眾所周知，代謝是T細胞分化和功能的基礎。T細胞代謝活性的變化直接影響其效應功能和命運。因此，了解代謝途徑如何影響免疫反應并最終影響疾病進展是至關重要的。表觀遺傳學和翻譯后修飾機制已被發(fā)現(xiàn)可以控制免疫反應和代謝重編程。Sirtuins是NAD+依賴的組蛋白去乙?；?，在細胞對各種應激的反應中發(fā)揮關鍵作用。最近有報道稱其在免疫反應中發(fā)揮潛在作用。因此，sirtuins作為治療免疫相關疾病和增強抗腫瘤免疫的治療靶點具有重要意義。2022年3月美國 H. Lee Moffitt 腫瘤中心的研究人員于《Experimental & Molecular Medicine》雜志發(fā)表了一篇名為 “Sirtuins are crucial regulators of T cell metabolism and functions”的綜述，作者綜述了Sirtuins在不同亞型T細胞適應性免疫應答過程中的潛在作用。

T細胞介導的適應性免疫反應及其代謝變化 T細胞相關適應性免疫反應在對抗外源病原體的特異性免疫反應中起到至關重要的作用。T細胞在胸腺中發(fā)育，成熟后，根據(jù)其CD4或CD8受體的表達進行分類。CD4+和CD8+T細胞存在于幾個亞群中，這些亞群在免疫應答過程中發(fā)揮獨特的功能，以特定的表面受體、細胞因子分泌和譜系相關轉(zhuǎn)錄因子的表達為特征（圖1）。

圖1. CD4+T細胞亞群的代謝程序

T細胞活化過程啟動了多個促進細胞分化和生長的信號通路。細胞從相對靜止的氧化代謝轉(zhuǎn)化為強烈的糖酵解代謝，以滿足增殖和產(chǎn)生細胞因子的能量需求。每個特異的T細胞亞群的代謝譜被優(yōu)化，以支持其獨特的功能。效應性T細胞（TEFF），主要依賴有氧糖酵解和谷氨酰胺分解來促進其快速生長、增殖和效應功能。Treg細胞主要依賴于脂肪酸氧化 (FA oxidation, FAO)和谷氨酰胺分解來支持其抑制活性。   

在初級免疫應答后，一部分CD4+和CD8+T細胞成為記憶T (memory T, TM)細胞，可以對相同抗原作出快速反應。在重新激活前，它們由FAO供能（圖1）。腫瘤浸潤性T淋巴細胞 (tumor-infiltrating T lymphocytes, TILs)在腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)中代謝受損且功能耗盡，已被證明可以增加FAO代謝作為替代能源。   

越來越多的證據(jù)表明，免疫細胞的特性、功能和代謝是由錯綜復雜的信號通路介導的，這些信號通路至少在一定程度上是通過表觀遺傳學和翻譯后修飾(posttranslational modification, PTM) 機制來調(diào)控的。Sirtuins是T細胞中關鍵的表觀遺傳學和PTM調(diào)控因子。以下篇幅將深入闡述Sirtuins如何調(diào)控T細胞特異性免疫反應以及Sirtuin調(diào)節(jié)劑在免疫相關疾病中的治療潛力。   

表觀遺傳機制 細胞分化主要受表觀遺傳機制的調(diào)控，使DNA序列不變的同時基因表達模式動態(tài)變化?；虮磉_的表觀遺傳調(diào)控發(fā)生在DNA、組蛋白和RNA水平上。在這種情況下，DNA甲基化、組蛋白甲基化、乙?；?、泛素化、磷酸化和microRNA依賴的基因沉默已經(jīng)被很好的闡述。其中重要且常見的機制是組蛋白修飾。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶 (histone acetyltransferases, HATs)和組蛋白去乙酰化酶 (histone deacetylases, HDACs)是參與組蛋白乙?；瘎討B(tài)調(diào)控的兩類酶。乙?；慕M蛋白維持一個開放和流動的染色質(zhì)結構，稱為常染色質(zhì)，促進基因轉(zhuǎn)錄，而去乙?；慕M蛋白通常形成一個緊密排列的染色質(zhì)結構，阻止基因轉(zhuǎn)錄，稱為異染色質(zhì)。 

