近幾個(gè)月，隨著北醫(yī)三院張煜醫(yī)生對(duì)醫(yī)學(xué)界腫瘤治療“亂象”的披露，自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cell，NK細(xì)胞）免疫療法也隨之進(jìn)入人們的視野。但是，腫瘤治療本身是一個(gè)及其復(fù)雜的醫(yī)療行為，存在個(gè)體差異性大等問(wèn)題，同時(shí)，NK細(xì)胞治療或多或少存在平臺(tái)亂象，這讓許多民眾對(duì)NK細(xì)胞治療抱有悲觀的態(tài)度，NK細(xì)胞究竟能否成為腫瘤治療領(lǐng)域的明日之星呢？

圖1: NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞應(yīng)激（來(lái)源：Cambridge University）

腫瘤免疫療法是近年來(lái)“異軍突起”的明星治療方法，挽救了許多癌癥晚期病入膏肓的患者，以PD-1抗體治療及CAR-T細(xì)胞免疫療法的應(yīng)用最為廣泛。然而，已經(jīng)進(jìn)入臨床的這些腫瘤免疫療法或多或少存在療效不足、無(wú)法有效靶向?qū)嶓w瘤等問(wèn)題。因此，早在二十年前，科學(xué)家就將開(kāi)始嘗試使用殺傷能力更為直接NK細(xì)胞進(jìn)行腫瘤治療…

圖2: 《工作細(xì)胞》中登場(chǎng)的NK細(xì)胞（來(lái)源：百度百科）

NK細(xì)胞的先天抗癌優(yōu)勢(shì)

科學(xué)家于20世紀(jì)60年代鑒定出NK細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其具有殺傷癌細(xì)胞及被感染細(xì)胞的功能[1]。NK細(xì)胞的表型為CD3-CD56+，主要分布于骨髓、外周血和脾臟當(dāng)中，占外周血淋巴細(xì)胞的10%~20%。NK細(xì)胞的主要來(lái)源于骨髓中的CD34造血干細(xì)胞（hemapietic stem cell，HSC），HSC通過(guò)發(fā)育形成NK/T祖細(xì)胞，NK/T祖細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)育成熟NK細(xì)胞或T細(xì)胞。

然而，為何NK細(xì)胞在腫瘤治療領(lǐng)域備受矚目呢？實(shí)質(zhì)上，NK細(xì)胞是一類固有免疫細(xì)胞，是機(jī)體防御感染和抗腫瘤的第一道防線。作為免疫系統(tǒng)中一種重要的效應(yīng)細(xì)胞， NK細(xì)胞過(guò)繼性免疫療法是細(xì)胞生物治療方法之一。這種方法是向腫瘤患者回輸經(jīng)體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的NK細(xì)胞，在機(jī)體中直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。NK細(xì)胞無(wú)需預(yù)先致敏，且無(wú)主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）限制性，可殺傷腫瘤細(xì)胞或被感染的細(xì)胞，具有廣譜的抗腫瘤作用。這是NK細(xì)胞區(qū)別于T細(xì)胞相關(guān)腫瘤免疫治療的一大優(yōu)勢(shì)。

另一優(yōu)勢(shì)在于，NK細(xì)胞能夠靶向MHC（或稱為HLA）分子缺失的腫瘤細(xì)胞，通過(guò)釋放細(xì)胞毒性穿孔素和顆粒酶，從而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡；亦可通過(guò)分泌一系列細(xì)胞因子，如γ干擾素（interferon-gamma，IFN-γ）及腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor，TNF）等，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)而間接殺傷腫瘤細(xì)胞。因此，NK細(xì)胞在抗腫瘤免疫細(xì)胞治療中具有巨大的潛力。

圖3: NK細(xì)胞-腫瘤免疫循環(huán)[2]

