淋巴瘤治療領(lǐng)域的進(jìn)展日新月異，以BTK抑制劑、BCL-2抑制劑以及PI3K抑制劑為主的淋巴瘤靶向藥物已經(jīng)成為淋巴瘤治療的領(lǐng)先模式。BTK抑制劑包括伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼、阿卡替尼；BCL-2抑制劑包括維奈克拉（又譯為維奈托克）；PI3K抑制劑包括Idelalisib、duvelisib、copanlisib。其中，阿卡替尼和PI3K抑制劑在美國(guó)FDA上市，國(guó)內(nèi)還處于臨床試驗(yàn)階段。

在淋巴瘤治療過程中，并非單一用藥，除了使用以上靶向藥物外，常合并使用化療、免疫治療、輔助治療、并發(fā)癥治療和慢性病治療等藥物，甚至?xí)弥兴巵磉M(jìn)行調(diào)理。合并使用多種藥物時(shí)，就要關(guān)注藥物之間有無相互作用。除藥物之外，飲食、疫苗等也會(huì)影響藥物效應(yīng)。

藥物相互作用（DDI）是指某一種藥物由于其他藥物的存在而改變了藥物原有的理化性質(zhì)、體內(nèi)過程或組織對(duì)藥物的敏感性等，從而改變了藥物效應(yīng)的現(xiàn)象。其狹義的定義指藥物與藥物之間的相互作用，而廣義的定義還包括藥物與食物、煙酒、添加劑、內(nèi)源性物質(zhì)等之間的相互作用。

下面，我們來了解一下藥物間相互作用的原理。
（這部分內(nèi)容比較專業(yè)，不感興趣的話，可以直接翻到下面看合并用藥的禁忌與注意事項(xiàng)）

藥物相互作用分為體外和體內(nèi)相互作用，目前國(guó)內(nèi)上市的均為口服靶向藥物，不考慮體外相互作用，需關(guān)注的主要是體內(nèi)相互作用。從藥效學(xué)分又分為相加作用、協(xié)同作用和拮抗作用。從藥動(dòng)學(xué)上看，從吸收、分布、代謝、排泄各個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)引起相互作用的發(fā)生，影響較大的是代謝階段的CYP450酶介導(dǎo)的相互作用。

CYP450是一組由許多同工酶組成的超基因大家庭，存在于肝臟、腸道、腎臟和腦內(nèi)，主要存在于人體肝臟中，是人體內(nèi)最重要的藥物代謝酶，臨床上90%以上的代謝性藥物相互作用都是由CYP450酶活性改變引起的。有些藥物對(duì)酶有抑制作用，會(huì)使得另外一種藥物代謝變慢，血藥濃度上升，導(dǎo)致藥物的藥理活性增加，甚至引發(fā)毒副作用。有些藥物作為酶的底物也是和酶抑制劑具有相似的作用。還有一些藥物會(huì)對(duì)酶產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，使另外一種藥物代謝加快，血藥濃度降低，導(dǎo)致藥物療效降低，甚至無效。

藥物除了經(jīng)CYP450酶代謝外，還有另一個(gè)主要代謝途徑是通過P糖蛋白（P-gp），P-gp即藥物外排泵，同時(shí)給予P-gp底物藥物，會(huì)影響藥物的外排而使藥物在組織的分布發(fā)生變化。

BTK抑制劑（伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼、阿卡替尼）、BCL-2抑制劑（維奈克拉）和PI3K抑制劑（Idelalisib、duvelisib、copanlisib）主要是CYP3A，伊布替尼由少量CYP2D6代謝，阿卡替尼、維奈克拉、Idelalisib、copanlisib部分經(jīng)P-糖蛋白代謝。

現(xiàn)在，重點(diǎn)來了！接下來將具體介紹前面提到的三類靶向藥物與其他藥物、食物、中藥、以及疫苗等有哪些禁忌，以及在合并使用時(shí)需要注意什么。

1藥物-藥物相互作用

（1）質(zhì)子泵抑制劑

阿卡替尼與奧美拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑這幾種質(zhì)子泵抑制劑避免合用。

伊布替尼、澤布替尼藥動(dòng)學(xué)不受質(zhì)子泵抑制劑影響，可以聯(lián)用。

奧布替尼、維奈克拉、Idelalisib、copanlisib、duvelisib在數(shù)據(jù)庫中均未查詢到與質(zhì)子泵抑制劑存在相互作用。

（2）抗血小板藥、抗凝藥

BTK抑制劑應(yīng)謹(jǐn)慎考慮同時(shí)使用其他干擾血小板功能（阿司匹林、氯吡格雷）或凝血（華法林、利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群）的藥物。
治療期間建議密切臨床和實(shí)驗(yàn)室觀察出血并發(fā)癥。合用華法林期間應(yīng)更頻繁地監(jiān)測(cè)INR?；颊吡⒓聪蜥t(yī)生報(bào)告任何出血跡象，包括疼痛、腫脹、頭痛、頭暈、虛弱、傷口出血時(shí)間延長(zhǎng)、月經(jīng)量增加、陰道出血、流鼻血、刷牙時(shí)牙齦出血、異常出血或瘀傷 、紅色或棕色尿液，或紅色或黑色糞便。