翻譯后修飾 PTM是一種生化機制，蛋白質(zhì)的氨基酸殘基在翻譯后共價修飾，以調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊、降解、信號轉(zhuǎn)導、定位、穩(wěn)定性、酶活性或蛋白質(zhì)間相互作用。蛋白質(zhì)乙?；殉蔀閰⑴c細胞調(diào)控的關鍵PTM，特別是通過修飾組蛋白、核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和代謝酶。賴氨酸乙?；谴x酶的普遍修飾方式，事實上在人肝組織中幾乎所有參與糖酵解、糖異生、三羧酸循環(huán)、尿素循環(huán)、脂肪酸代謝和糖原代謝的酶都有乙酰化現(xiàn)象。蛋白質(zhì)乙酰化受到HATs和HDACs之間高度動態(tài)平衡狀態(tài)的調(diào)控。 Sirtuins概述 Sirtuin蛋白被歸類為III類HDACs，它需要NAD+作為其去乙?；富钚缘妮o助因子。雖然最初被鑒定為HDACs，但后來的研究表明，Sirtuins可以去乙?；喾N非組蛋白。此外，Sirtuins除去乙?；膺€有其他酶功能。在哺乳動物中，有7種Sirtuins (Sirt1-7)廣泛表達，具有不同的亞細胞定位和功能。Sirtuins已被闡述可調(diào)節(jié)多種細胞活動，包括基因組穩(wěn)定性和細胞代謝，目前因其在介導與炎癥、代謝紊亂和癌癥相關疾病中的作用而獲得廣泛關注（圖2）。

圖2. 哺乳動物sirtuins的亞細胞定位和主要功能

SIRT1 Sirt1表達或活性降低有助于T細胞活化，從而導致自身免疫性疾病。此外，Sirt1介導的代謝過程的調(diào)節(jié)對于優(yōu)化免疫細胞功能至關重要。   

T細胞活化后c-Jun表達上調(diào)，誘導IL-2的產(chǎn)生、細胞增殖和分化。事實上，白藜蘆醇處理誘導的Sirt1表達和活性的增強阻礙了CD4+T細胞的活化和IFN-γ的產(chǎn)生，進一步證實了Sirt1對Th1分化和IFN-γ分泌的負面影響。動物實驗表明，Sirt1?/?T細胞促進增殖和IL-2產(chǎn)生，而Sirt1?/?小鼠更容易發(fā)生自身免疫性疾病。進一步的研究表明，IL-2可以通過胞質(zhì)隔離其上游轉(zhuǎn)錄因子FoxO3a來抑制Sirt1的轉(zhuǎn)錄，從而逆轉(zhuǎn)T細胞的能量不足。FoxO3a的構成活性形式的表達通過保留Sirt1的表達阻斷IL-2介導的T細胞耐受逆轉(zhuǎn)。   

B細胞淋巴瘤2相關因子1 (B-cell lymphoma 2-associated factor 1, Bclaf1)，被認為是細胞凋亡的啟動子。Sirt1可通過去乙?；疊claf1啟動子區(qū)域的組蛋白賴氨酸殘基來抑制Bclaf1的活性，導致IL-2基因轉(zhuǎn)錄降低。早期小鼠哮喘模型中，抑制Sirt1被證明可減少過敏反應。同時，Sirt1抑制可通過B細胞淋巴瘤/白血病11B(B cell lymphoma/leukemia 11B, Bcl11b)轉(zhuǎn)錄激活因子抑制Th2細胞的分化。Bcl11b對于Th2的分化是至關重要的，Sirt1直接與Bcl11b相互作用，并以Bcl11b依賴的方式被招募到啟動子模板中，以去乙?；M蛋白，導致轉(zhuǎn)錄抑制。   

