首頁資訊中科院微生物所溫廷益團隊在腫瘤氨基酸代謝調(diào)控及靶向納米藥物設(shè)計研制方面取得新進展

中科院微生物所溫廷益團隊在腫瘤氨基酸代謝調(diào)控及靶向納米藥物設(shè)計研制方面取得新進展

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月03日 13:24

腫瘤細胞的代謝重編程已成為多種癌癥細胞的重要代謝特征，腫瘤細胞通過對不同代謝途徑的調(diào)節(jié)大量合成其增殖所必須的物質(zhì)，使其更適宜于在惡劣的微環(huán)境中實現(xiàn)快速增殖。氨基酸是細胞生長的基本營養(yǎng)物質(zhì)，已有研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺、絲氨酸、甘氨酸、脯氨酸和天冬氨酸的代謝調(diào)節(jié)參與腫瘤細胞增殖，揭示氨基酸代謝在腫瘤細胞中的代謝調(diào)節(jié)機制，對癌癥治療和藥物設(shè)計具有重要的研究意義。

中科院微生物所溫廷益研究組前期鑒定了人膀胱癌干細胞一條新的干性維持通路——KMT1A-GATA3-STAT3，揭示了該通路促進膀胱癌干細胞自我更新的機制。

在此基礎(chǔ)上，研究組繼續(xù)對膀胱癌細胞中線粒體編碼的絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶SHMT2的功能進行深入研究。利用CRISPR/Cas9技術(shù)敲除了SHMT2 基因，發(fā)現(xiàn)其缺失抑制了細胞的增殖、遷移和侵襲能力，同時代謝組學分析發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)嘌呤和一碳單位的含量明顯降低，ATP合成減少，DNA復(fù)制受到抑制，導致細胞周期延遲。同時發(fā)現(xiàn)添加一碳單位的供體甲酸鹽，能夠恢復(fù)SHMT2缺失對細胞所產(chǎn)生的影響，表明SHMT2介導的一碳單位對膀胱細胞增殖是必不可少的，也進一步證明了SHMT2通過維持氧化還原穩(wěn)態(tài)來支持膀胱癌細胞的增殖。SHMT2缺失降低NADH/NAD、NADPH/NADP和GSH/GSSG的比值，促進細胞內(nèi)活性氧(ROS)的積累，導致線粒體膜電位的丟失、細胞色素c的釋放、Bcl-2家族蛋白的易位和caspase-3的激活。

研究結(jié)果揭示了SHMT2缺失誘導ROS依賴的線粒體介導的細胞凋亡的重要機制（圖1），有助于深入了解絲氨酸代謝和細胞凋亡之間的聯(lián)系，并為膀胱癌治療和藥物設(shè)計提供了一個新的靶標。以SHMT2為靶標，通過篩選不同的小分子抑制劑，獲得了一個具有一定抑制效果的新型小分子抑制劑，已獲得授權(quán)專利1項（ZL201911058182.7）。

上述研究結(jié)果已發(fā)表于 Cancer Gene Therapy 期刊，題為：SHMT2 promotes cell viability and inhibits ROS-dependent, mitochondrial-mediated apoptosis via the intrinsic signaling pathway in bladder cancer cells ，張蕓副研究員為第一作者，溫廷益研究員為通訊作者。

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圖1：SHMT2抑制通過ROS依賴的線粒體介導的信號通路誘導膀胱癌細胞凋亡

針對腫瘤細胞的谷氨酰胺代謝特征，研究組提出了一種靶向谷氨酰胺代謝增強ROS抗癌效果的策略，并開發(fā)了一種新的化學動力學治療 （chemodynamic therapy，CDT）納米粒子（ZIF(Fe)&CB NPs），該納米粒子具有顯著增強的癌細胞毒性和腫瘤抑制效果。以乳腺癌作為研究對象，通過轉(zhuǎn)錄組學分析，確定了不同亞型乳腺癌的預(yù)測性生物標志物，選擇谷氨酰胺酶（GLS1）抑制劑CB-839作為阻斷基底型乳腺癌谷氨酰胺酶代謝的候選藥物。

利用仿生礦化方法制備了鐵摻雜的基于ZIF的納米粒子（ZIF(Fe) NPs），進一步將CB-839裝載到ZIF(Fe) NPs中，制備獲得了增強型CDT多功能納米粒子ZIF(Fe)&CB NPs，其能夠?qū)e2+和CB-839同步遞送至腫瘤部位。Fe2+介導的芬頓反應(yīng) （Fenton reaction），將腫瘤細胞內(nèi)過氧化氫（H2O2）轉(zhuǎn)換成羥基自由基（·OH） , 導致胞內(nèi)產(chǎn)生氧化應(yīng)激效應(yīng)；CB-839抑制腫瘤細胞的谷氨酰胺分解代謝，一方面減少了細胞內(nèi)的抗氧化劑（谷胱甘肽、?；撬幔?的合成，增強Fe2+引起的胞內(nèi)氧化應(yīng)激效應(yīng)；另一方面降低了核苷酸、氨基酸、脂質(zhì)等的合成，導致DNA損傷修復(fù)和細胞生長增殖所需代謝物的供給不足，從而增強了CDT的細胞殺傷作用。

體內(nèi)腫瘤抑制實驗進一步證實ZIF(Fe)&CB NPs增強的抗癌性能和良好的生物相容性，為基于ROS的抗癌納米藥物的開發(fā)和改進提供了一個有效策略。

上述研究已申請專利1項，相關(guān)結(jié)果以： Zeolitic imidazolate framework-based nanoparticles for the cascade enhancement of cancer chemodynamic therapy by targeting glutamine metabolism 為題目，發(fā)表于 Nanoscale 期刊，博士研究生菅慧為第一作者，溫廷益研究員和張蕓副研究員為共同通訊作者。

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