維奈克拉長(zhǎng)期給藥與華法林相互作用較明顯，應(yīng)謹(jǐn)慎與華法林或新型抗凝藥合用。
必須合用時(shí)建議在維奈克拉前至少6小時(shí)給藥，在開始、停止或調(diào)整維奈克拉劑量后需要更加密切的臨床、實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。

PI3K抑制劑可能會(huì)增加利伐沙班的血漿濃度，相互作用在腎功能正常的患者中沒有臨床意義，但對(duì)腎功能不全的患者可能很重要。
對(duì)于腎功能損害患者（CrCl 15-50 mL/min），應(yīng)謹(jǐn)慎合用利伐沙班，常規(guī)評(píng)估患者是否有出血癥狀，同時(shí)定期評(píng)估腎功能，如果發(fā)生急性腎功能衰竭，應(yīng)停止利伐沙班治療。

圖1 BTK抑制劑合并使用華法林等抗凝藥須知

（3）鎮(zhèn)靜催眠藥

通過研究結(jié)果和數(shù)據(jù)查詢，BTK抑制藥、BCL-2抑制劑與咪達(dá)唑侖聯(lián)用無臨床意義的相互作用，需要時(shí)可聯(lián)合使用。

PI3K抑制劑與咪達(dá)唑侖的相互作用會(huì)導(dǎo)致血藥濃度過高會(huì)增強(qiáng)鎮(zhèn)靜和呼吸抑制作用，所以盡量避免合用，需要時(shí)調(diào)整劑量并監(jiān)測(cè)。

（4）地高辛

BTK抑制劑、BCL-2抑制劑與地高辛合用會(huì)增加地高辛濃度，應(yīng)謹(jǐn)慎合用，聯(lián)合使用需減量、延長(zhǎng)給藥間隔并監(jiān)測(cè)，給藥間隔≥6小時(shí)。

PI3K抑制劑與地高辛無明顯相互作用。

（5）他汀類藥物

通過數(shù)據(jù)庫查詢，BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K與他汀類未存在相互作用。

（6）抗真菌類藥物

表1  BTK抑制劑、BCL-2抑制劑及PI3K抑制合用抗真菌藥物劑量推薦

（7）其它藥物

除了以上典型藥物研究明確之外，還有其他藥物見列表，在治療過程中可以供參考。

表2  BTK抑制劑、BCL-2抑制及PI3K抑制劑避免/謹(jǐn)慎合用其他藥物列表

組圖2 BTK及BCL-2抑制劑合并用藥劑量的調(diào)整建議

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食物-藥物相互作用

食物對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄各個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)產(chǎn)生影響，如高脂食物能提高脂溶性藥物的生物利用度，食物可與藥物競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合影響藥物分布，對(duì)藥物代謝速度產(chǎn)生影響，食物改變尿液酸堿度，影響藥物的排泄等。

一日三餐是提供營(yíng)養(yǎng)和能量的主要來源，用餐與服用時(shí)間是患者重點(diǎn)關(guān)注的問題。

表3  BTK抑制劑、BCL-2抑制及PI3K抑制劑的給藥時(shí)機(jī)與用餐時(shí)間的關(guān)系

除一日三餐主食之外，水果也不可或缺。與淋巴瘤靶向藥物避免合用的水果是葡萄柚、塞維利亞和酸橙，使用維奈克拉的患者同時(shí)不要吃楊桃，主要是這些水果會(huì)對(duì)CYP酶產(chǎn)生抑制作用。同時(shí)不建議喝紅酒和茶，也不建議吃大豆、辣椒和大蒜，都會(huì)對(duì)CYP酶產(chǎn)生一定抑制作用，而蜂蜜、烏龍茶等會(huì)對(duì)CYP酶產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，也不建議同時(shí)使用。由于食物-藥物沒有藥物之間明確的藥動(dòng)學(xué)研究，影響程度未知，無法準(zhǔn)確來調(diào)整劑量，因此避免使用會(huì)產(chǎn)生相互作用的食物。

另有文獻(xiàn)研究指出，淋巴瘤靶向藥物應(yīng)與葡萄柚汁、塞維利亞橙汁、柚汁和葡萄汁這些果汁避免合用。

表4 應(yīng)與BTK抑制劑、BCL-2抑制及PI3K抑制劑避免合用的水果

3中藥-西藥相互作用

中藥與西藥的相互作用也發(fā)揮在吸收、分布、代謝和排泄各個(gè)環(huán)節(jié)。在代謝環(huán)節(jié)對(duì)CYP酶有抑制或誘導(dǎo)作用的中藥，服藥期間避免使用。詳見下圖：

圖3 應(yīng)與BTK抑制劑、BCL-2抑制及PI3K抑制劑避免合用的中草藥

4疫苗-藥物相互作用

基于目前的證據(jù)顯示淋巴瘤靶向藥物均會(huì)降低COVID-19 疫苗（腺病毒載體）、COVID-19 疫苗（滅活病毒）、COVID-19 疫苗（mRNA）、狂犬病疫苗、天花疫苗和猴痘疫苗的有效性。

淋巴瘤患者治療期間，不建議注射疫苗，即使注射疫苗，也會(huì)降低疫苗的有效性，因此做好防護(hù)最重要。

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