缺氧誘導因子1-α (hypoxia-inducible factor 1-alpha, HIF-1α)的活性一直與產(chǎn)生促炎細胞因子和限制抗炎細胞因子有關。抑制Sirt1可通過Sirt1-mTOR-HIF-1α軸促進Th9細胞分化和IL-9的產(chǎn)生，Sirt1依賴的糖酵解調(diào)控對于指導Th9細胞的分化至關重要。Sirt1對Th17細胞的影響存在爭議。Sirt1激活因子，如二甲雙胍，已被證明可以阻礙Th17細胞的分化，并通過去乙?；疭TAT3轉(zhuǎn)錄因子來降低IL-17A和RORγt的表達。另一項研究表明，在體內(nèi)使用NAD+激活Sirt1延遲了經(jīng)驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)的發(fā)生。這種保護作用被認為是因為Sirt1表達增強導致Th17相關炎癥反應減少。因此Sirt1抑制劑有預防自身免疫性疾病的潛能。   

Foxp3是Treg細胞發(fā)育和功能的主要調(diào)控因子，Sirt1去乙?；傅幕钚砸驯话l(fā)現(xiàn)可以降低Foxp3蛋白水平，而使用Sirt1抑制劑治療會導致功能性Treg細胞的增加。此外，Sirt1基因缺失或藥物抑制通過增加Foxp3mRNA水平，增加Foxp3+Treg細胞的數(shù)量和抑制活性。

堿性亮氨酸拉鏈ATF樣轉(zhuǎn)錄因子(basic leucine-zipper ATF-like transcription factor, BATF)調(diào)節(jié)T細胞免疫應答的諸多方面。據(jù)報道，Sirt1在BATF的影響下影響CD8+T細胞的分化和效應功能。向FAO的代謝轉(zhuǎn)換是TM細胞分化的特征，由轉(zhuǎn)錄共激活因子PGC-1支持，參與線粒體生物合成和線粒體氧化磷酸化（OxPhos）代謝。Sirt1介導的去乙?；驯蛔C明可以增加PGC-1α和PGC-1β輔助因子的轉(zhuǎn)錄活性，這表明Sirt1可能在促進TM細胞形成中發(fā)揮作用（圖3）。  

圖3. 哺乳動物蛋白和代謝重編程 

SIRT2 Sirt2可通過負調(diào)控NF-κB p65亞基來發(fā)揮抗炎功能。Sirt2缺陷小鼠被發(fā)現(xiàn)可通過骨髓來源巨噬細胞的極化發(fā)生嚴重的葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate, DSS)誘導的結腸炎，Sirt2?/?小鼠腸系膜淋巴結中活化的CD4+CD69+T細胞比例更大，提示Sirt2在限制CD4+TEFF細胞功能中發(fā)揮作用。   

最近的一篇文章揭示了Sirt2作為T細胞代謝和功能的主要調(diào)節(jié)因子的新功能。Hamaidi等人發(fā)現(xiàn)，TCR激活后，CD4+和CD8+Sirt2?/?T細胞增殖增加，激活的CD8+T細胞顯示IFN-γ產(chǎn)生和顆粒酶B表達增加，導致強大的細胞毒性活性。這種Sirt2?/?T細胞的高反應性表型使小鼠在體內(nèi)受到腫瘤攻擊時具有優(yōu)越的抗腫瘤免疫力。在T細胞激活過程中，Sirt2缺失可使多種代謝酶高乙?；蠡钚栽黾?，導致有氧糖酵解、OxPhos、FAO和谷氨酰胺分解作用增強（圖3）。   

研究發(fā)現(xiàn)，Sirt2在TM細胞階段表達上調(diào)。TM細胞依賴于FAO代謝，Sirt2負向影響FA分解代謝；因此，Sirt2缺失促進體外CD4+和CD8+TM細胞形成，與上游細胞存活和減少凋亡相關。同樣，在腫瘤刺激下，Sirt2?/?小鼠的TME和次級淋巴器官中TM細胞增加，而在無瘤WT和Sirt2?/?對照小鼠之間沒有觀察到定性或定量表型差異。SIRT3 Sirt3主要定位于線粒體基質(zhì)，在調(diào)節(jié)線粒體代謝中發(fā)揮重要作用，包括TCA循環(huán)、尿素循環(huán)、FAO和活性氧(reactive oxygen species, ROS)解毒作用（圖3）。Sirt3促進能量生成；因此，它在代謝活躍組織中表達更高。   

