下一個百億“金礦”?減肥神藥GLP
備受關注的GLP-1,不僅在糖尿病和減肥領域縱橫馳騁,還在被稱為“研發(fā)黑洞”的NASH領域開辟新戰(zhàn)場、新賽道。
一、GLP-1在糖尿病、減肥市場“大殺四方”
胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種可以刺激胰島素分泌,降低血糖水平的激素,也是治療2型糖尿病及肥胖癥最有效的靶點之一。
GLP-1受體激動劑具有多重降糖機制,能夠通過激動GLP-1受體,發(fā)揮腸促胰島素的作用而產(chǎn)生降糖效果,是一類既能降血糖,又能降低體重的促胰島素分泌藥物。
GLP-1類多肽減肥藥物就是利用GLP-1激動劑的機制來降低體重,而且GLP-1還能減緩胃排空,降低患者食欲從而減輕體重,控制血壓,調(diào)節(jié)血脂和保護心血管功能等,而且憑借高安全性和較小的副作用(低血糖風險較低)成為了藥物減肥的主流。
另外,由于GLP-1受體廣泛分布于全身多個器官或組織,可以與其他受體共同調(diào)節(jié)關鍵靶組織的代謝且GLP-1受體激動劑的療效與安全性已經(jīng)得到證實,所以開發(fā)含GLP-1在內(nèi)的多受體激動劑也備受關注,例如GLP-1/GIP雙受體激動劑、GCGR和GLP-1雙受體激動劑等。
據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示,目前全球已有12款 GLP-1類藥物獲批上市(不含撤市藥物)。
全球獲批上市12款GLP-1類藥物 來自:Insight 數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁版(下文如無特殊標注,為同一來源)
在糖尿病市場,諾和諾德的利拉魯肽(Victoza)、司美格魯肽(皮下注射制劑+口服制劑)和禮來的度拉糖肽(Trulicity)占據(jù)大部分市場份額,2022年銷售額分別高達17.46億美元、100.65億美元和74.4億美元。
就減肥市場而言,諾和諾德的利拉魯肽(Saxenda)和司美格魯肽(Wegovy)已分別于2014年、2021年獲FDA批準上市,2022年銷售額分別達到15.13億美元和8.77億美元,2023年上半年兩者合計銷售額達到約26.8億美元,同比增長158%。臨床研究數(shù)據(jù)顯示,口服司美格魯肽平均可減重17.4%(18.3kg)。目前司美格魯肽減重適應癥已在國內(nèi)申報上市。
禮來的Tirzepatide(替爾泊肽)將是減肥市場的另一款“重磅炸彈”。根據(jù)SURMOUNT-2研究結(jié)果顯示,Tirzepatide組72周平均減重31斤。
2023年8月,禮來在國內(nèi)提交的替爾泊肽上市申請獲得受理。而且,禮來還選擇正面“硬剛”司美格魯肽,開展了頭對頭司美格魯肽的Ⅲ期臨床試驗SURMOUNT-5,預計于2024年12月完成,期待后期數(shù)據(jù)讀出。
國內(nèi)藥企方面,華東醫(yī)藥利拉魯肽注射液的糖尿病適應癥于2023年3月獲批上市,成為國內(nèi)首款獲批的利拉魯肽仿制藥,其針對肥胖或超重的適應癥也于2023年7月正式獲批,成為首個國產(chǎn)GLP-1“減肥針”,并成功截胡了諾和諾德。
研發(fā)總部在中國企業(yè)獲批上市GLP-1類藥物
另外,2023年8月,仁會生物研發(fā)的貝那魯肽注射液獲批上市,成為國內(nèi)首款獲批減重適應癥的原創(chuàng)新藥,也是全球范圍內(nèi)第三款獲批的GLP-1類減重新藥。
從市場前景看,2021年我國糖尿病患者人數(shù)達到1.4億人,2022年我國超重及肥胖人數(shù)將達到2.26億人。根據(jù)民生證券研報推算,到2030年中國GLP-1藥物治療糖尿病的市場空間和治療肥胖的市場空間,均將超過200億元。
二、GLP-1進軍百億藍海賽道,司美格魯肽進度領先
隨著適應癥的不斷拓展,GLP-1已經(jīng)不滿足于糖尿病和減肥市場,開始進軍NASH賽道。
