近幾個月，隨著北醫(yī)三院張煜醫(yī)生對醫(yī)學界腫瘤治療“亂象”的披露，自然殺傷細胞（Natural killer cell，NK細胞）免疫療法也隨之進入人們的視野。但是，腫瘤治療本身是一個及其復雜的醫(yī)療行為，存在個體差異性大等問題，同時，NK細胞治療或多或少存在平臺亂象，這讓許多民眾對NK細胞治療抱有悲觀的態(tài)度，NK細胞究竟能否成為腫瘤治療領域的明日之星呢？

圖1: NK細胞與腫瘤細胞應激（來源：Cambridge University）

腫瘤免疫療法是近年來“異軍突起”的明星治療方法，挽救了許多癌癥晚期病入膏肓的患者，以PD-1抗體治療及CAR-T細胞免疫療法的應用最為廣泛。然而，已經(jīng)進入臨床的這些腫瘤免疫療法或多或少存在療效不足、無法有效靶向?qū)嶓w瘤等問題。因此，早在二十年前，科學家就將開始嘗試使用殺傷能力更為直接NK細胞進行腫瘤治療…

圖2: 《工作細胞》中登場的NK細胞（來源：百度百科）

NK細胞的先天抗癌優(yōu)勢

科學家于20世紀60年代鑒定出NK細胞，發(fā)現(xiàn)其具有殺傷癌細胞及被感染細胞的功能[1]。NK細胞的表型為CD3-CD56+，主要分布于骨髓、外周血和脾臟當中，占外周血淋巴細胞的10%~20%。NK細胞的主要來源于骨髓中的CD34造血干細胞（hemapietic stem cell，HSC），HSC通過發(fā)育形成NK/T祖細胞，NK/T祖細胞進一步發(fā)育成熟NK細胞或T細胞。

然而，為何NK細胞在腫瘤治療領域備受矚目呢？實質(zhì)上，NK細胞是一類固有免疫細胞，是機體防御感染和抗腫瘤的第一道防線。作為免疫系統(tǒng)中一種重要的效應細胞， NK細胞過繼性免疫療法是細胞生物治療方法之一。這種方法是向腫瘤患者回輸經(jīng)體外誘導培養(yǎng)的NK細胞，在機體中直接或間接殺傷腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的。NK細胞無需預先致敏，且無主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）限制性，可殺傷腫瘤細胞或被感染的細胞，具有廣譜的抗腫瘤作用。這是NK細胞區(qū)別于T細胞相關腫瘤免疫治療的一大優(yōu)勢。

另一優(yōu)勢在于，NK細胞能夠靶向MHC（或稱為HLA）分子缺失的腫瘤細胞，通過釋放細胞毒性穿孔素和顆粒酶，從而誘發(fā)腫瘤細胞凋亡；亦可通過分泌一系列細胞因子，如γ干擾素（interferon-gamma，IFN-γ）及腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor，TNF）等，調(diào)節(jié)免疫反應而間接殺傷腫瘤細胞。因此，NK細胞在抗腫瘤免疫細胞治療中具有巨大的潛力。

圖3: NK細胞-腫瘤免疫循環(huán)[2]

NK細胞療法不良反應發(fā)生率低于T細胞療法

與T細胞療法相比，NK細胞擁有其獨特的抗癌優(yōu)勢。以CAR-T及CAR-NK細胞療法為例。首先與CAR-T細胞不同，CAR-NK細胞保留了通過其天然受體識別和靶向腫瘤細胞的內(nèi)在能力，從而通過CAR靶向治療時，腫瘤細胞能夠逃脫殺傷的可能性降低。其次，CAR-NK細胞療法，在多個臨床試驗中，均顯示數(shù)天至數(shù)周內(nèi)不會發(fā)生免疫排斥反應。因此，與許多CAR-T細胞療法的臨床試驗相比，CAR-NK細胞療法均未表現(xiàn)出類似的安全問題，例如不存在細胞因子釋放綜合征的困擾。最后，NK細胞不需要嚴格的HLA匹配，因此不會引起移植物抗宿主病，這是CAR-NK細胞療法的巨大優(yōu)勢，同時也是CAR-T細胞免疫治療的重大風險。

圖4: NK細胞制作流程[3]。與大部分免疫療法相同，NK細胞療法有兩類治療方式，一類是自體或是異體NK細胞療法；另一類是CAR-NK療法。

NK細胞療法國際發(fā)展現(xiàn)況

雖然NK細胞免疫療法已經(jīng)成為細胞免疫療法領域最前沿技術之一。 但目前NK細胞免疫療法全球還沒有一項被衛(wèi)生監(jiān)管當局批準上市。但從2019年以來，已有多家細胞治療公司研發(fā)的產(chǎn)品獲美國FDA研究性新藥（IND）申請。

目前已有多種NK細胞療法通過美國FDA批準，進入臨床試驗。其中包括[4]：

2019年3月，美國FDA接受NKMax America公司研發(fā)的SNK01研究性新藥（IND）申請，IND批準允許NKMax America啟動I期臨床試驗，以評估SNK01在患有常規(guī)治療難以治愈的病理證實的癌癥的成人中的安全性和耐受性。

2019年6月，F(xiàn)DA批準NantKwest公司的PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗申請（IND），這是該項目在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤中的首次人體臨床試驗。

2019年9月，美國FDA批準Fate Therapeutics的在研療法FT596的研究性新藥(IND)申請。FT596源自克隆主誘導多能干細胞(iPSC)系，是該公司首個現(xiàn)成的CAR-NK細胞免疫療法，靶向多種腫瘤相關抗原。

