雖然許多小分子激酶抑制劑，已被開發(fā)治療目標癌癥及其他疾病，例如格列衛(wèi)（可觀看《我不是藥神》了解其神效），但是目前的藥物篩選方法并沒有捕獲這些抑制劑可能對細胞其他成分的影響，例如生化代謝網(wǎng)絡。而代謝網(wǎng)絡的冗余性和可塑性本質(zhì)是靶向癌癥代謝的重要障礙。

代謝調(diào)節(jié)劑仍是腫瘤藥物開發(fā)的重要領(lǐng)域

代謝網(wǎng)絡的冗余性以兩種方式體現(xiàn)：1.多種酶的表達執(zhí)行相同生化反應，例如每個磷酸葡萄糖的己糖激酶同工酶；2.存在從獨特的前體產(chǎn)生共同代謝產(chǎn)物的聚合代謝途徑，這些聚合代謝節(jié)點在核苷酸、脂質(zhì)（膽固醇）和氨基酸（天冬氨酸）代謝中被發(fā)現(xiàn)。盡管有這些困難，但代謝調(diào)節(jié)劑仍是腫瘤藥物開發(fā)的重要領(lǐng)域，比如嘧啶核苷酸的合成前體尿苷一磷酸（UMP）。

本月，來自加州大學洛杉磯分校的研究人員在《Cell Chemical Biology》雜志發(fā)表了一種全新的藥物篩選系統(tǒng)：該系統(tǒng)利用核酸代謝的冗余性來幫助識別新的藥物，這些藥物能夠特異、有效的阻斷對癌細胞生長至關(guān)重要的過程。

研究重點

通過篩選蛋白激酶抑制劑庫，鑒定了具有核苷酸代謝修飾活性的多種化合物：在補救途徑中（NSP），JNK IN-8是有效的尿苷（rU）轉(zhuǎn)運抑制劑；在從頭合成途徑中（DNP），OSU-03012和TAK-632可通過抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）來抑制DNP途徑。

JNK-IN-8可作為尿苷和脫氧胞苷轉(zhuǎn)運的有效抑制劑，并與核苷轉(zhuǎn)運蛋白ENT1（SLC29A1）結(jié)合。在研究或治療環(huán)境中，不應將JNK-IN-8與依賴核苷轉(zhuǎn)運的化合物（例如抗癌藥吉西他濱）結(jié)合使用。

在結(jié)構(gòu)和功能上不相關(guān)的OSU-03012和TAK-632被確定為嘧啶DNP的抑制劑。通過共結(jié)晶實驗研究其作用機制，OSU-03012和TAK-632均結(jié)合在同一DHODH的輸水通道，導致其無法催化反應，從而抑制酶活性。DHODH抑制劑可能在腫瘤學中具有實用性，特別是與ATR抑制劑或其他DNA損傷反應/復制應激反應途徑抑制劑聯(lián)合使用時。

這種新的以代謝為重點的篩選方法可以成為一種強有力的工具，使人們對現(xiàn)有藥物如何影響代謝網(wǎng)絡有新的認識，且對這些藥物在臨床中的作用有新的認識。

參考文獻

Abt E R, Rosser E W, Durst M A, et al. Metabolic Modifier Screen Reveals Secondary Targets of Protein Kinase Inhibitors within Nucleotide Metabolism[J]. Cell chemical biology, 2019.

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