最近的一份報告表明，Sirt3缺陷(Sirt3?/?)小鼠的T細胞導致移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)的嚴重程度降低。在該研究中，異體Sirt3?/?T細胞的保護作用與減少T細胞增殖和CXCR3表達有關，但對細胞因子分泌或細胞毒性功能沒有顯著影響。抑制OxPhos會損害Treg細胞的功能，鑒于Sirt3在OxPhos中的關鍵作用，預計Sirt3會促進Treg細胞的抑制活性。事實上，Sirt3?/?小鼠的Treg細胞表現(xiàn)出抑制功能受損，這在體外抑制實驗和體內(nèi)同種異體移植模型中得到了證實，HDAC9缺失通過增加Sirt3表達來增加Treg抑制活性。此外，Sirt3也參與了CD8+T細胞的功能。SIRT4 Sirt4是一種具有ADP-核糖基化活性的線粒體sirtuin。Sirt4通過ADP核糖基化谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase, GDH)抑制其酶活性，限制谷氨酰胺轉(zhuǎn)變成谷氨酸并生成ATP（圖3）?？梢韵胂?，T細胞的代謝活性和效應功能可以通過增加谷氨酰胺分解抑制Sirt4來增強，谷氨酰胺分解是活化T細胞的另一種ATP生成途徑。研究發(fā)現(xiàn)，Sirt4通過協(xié)助重編程人類單核細胞膿毒癥模型中的代謝和能量，生理性破壞免疫耐受，并消除急性炎癥。   

最近的一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，Sirt4在脊髓灰質(zhì)浸潤的Treg細胞中表達上調(diào)。Sirt4通過阻斷AMPK信號來抑制Treg細胞的抗神經(jīng)炎癥活性，因為AMPK激動劑恢復了Treg細胞中Foxp3和IL-10的表達。然而，這一結果也可能與Sirt4通過谷氨酰胺代謝影響Treg細胞的發(fā)育有關。 SIRT5 Sirt5在賴氨酸相關新型酶活性方面的作用是獨特的，包括去甲?；腿ノ於；?。在DSS誘導結腸炎小鼠模型中，已報道Sirt5具有抗炎保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，Sirt5通過調(diào)節(jié)丙酮酸激酶M2(pyruvate kinase M2, PKM2)的琥珀酰化來抑制巨噬細胞IL-1β產(chǎn)生和促炎反應。在嚴重膿毒癥中，炎癥和免疫抑制狀態(tài)的誘導和持續(xù)通常與繼發(fā)感染和死亡的風險增加有關。Sirt5被發(fā)現(xiàn)可通過促進NF-κB p65乙?；瘉砭徑鈨?nèi)毒素耐受巨噬細胞的炎癥反應。最近一項研究表明Sirt5在調(diào)節(jié)T細胞激活和分化中起著關鍵作用。

事實上，Sirt5缺失可促進小鼠幼稚T細胞的活化，并增加TCR結合時IFN-γ的產(chǎn)生，并進一步影響T細胞的分化。Sirt5缺失增強了Th1細胞和CTL分化，降低了CD4+ Treg細胞分化，而在穩(wěn)定狀態(tài)下，WT和Sirt5?/?小鼠的外周淋巴器官中沒有觀察到定性或定量的表型差異。更重要的是，盡管Sirt5?/?小鼠對DSS誘導結腸炎高度易感，但Sirt5?/?小鼠對實驗誘導結腸炎后結腸腫瘤具有抵抗力，這與結腸組織免疫細胞IFN-γ產(chǎn)生增加有關。值得注意的是，大量膿毒癥小鼠模型的研究表明，Sirt5在TEFF細胞功能中作用有限。SIRT6 Sirt6是一種染色質(zhì)相關的sirtuin，涉及許多生物學功能，包括轉(zhuǎn)錄抑制、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、DNA修復、端粒功能、細胞分化、有絲分裂和減數(shù)分裂。雖然Sirt6具有單ADP糖化酶活性，但其最穩(wěn)定的活性是組蛋白去乙?；?。   