2021年3月，美國新澤西州臨床生物技術公司Celularity 宣布他們研發(fā)的人胎盤造血干細胞衍生的NK細胞療法CYNK-001獲得美國FDA的快速通道認證，用于治療成年人多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）。

值得一提的是，在2021年的2月，在我國CDE官網(wǎng)顯示，首款靶向間皮素（Mesothelin）的CAR-NK細胞療法臨床申報獲得受理，這成為國內(nèi)首款申報臨床的CAR-NK細胞療法。

圖5: 首款申報臨床的CAR-NK細胞療法

可以說，在NK細胞治療領域，我國關于NK細胞研究數(shù)量在國際上處于領先水平，但研究水平多處于臨床前狀態(tài)，多數(shù)未進行臨床轉(zhuǎn)化。筆者在clinicaltrials.gov官網(wǎng)以“NK cells”、“CAR-NK”為關鍵詞檢索，截止5月25日，共有1439項與NK細胞相關的研究登記在表。其中，美國有579項在研項目，而中國以361項研究緊跟其后，且大部分都是由醫(yī)院或者學術機構自主開展的學術研究。

圖6: clinicaltrials.gov官網(wǎng)NK細胞相關在研項目

NK細胞未來發(fā)展方向

其實，NK細胞療法仍然還有較多難題需要解決，如腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制、NK細胞增殖和存活所必需的生長因子的缺乏等。簡而言之，盡管NK細胞在控制腫瘤生長方面具有活性，但它們對多種免疫抑制機制敏感，這些機制在TME中是活躍的。許多與癌癥相關的可溶性免疫抑制分子對NK細胞功能產(chǎn)生負面影響，包括IL-10、吲哚胺2,3-雙加氧酶、前列腺素E2和巨噬細胞移動抑制因子。轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）是目前研究最多的對NK細胞具有免疫抑制作用的分子之一。另外，缺氧是TME中NK細胞殺傷活性的另一個重要障礙。

2021年初，有學者Nature Reviews Clinical Oncology發(fā)表的一篇題為“Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy”的綜述研究中介紹了多種靶向人類癌癥的NK細胞療法以及增強體內(nèi)NK細胞活性的方法，并為NK細胞療法研究確定了未來的方向。文章指出，NK細胞定向療法的發(fā)展通常有兩個主要重點：優(yōu)化用于過繼轉(zhuǎn)移的治療性NK細胞的來源，以及增強NK細胞在體內(nèi)的細胞毒性和持久性[5]。

未來研究方向包括IL-2和IL-15被鑒定為提高NK細胞活性的關鍵細胞因子。在過去10年中，IL-15逐漸取代了IL-2。在黑色素瘤、結直腸癌、淋巴瘤和肺癌等癌癥同源小鼠模型上進行的初步研究中，rIL-15具有良好的耐受性，調(diào)節(jié)NK細胞和CD8 T細胞群的擴增，促進腫瘤消退并降低轉(zhuǎn)移率。同時rIL-15可作為單一療法，也可以作為NK細胞過繼細胞療法的佐劑。除rIL-15外，目前還有其它幾種利用IL-15的免疫刺激作用的方法正在進行臨床測試。

最后，值得一提的是，供體來源的傳統(tǒng)細胞療法具有若干障礙，“現(xiàn)貨型”產(chǎn)品對于實現(xiàn)過繼性NK細胞療法的廣泛獲得至關重要。而NK細胞特別適合采用“現(xiàn)貨”模式，主要原因在與T細胞不同，NK細胞不需要通過MHC分子呈遞抗原才能識別和殺死靶細胞。

隨著科學界對NK細胞更深入的研究，NK細胞的應用范圍越來越廣泛。在國外，有關NK細胞的研究如火如荼；在國內(nèi)，NK細胞也已走上臨床研究之路。盡管NK細胞被賦予了更多期望，在抗腫瘤領域展現(xiàn)出非凡前景，但仍然也存在一些問題和挑戰(zhàn)，未來的治療方法不僅必須將NK細胞靶向腫瘤細胞，而且還必須通過增加這些淋巴細胞在體內(nèi)的持久性，來最大限度地提高治療性NK細胞產(chǎn)品的有效性。相信隨著科學不斷發(fā)展，NK細胞未來必將在防癌抗癌等領域得到更廣泛的應用。

參考資料：

1.    Cudkowicz, G. and J.H. Stimpfling, HYBRID RESISTANCE TO PARENTAL MARROW GRAFTS: ASSOCIATION WITH THE K REGION OF H-2. Science, 1964. 144(3624): p. 1339-40.

2.    Bald, T., et al., The NK cell-cancer cycle: advances and new challenges in NK cell-based immunotherapies. Nat Immunol, 2020. 21(8): p. 835-847.

3.    Pfefferle, A. and N.D. Huntington, You Have Got a Fast CAR: Chimeric Antigen Receptor NK Cells in Cancer Therapy. Cancers (Basel), 2020. 12(3).

4.    梅斯醫(yī)學, 腫瘤NK細胞免疫療法惹爭議，新型療法何去何從. 梅斯醫(yī)學, 2021.

5.    Myers, J.A. and J.S. Miller, Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol, 2021. 18(2): p. 85-100.

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網(wǎng)址: NK細胞療法=“腫瘤克星”？NK細胞療法發(fā)展現(xiàn)況大解析 http://m.u1s5d6.cn/newsview45768.html