值得一提的是,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)新藥的研發(fā)之難,難于上青天。GLP-1想要在NASH賽道復制糖尿病和減肥藥的神話并不容易。
由于NASH發(fā)病機制復雜,難以平衡新藥的療效和安全性,加之藥監(jiān)局對NASH新藥臨床試驗終點的評判標準極為嚴格,導致在過去的40多年中,已經(jīng)有上百款NASH新藥研發(fā)失敗。即便是吉利德、諾華等研發(fā)實力強勁的海外巨頭都曾遭遇“滑鐵盧”,市場仍存在巨大的臨床未被滿足的需求。
不過,也正因為NASH市場尚處于藍海階段,加之龐大的患者人數(shù)和良好的市場前景,仍有不少藥企冒險一試。
從數(shù)據(jù)上看,根據(jù)弗若斯特沙利文報告,2020年全球和中國的NASH患者人數(shù)分別高達3.5億人、3870萬人,預計2030年將達到4.9億人、5550萬人。
根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù),隨著創(chuàng)新藥物逐步商業(yè)化,預計2025年全球NASH市場規(guī)模達到107億美元,2030年將達到322億美元,而同期中國NASH市場規(guī)模預計達32億元,并于2030年達到355億元。另外,根據(jù)安信證券研報測算,國內(nèi)GLP-1 NASH市場規(guī)模將達到70億元-140億元之間。
目前,針對NASH疾病的不同機制藥物已有近20種,除了大熱門的PPAR抑制劑、THR-β抑制劑和FXR抑制劑以外,也有不少海外藥企在研發(fā)GLP-1新藥。
從研發(fā)進度看,諾和諾德的司美格魯肽(Semaglutide)是目前唯一一款在NASH適應癥上進展至Ⅲ期臨床的GLP-1類藥物,緊隨其后的是禮來的替爾泊肽(Tirzepatide)、默沙東/Hanmi的Efinopegdutide。
全球NASH適應癥進入II期及以上臨床階段GLP-1新藥
目前,臨床試驗已初步驗證司美格魯肽可有效緩解脂肪性肝炎。根據(jù)II期臨床結(jié)果顯示,2.4 mg劑量每周注射一次司美格魯肽,不能在不惡化NASH的情況下改善纖維化,但是治療可以改善心臟代謝參數(shù)和肝損傷的非侵入性標志物,治療48周后,司美格魯肽組中23名(49%)患者的脂肪變性減少了30%或更多,顯著高于安慰劑組(13%)。
Efinopegdutide是默沙東與Hanmi(韓美制藥)合作研發(fā)的GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑,目前已處于2a期臨床試驗,而且以突出的療效獲得了FDA授予的快速通道資格。
根據(jù)默沙東于2023年6月在歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)年會上公布的IIa期臨床試驗結(jié)果顯示,efinopegdutide與GLP-1激動劑活性對照(司美格魯肽)相比,顯著降低患者肝臟脂肪水平。Efinopegdutide組患者24周后肝臟脂肪水平降低72.7%,活性對照組為42.3%。
當然,在NASH新藥研發(fā)的歷史上,并不缺乏已經(jīng)進入臨床Ⅱ期甚至Ⅲ期階段卻仍舊遭遇研發(fā)失敗“滑鐵盧”的案例。
GLP-1類藥物距離真正的成藥和審批上市還有非常遠的距離,期待更多的新藥能夠順利突圍。
三、國內(nèi)藥企搶灘布局GLP-1類NASH新藥,信立泰、華東醫(yī)藥……
重賞之下,必有勇夫。
目前,國內(nèi)市場也有一些藥企布局研發(fā)GLP-1類NASH新藥,涉及信立泰、派格生物/天士力、華東醫(yī)藥、東陽光藥和先為達生物等,不過大多數(shù)在研產(chǎn)品尚處于研發(fā)早期階段。
信立泰于2021年9月向韓國D&D Pharmatech公司引進了長效GLP-1R/GCGR雙重激動劑DD01于中國大陸地區(qū)的獨家許可權(quán)。
根據(jù)1期臨床試驗結(jié)果顯示,DD01在高效降低脂肪肝的劑量下是安全和可耐受的。使用磁共振成像-質(zhì)子密度脂肪分數(shù)(MRI-PDFF)進行評估,僅接受4周的治療后,高劑量組的所有受試者與基線時相比均實現(xiàn)了至少40%的肝臟脂肪降低,平均降低超過50%,而安慰劑組受試者的肝臟脂肪相對于基線的變化<5%(p<0.0001)。