NK細(xì)胞療法不良反應(yīng)發(fā)生率低于T細(xì)胞療法

與T細(xì)胞療法相比，NK細(xì)胞擁有其獨(dú)特的抗癌優(yōu)勢(shì)。以CAR-T及CAR-NK細(xì)胞療法為例。首先與CAR-T細(xì)胞不同，CAR-NK細(xì)胞保留了通過(guò)其天然受體識(shí)別和靶向腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在能力，從而通過(guò)CAR靶向治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞能夠逃脫殺傷的可能性降低。其次，CAR-NK細(xì)胞療法，在多個(gè)臨床試驗(yàn)中，均顯示數(shù)天至數(shù)周內(nèi)不會(huì)發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。因此，與許多CAR-T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)相比，CAR-NK細(xì)胞療法均未表現(xiàn)出類似的安全問(wèn)題，例如不存在細(xì)胞因子釋放綜合征的困擾。最后，NK細(xì)胞不需要嚴(yán)格的HLA匹配，因此不會(huì)引起移植物抗宿主病，這是CAR-NK細(xì)胞療法的巨大優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也是CAR-T細(xì)胞免疫治療的重大風(fēng)險(xiǎn)。

圖4: NK細(xì)胞制作流程[3]。與大部分免疫療法相同，NK細(xì)胞療法有兩類治療方式，一類是自體或是異體NK細(xì)胞療法；另一類是CAR-NK療法。

NK細(xì)胞療法國(guó)際發(fā)展現(xiàn)況

雖然NK細(xì)胞免疫療法已經(jīng)成為細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域最前沿技術(shù)之一。 但目前NK細(xì)胞免疫療法全球還沒(méi)有一項(xiàng)被衛(wèi)生監(jiān)管當(dāng)局批準(zhǔn)上市。但從2019年以來(lái)，已有多家細(xì)胞治療公司研發(fā)的產(chǎn)品獲美國(guó)FDA研究性新藥（IND）申請(qǐng)。

目前已有多種NK細(xì)胞療法通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)。其中包括[4]：

2019年3月，美國(guó)FDA接受NKMax America公司研發(fā)的SNK01研究性新藥（IND）申請(qǐng)，IND批準(zhǔn)允許NKMax America啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估SNK01在患有常規(guī)治療難以治愈的病理證實(shí)的癌癥的成人中的安全性和耐受性。

2019年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)NantKwest公司的PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND），這是該項(xiàng)目在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中的首次人體臨床試驗(yàn)。

2019年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Fate Therapeutics的在研療法FT596的研究性新藥(IND)申請(qǐng)。FT596源自克隆主誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)系，是該公司首個(gè)現(xiàn)成的CAR-NK細(xì)胞免疫療法，靶向多種腫瘤相關(guān)抗原。

2021年3月，美國(guó)新澤西州臨床生物技術(shù)公司Celularity 宣布他們研發(fā)的人胎盤(pán)造血干細(xì)胞衍生的NK細(xì)胞療法CYNK-001獲得美國(guó)FDA的快速通道認(rèn)證，用于治療成年人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）。

值得一提的是，在2021年的2月，在我國(guó)CDE官網(wǎng)顯示，首款靶向間皮素（Mesothelin）的CAR-NK細(xì)胞療法臨床申報(bào)獲得受理，這成為國(guó)內(nèi)首款申報(bào)臨床的CAR-NK細(xì)胞療法。

圖5: 首款申報(bào)臨床的CAR-NK細(xì)胞療法

可以說(shuō)，在NK細(xì)胞治療領(lǐng)域，我國(guó)關(guān)于NK細(xì)胞研究數(shù)量在國(guó)際上處于領(lǐng)先水平，但研究水平多處于臨床前狀態(tài)，多數(shù)未進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。筆者在clinicaltrials.gov官網(wǎng)以“NK cells”、“CAR-NK”為關(guān)鍵詞檢索，截止5月25日，共有1439項(xiàng)與NK細(xì)胞相關(guān)的研究登記在表。其中，美國(guó)有579項(xiàng)在研項(xiàng)目，而中國(guó)以361項(xiàng)研究緊跟其后，且大部分都是由醫(yī)院或者學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)自主開(kāi)展的學(xué)術(shù)研究。

圖6: clinicaltrials.gov官網(wǎng)NK細(xì)胞相關(guān)在研項(xiàng)目

NK細(xì)胞未來(lái)發(fā)展方向

其實(shí)，NK細(xì)胞療法仍然還有較多難題需要解決，如腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制、NK細(xì)胞增殖和存活所必需的生長(zhǎng)因子的缺乏等。簡(jiǎn)而言之，盡管NK細(xì)胞在控制腫瘤生長(zhǎng)方面具有活性，但它們對(duì)多種免疫抑制機(jī)制敏感，這些機(jī)制在TME中是活躍的。許多與癌癥相關(guān)的可溶性免疫抑制分子對(duì)NK細(xì)胞功能產(chǎn)生負(fù)面影響，包括IL-10、吲哚胺2,3-雙加氧酶、前列腺素E2和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）是目前研究最多的對(duì)NK細(xì)胞具有免疫抑制作用的分子之一。另外，缺氧是TME中NK細(xì)胞殺傷活性的另一個(gè)重要障礙。

