150/100 mmHg以下時再繼續(xù)貝伐珠單抗的應(yīng)用。     如果經(jīng)過治療高血壓仍然難以控制，或者出現(xiàn)高血壓危象，則應(yīng)永久性停用貝伐珠單抗。同時需要注意檢測尿常規(guī)、腎功能、心功能等情況，早期發(fā)現(xiàn)并處理高血壓相關(guān)并發(fā)癥。     降壓治療以口服降壓藥物為主，其中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（如：依那普利等）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（如：纈沙坦等）、鈣通道阻滯劑（如：氨氯地平等）是首選藥物。  

02、出血

臨床表現(xiàn)多為輕度的皮膚黏膜出血以及與腫瘤本身相關(guān)的出血。前者常見，多可自愈；后者少見但病情危重。     貝伐珠單抗導(dǎo)致出血的原因可能是：抑制VEGF使受傷的內(nèi)皮細(xì)胞更新能力下降，影響凝血過程，血

對于有凝血功能障礙的患者，或正在使用抗凝藥物及抗血小板藥物的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用貝伐珠單抗，使用時應(yīng)定期檢測血常規(guī)和凝血功能。既往有出血病史的腫瘤患者禁用貝伐珠單抗。

鼻出血是相對常見的一種類型。鼻出血患者可用冷毛巾或冰塊冷敷鼻以上的額頭部位，以及鼻腔填塞壓迫止血，或者按壓鼻根部數(shù)分鐘。

當(dāng)出現(xiàn)內(nèi)臟出血，如：便血、陰道出血等，應(yīng)該進行專科檢查，如進行胃腸鏡檢查和婦科檢查，排除其他原因后對癥處理。

03、蛋白尿

貝伐珠單抗導(dǎo)致蛋白尿的概率可高達38%，多為無癥狀性蛋白尿。VEGF可維持腎小球濾過屏障正常的生理通透性與完整性，抗VEGF治療抑制該功能后導(dǎo)致屏障受損，進而引起大分子蛋白等滲漏形成蛋白尿。  

有潛在的腎功能疾病、行腎切除術(shù)后、不可控制的高血壓、糖尿病、免疫抑制等患者在給予貝伐珠單抗治療前應(yīng)嚴(yán)格評估并嚴(yán)密監(jiān)控。對蛋白尿的處理可根據(jù)尿蛋白定量來決定：  

當(dāng)24小時尿蛋白定量小于1.0 g時，可以維持貝伐珠單抗的劑量，繼續(xù)監(jiān)測尿蛋白情況；

當(dāng)24小時尿蛋白定量在1.0~3.4 g時，需要藥物干預(yù)并請專科會診；

當(dāng)24小時尿蛋白定量≥3.5 g時，需要暫停貝伐珠單抗并藥物干預(yù)，待24小時尿蛋白定量小于2.0 g時再恢復(fù)貝伐珠單抗；

當(dāng)出現(xiàn)腎病綜合征，應(yīng)該永久性停用貝伐珠單抗。

04、其他不良反應(yīng)

部分患者在使用貝伐珠單抗后會出現(xiàn)皮疹等過敏反應(yīng)，當(dāng)過敏癥狀輕微時可對癥處理。如果出現(xiàn)較為明顯的過敏反應(yīng)，應(yīng)該立即停藥，給予撲爾敏、鹽酸異丙嗪等治療，并做好過敏性休克的搶救準(zhǔn)備，如腎上腺素、糖皮質(zhì)激素等。

貝伐珠單抗還可能導(dǎo)致傷口愈合不良。抗VEGF治療會阻止新生血管的形成，從而導(dǎo)致術(shù)后傷口愈合的延遲，以及傷口愈合并發(fā)癥的發(fā)生。   為了防止腫瘤患者術(shù)后傷口愈合不良，在術(shù)后28天內(nèi)不應(yīng)使用貝伐珠單抗，已經(jīng)使用貝伐珠單抗的患者，停藥4~8周后再行手術(shù)。

參考文獻：

張軼群,琚長斌,李芳,等. 非小細(xì)胞肺癌患者貝伐珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)臨床分析[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志,2022,24(5):233-238. DOI:10.3760/cma.j.cn114015-20211218-01275.  

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