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腫瘤細(xì)胞代謝抑制劑篩選新方法

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月18日 17:36

雖然許多小分子激酶抑制劑，已被開發(fā)治療目標(biāo)癌癥及其他疾病，例如格列衛(wèi)（可觀看《我不是藥神》了解其神效），但是目前的藥物篩選方法并沒有捕獲這些抑制劑可能對(duì)細(xì)胞其他成分的影響，例如生化代謝網(wǎng)絡(luò)。而代謝網(wǎng)絡(luò)的冗余性和可塑性本質(zhì)是靶向癌癥代謝的重要障礙。

代謝調(diào)節(jié)劑仍是腫瘤藥物開發(fā)的重要領(lǐng)域

代謝網(wǎng)絡(luò)的冗余性以兩種方式體現(xiàn)：1.多種酶的表達(dá)執(zhí)行相同生化反應(yīng)，例如每個(gè)磷酸葡萄糖的己糖激酶同工酶；2.存在從獨(dú)特的前體產(chǎn)生共同代謝產(chǎn)物的聚合代謝途徑，這些聚合代謝節(jié)點(diǎn)在核苷酸、脂質(zhì)（膽固醇）和氨基酸（天冬氨酸）代謝中被發(fā)現(xiàn)。盡管有這些困難，但代謝調(diào)節(jié)劑仍是腫瘤藥物開發(fā)的重要領(lǐng)域，比如嘧啶核苷酸的合成前體尿苷一磷酸（UMP）。

本月，來自加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員在《Cell Chemical Biology》雜志發(fā)表了一種全新的藥物篩選系統(tǒng)：該系統(tǒng)利用核酸代謝的冗余性來幫助識(shí)別新的藥物，這些藥物能夠特異、有效的阻斷對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)至關(guān)重要的過程。

研究重點(diǎn)

腫瘤_1

通過篩選蛋白激酶抑制劑庫，鑒定了具有核苷酸代謝修飾活性的多種化合物：在補(bǔ)救途徑中（NSP），JNK IN-8是有效的尿苷（rU）轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；在從頭合成途徑中（DNP），OSU-03012和TAK-632可通過抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）來抑制DNP途徑。

腫瘤_2

JNK-IN-8可作為尿苷和脫氧胞苷轉(zhuǎn)運(yùn)的有效抑制劑，并與核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ENT1（SLC29A1）結(jié)合。在研究或治療環(huán)境中，不應(yīng)將JNK-IN-8與依賴核苷轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物（例如抗癌藥吉西他濱）結(jié)合使用。

腫瘤_3
腫瘤_4

在結(jié)構(gòu)和功能上不相關(guān)的OSU-03012和TAK-632被確定為嘧啶DNP的抑制劑。通過共結(jié)晶實(shí)驗(yàn)研究其作用機(jī)制，OSU-03012和TAK-632均結(jié)合在同一DHODH的輸水通道，導(dǎo)致其無法催化反應(yīng)，從而抑制酶活性。DHODH抑制劑可能在腫瘤學(xué)中具有實(shí)用性，特別是與ATR抑制劑或其他DNA損傷反應(yīng)/復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)途徑抑制劑聯(lián)合使用時(shí)。

這種新的以代謝為重點(diǎn)的篩選方法可以成為一種強(qiáng)有力的工具，使人們對(duì)現(xiàn)有藥物如何影響代謝網(wǎng)絡(luò)有新的認(rèn)識(shí)，且對(duì)這些藥物在臨床中的作用有新的認(rèn)識(shí)。

參考文獻(xiàn)

Abt E R, Rosser E W, Durst M A, et al. Metabolic Modifier Screen Reveals Secondary Targets of Protein Kinase Inhibitors within Nucleotide Metabolism[J]. Cell chemical biology, 2019.

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