值得一提的是,DD01提供了一種獨特的GLP-1/胰高血糖素活性平衡,在體重沒有減輕的情況下,也能快速降低肝臟脂肪,因此具有獨立于胰高血糖素單獨治療需要長期治療才能實現(xiàn)相同效果的潛力。
派格生物在研的PB-718是長效GLP-1/GCG受體雙激動劑,可以同時激活GLP-1受體和胰高血糖素受體,實現(xiàn)優(yōu)于單一作用機制的減重及改善脂肪代謝的效果,進而降低脂肪對肝臟正常組織細胞侵襲導致的肝細胞死亡及纖維化,最終達到治療非酒精性脂肪肝病。
PB-718也是經(jīng)聚乙二醇化修飾的組合物,延長了藥物半衰期,穩(wěn)定了血藥濃度,實現(xiàn)了一周一次給藥,目前正在美國開展針對NASH的I期臨床研究。2017年7月,派格生物獲得了天士力醫(yī)藥2000萬美元的E輪融資。
此外,國內(nèi)有多款GLP-1新藥(含改良新)NASH適應癥進入臨床階段。
全球NASH適應癥進入臨床階段GLP-1新藥(含改良新)
2023年2月,華東醫(yī)藥全資子公司中美華東買斷了日本SCOHIA PHARMA的GLP-1R/GIPR雙激動劑SCO-094及其衍生產(chǎn)品在全球(包括日本)的獨家開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。
根據(jù)臨床前研究表明,SCO-094具有較強靶點結(jié)合活性和細胞生物活性。動物模型顯示其具有強大的降糖效果,減肥及改善肝功能、降低甘油三酯和抑制肝臟脂肪變性作用。臨床前數(shù)據(jù)支持其對糖尿病、減肥、NASH等適應癥的臨床開發(fā),目前正在英國開展Ⅰ期臨床試驗。
東陽光藥研發(fā)的HEC88473,是國內(nèi)首個獲批臨床的GLP-1/FGF21雙重激動劑,通過Fc融合蛋白形式巧妙地將GLP-1和FGF21分子連接形成雙靶蛋白,在更加長效的同時還具有全新的協(xié)同作用機制,相對于單靶點藥物,能夠發(fā)揮出更強大的血糖控制、降低體重和改善NAFLD/NASH等功效,真正達到多重獲益。
先為達生物研發(fā)的XW003(Ecnoglutide)是一種具有偏向性的新型長效GLP-1受體激動劑,經(jīng)優(yōu)化后可實現(xiàn)每周給藥一次,且在生物活性和生產(chǎn)成本效益方面均有所提高,擬開發(fā)治療肥胖癥、2型糖尿病和NASH。目前,已啟動2型糖尿病和肥胖癥的Ⅲ期臨床研究,NASH適應癥已處于Ⅰ期臨床。
四、結(jié)語
總體來看,NASH能否成為GLP-1的下一個百億“金礦”,尚需時間驗證。但能明確的是,GLP-1已經(jīng)將NASH開辟成了新的戰(zhàn)場、新的賽道,未來將有更多藥企進軍。
至少從目前已公布的臨床研究數(shù)據(jù)來看,GLP-1類NASH新藥確實值得介入。至于何時能誕生首款上市新藥,只能拭目以待了。
參考資料:
1.各公司財報、公告、官網(wǎng)
2.《醫(yī)藥行業(yè)專題研究:GLP_1藥物蓬勃發(fā)展,產(chǎn)業(yè)鏈機遇全景梳理》,民生證券
3.《醫(yī)藥行業(yè)GLP_1系列專題(二):千億美金市場風起云涌,全球藥企搶灘布局》,德邦證券
(完)
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$信立泰(SZ002294)$ $天士力(SH600535)$ $華東醫(yī)藥(SZ000963)$
@今日話題 #雪球星計劃# #醫(yī)藥全線大漲,如何借基布局#
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網(wǎng)址: 下一個百億“金礦”?減肥神藥GLP http://m.u1s5d6.cn/newsview565885.html
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