最近的研究表明，Sirt6具有抗炎特性。Sirt6通過影響染色質(zhì)結構而不是直接去乙?；疦F-κB來抑制促炎基因的轉(zhuǎn)錄，而Sirt1和Sirt2直接去乙酰化p65并抑制其轉(zhuǎn)錄活性。雖然Sirt6與p65亞基結合，但它通過去乙?；疦F-κB靶基因啟動子上的H3K9來調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性。另外，Sirt6可通過調(diào)節(jié)不同細胞內(nèi)信號因子，如Ca2+穩(wěn)態(tài)和mRNA翻譯，來誘導促炎癥作用。事實上，Sirt6已被證明可以促進細胞因子和趨化因子的表達，并通過增加一些免疫細胞中的mRNA翻譯效率來促進TNF分泌。   

關于Sirt6在適應性免疫反應中的作用研究較少。它通過抑制基因轉(zhuǎn)錄抑制糖酵解。Sirt6已被證明與HIF-1α作用，可通過調(diào)節(jié)HIF-1α和Myc通路對T細胞代謝和功能具有免疫調(diào)節(jié)作用（圖3）。 SIRT7 Sirt7是sirtuins中最后一個也是研究最少的成員。Sirt7是核糖體生成的重要調(diào)控因子，它在核仁中富集，促進RNA聚合酶I依賴的核糖體(ribosomal, r)RNA基因的轉(zhuǎn)錄。Sirt7的表達與細胞增殖和致癌活性有關，將Sirt7依賴的核糖體生成調(diào)控與細胞周期進程、代謝穩(wěn)態(tài)、應激抵抗、衰老和腫瘤生成聯(lián)系起來。此外，Sirt7與炎癥也有關。 總結 Sirtuins促進抗炎能力已得到充分證明，許多研究小組專注于開發(fā)治療策略，以其在體內(nèi)的酶活性為靶點。然而，為了達到預期的臨床結局，決定是刺激還是阻斷sirtuin的活性，以及如何在特定的T細胞亞群中調(diào)節(jié)特定的sirtuin是至關重要的。由于sirtuins普遍存在，在生物體中功能復雜且部分未知，因此值得進一步研究。   

迄今為止，研究人員一直專注于通過促進sirtuins的抗炎活性，治療多種自身免疫性疾病和其他炎癥相關慢性疾病。同時，在抗腫瘤免疫中，通過阻斷sirtuins促進T細胞效應活性也被關注。事實上，增強腫瘤反應性T細胞活性在抗癌方面非常有效。阻斷T細胞Sirt2和Sirt5具有免疫治療潛能，可以保護小鼠模型免受結直腸腫瘤發(fā)生，說明這種治療策略預期有效。此外，sirtuins在許多腫瘤模型中有致癌作用，sirtuin抑制劑已被證明可抑制癌細胞，說明靶向sirtuins可能抑制腫瘤增殖，同時提高抗腫瘤免疫。另外，sirtuins可以在TIL擴增或嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)T細胞體外生成過程中進行基因編輯，從而在免疫細胞治療時選擇性地靶向T細胞。   

本文作者還提出，在代謝受限的腫瘤微環(huán)境中，腫瘤浸潤淋巴細胞耗盡，表現(xiàn)出代謝失調(diào)。通過調(diào)節(jié)sirtuins來增強T細胞的代謝活性，可以為恢復耗盡的腫瘤反應性T細胞提供一種可行策略。  

編譯：蓋曉冬；翁梅琳  

審校：張軍，繆長虹  

參考文獻：Hamaidi I, Kim S. Sirtuins are crucial regulators of T cell metabolism and functions. Exp Mol Med. 2022 Mar;54(3):207-215. doi: 10.1038/s12276-022-00739-7. Epub 2022 Mar 16. PMID: 35296782; PMCID: PMC8979958.    

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