2021年初，有學(xué)者Nature Reviews Clinical Oncology發(fā)表的一篇題為“Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy”的綜述研究中介紹了多種靶向人類癌癥的NK細(xì)胞療法以及增強(qiáng)體內(nèi)NK細(xì)胞活性的方法，并為NK細(xì)胞療法研究確定了未來(lái)的方向。文章指出，NK細(xì)胞定向療法的發(fā)展通常有兩個(gè)主要重點(diǎn)：優(yōu)化用于過(guò)繼轉(zhuǎn)移的治療性NK細(xì)胞的來(lái)源，以及增強(qiáng)NK細(xì)胞在體內(nèi)的細(xì)胞毒性和持久性[5]。

未來(lái)研究方向包括IL-2和IL-15被鑒定為提高NK細(xì)胞活性的關(guān)鍵細(xì)胞因子。在過(guò)去10年中，IL-15逐漸取代了IL-2。在黑色素瘤、結(jié)直腸癌、淋巴瘤和肺癌等癌癥同源小鼠模型上進(jìn)行的初步研究中，rIL-15具有良好的耐受性，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞群的擴(kuò)增，促進(jìn)腫瘤消退并降低轉(zhuǎn)移率。同時(shí)rIL-15可作為單一療法，也可以作為NK細(xì)胞過(guò)繼細(xì)胞療法的佐劑。除rIL-15外，目前還有其它幾種利用IL-15的免疫刺激作用的方法正在進(jìn)行臨床測(cè)試。

最后，值得一提的是，供體來(lái)源的傳統(tǒng)細(xì)胞療法具有若干障礙，“現(xiàn)貨型”產(chǎn)品對(duì)于實(shí)現(xiàn)過(guò)繼性NK細(xì)胞療法的廣泛獲得至關(guān)重要。而NK細(xì)胞特別適合采用“現(xiàn)貨”模式，主要原因在與T細(xì)胞不同，NK細(xì)胞不需要通過(guò)MHC分子呈遞抗原才能識(shí)別和殺死靶細(xì)胞。

隨著科學(xué)界對(duì)NK細(xì)胞更深入的研究，NK細(xì)胞的應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛。在國(guó)外，有關(guān)NK細(xì)胞的研究如火如荼；在國(guó)內(nèi)，NK細(xì)胞也已走上臨床研究之路。盡管NK細(xì)胞被賦予了更多期望，在抗腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出非凡前景，但仍然也存在一些問(wèn)題和挑戰(zhàn)，未來(lái)的治療方法不僅必須將NK細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞，而且還必須通過(guò)增加這些淋巴細(xì)胞在體內(nèi)的持久性，來(lái)最大限度地提高治療性NK細(xì)胞產(chǎn)品的有效性。相信隨著科學(xué)不斷發(fā)展，NK細(xì)胞未來(lái)必將在防癌抗癌等領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。

參考資料：

1.    Cudkowicz, G. and J.H. Stimpfling, HYBRID RESISTANCE TO PARENTAL MARROW GRAFTS: ASSOCIATION WITH THE K REGION OF H-2. Science, 1964. 144(3624): p. 1339-40.

2.    Bald, T., et al., The NK cell-cancer cycle: advances and new challenges in NK cell-based immunotherapies. Nat Immunol, 2020. 21(8): p. 835-847.

3.    Pfefferle, A. and N.D. Huntington, You Have Got a Fast CAR: Chimeric Antigen Receptor NK Cells in Cancer Therapy. Cancers (Basel), 2020. 12(3).

4.    梅斯醫(yī)學(xué), 腫瘤NK細(xì)胞免疫療法惹爭(zhēng)議，新型療法何去何從. 梅斯醫(yī)學(xué), 2021.

5.    Myers, J.A. and J.S. Miller, Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol, 2021. 18(2): p. 85-100.

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