2021年，恒瑞醫(yī)藥海外研發(fā)投入共計12.36億元，占總體研發(fā)投入的比重達(dá)到19.93%。2021年中報，恒瑞首次披露公司海外臨床研發(fā)團隊情況：現(xiàn)有規(guī)模136人，其中美國95人，歐洲31人；2021年年報顯示，恒瑞海外研發(fā)團隊共計170余人，其中美國團隊104人，歐洲團隊50人。海外團隊主要成員均是來自羅氏、諾華、輝瑞以及默克等知名藥企的中高層人才，擁有豐富的全球化研發(fā)經(jīng)驗。

瘋狂投入下，恒瑞終于迎來了里程碑式的節(jié)點。

2022年5月12日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，公司的注射用卡瑞利珠單抗（PD-1）聯(lián)合阿帕替尼片的國際多中心三期臨床試驗由獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會判定，主要研究終點結(jié)果達(dá)到方案預(yù)設(shè)的優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)。

國際多中心臨床，受試者多樣化。這項三期臨床SHR-1210-III-310是一項評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比索拉非尼治療既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者有效性和安全性的隨機對照、開放性、國際多中心三期臨床研究，

由全球13個國家和地區(qū)的95家中心共同參與，該研究是公司開展的首個國際多中心三期臨床研究。

研究結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對比索拉非尼，作為一線治療方案，可以顯著延長晚期肝細(xì)胞癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS）以及總生存期（OS）。

目前，恒瑞醫(yī)藥已完成與美國FDA的多輪溝通，計劃近期向FDA遞交新藥上市的溝通交流申請。目前，國內(nèi)的上市申請已獲得中國藥監(jiān)局受理。

這意味著，恒瑞的PD-1出海在即了嗎？

但事實上，臨床成功不意味著獲批，F(xiàn)DA這一關(guān)并不好過，有5個問題需要解釋。

1、需要解釋兩種藥物聯(lián)合治療的理由：

由于恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗并沒有在美國開展1期臨床試驗，沒有人種安全性數(shù)據(jù)。再由于恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗（PD-1），阿帕替尼兩種創(chuàng)新藥都沒有在美國獲批上市。恒瑞醫(yī)藥需要解釋一下，兩種藥物聯(lián)合用藥的原因。

理論上，恒瑞醫(yī)藥需要設(shè)計一項三臂試驗，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼vs卡瑞利珠單抗vs索拉非尼。阿斯利康的PD-L1聯(lián)合CTLA-4，一線治療肝細(xì)胞癌，國際多中心3期臨床可是開展了三臂試驗。

2、肝細(xì)胞癌是真正的孤兒病嗎？需要解釋美國入組患者比例太少的理由：

美國每年新增肝癌4.6萬例，每年新增鼻咽癌0.2萬例。肝細(xì)胞癌患者數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于鼻咽癌（君實申報的適應(yīng)癥）。恒瑞醫(yī)藥僅僅在3期臨床入組了24%比例的海外患者，海外入組患者中還包括了中國香港、中國臺灣。

人種差異，是FDA最新強調(diào)的重點。

雖然，72%的肝細(xì)胞癌新增病例發(fā)生在亞洲，但是，日本、歐洲、美國的肝細(xì)胞癌患者基線狀態(tài)是——丙肝患者比例大于50%。

中國肝細(xì)胞癌患者基線狀態(tài)是——大多數(shù)都是乙肝患者。

乙肝導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌，與丙肝導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌，可能是兩種疾病。即使是中國TW、曰本、新加坡的丙肝合并肝細(xì)胞癌患者比例，也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出中國大陸。

3、需要解釋不是雙盲對照試驗的理由

●羅氏T藥（PD-L1）+貝伐珠單抗一線治療肝細(xì)胞癌，的確是開放標(biāo)簽，不是雙盲對照試驗。

羅氏的理由很簡單，是FDA批準(zhǔn)的突破性療法認(rèn)定。并且，貝伐珠單抗是乳白色注射液，無法開展雙盲。

●默沙東K藥（PD-1）+侖伐替尼一線治療肝細(xì)胞癌，可是貨真價實的雙盲對照試驗，今年7月數(shù)據(jù)讀出（即將揭盲）。也是#突破性療法認(rèn)定#，審評時間是6個月。

●恒瑞醫(yī)藥的審評時間是10個月。

恒瑞醫(yī)藥呢？開展卡瑞利珠單抗的雙盲對照試驗，難度并不大，怎么解釋?

4、肝細(xì)胞癌一線治療美國上市申請注冊數(shù)量多，F(xiàn)DA應(yīng)接不暇

由于晚期肝細(xì)胞癌一線治療不是未滿足的醫(yī)療需求，F(xiàn)DA一定會嚴(yán)格控制上市標(biāo)準(zhǔn)。

PD-1監(jiān)管靈活性，大概率只適用于——未滿足的醫(yī)療需求。

5、美國目前的晚期肝細(xì)胞癌一線，首選標(biāo)準(zhǔn)治療方案不是索拉非尼，恒瑞醫(yī)藥需要做出解釋選擇對照組的合理性

恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗對照組為索拉非尼（2007年FDA批準(zhǔn)上市），默沙東K藥對照組為侖伐替尼（2018年FDA批準(zhǔn)上市）。恒瑞醫(yī)藥選擇了相對較弱的對照組，理論上注冊臨床試驗研究更易成功。

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