“一針瘦十斤”“不節(jié)食不鍛煉，不動(dòng)就能減肥”，2021年，“司美格魯肽”憑借肥胖適應(yīng)癥爆火。到了2023年，在全球首富、特斯拉創(chuàng)始人埃隆·馬斯克的“代言”下，“司美格魯肽”的風(fēng)頭更勁，被冠以“減肥神藥”之名。

憑借一己之力，司美格魯肽帶火了GLP-1減肥賽道，眾多制藥企業(yè)涌入該賽道。國(guó)內(nèi)減肥藥市場(chǎng)在經(jīng)過(guò)了長(zhǎng)久的沉寂之后，7月4日，華東醫(yī)藥的利拉魯肽注射液肥胖或超重適應(yīng)癥的上市許可申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，成為首個(gè)國(guó)產(chǎn)GLP-1類減肥藥。

毫無(wú)疑問，圍繞GLP-1，國(guó)內(nèi)減肥市場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)已經(jīng)開啟，而臨床有效性及安全性，將是決定誰(shuí)能在這個(gè)賽道中走得更長(zhǎng)遠(yuǎn)的關(guān)鍵。

“減肥神藥”誕生記

歷史上，減重藥物經(jīng)歷了多次迭代。

2000年，第一波“神藥”進(jìn)入中國(guó)，主要是來(lái)自雅培和基因泰克（后被羅氏公司收購(gòu)）兩家公司的西布曲明、奧利司他。鞏俐、范冰冰曾相繼為西布曲明代言，彼時(shí)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)有曲美、奧曲星、曲婷、諾美婷等十幾個(gè)西布曲明品牌。此后，西布曲明“風(fēng)靡”了十年。

直至2010年，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）公布，西布曲明可能提高潛在的心血管及中風(fēng)的不良反應(yīng)發(fā)生率。同年10月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布通知，由于使用減肥輔助治療藥物西布曲明可能增加嚴(yán)重心血管風(fēng)險(xiǎn)，決定停止西布曲明制劑和原料藥在我國(guó)的生產(chǎn)、銷售和使用，已上市銷售的藥品由生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)召回銷毀。當(dāng)年，該藥物在全球各地遭退市。

至此，國(guó)內(nèi)減肥藥市場(chǎng)僅余奧利司他一顆“獨(dú)苗”。但國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布的《體重控制藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》指出，奧利司他的減重效果有限，加之由于其作用機(jī)制相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)如脂肪（油）性大便、脂肪瀉等，其在臨床上的應(yīng)用受到限制。

相比之下，國(guó)外雖有多款減肥藥物獲批，但因安全問題被退市的減肥藥不在少數(shù)。

例如，惠氏公司（已被輝瑞收購(gòu)）的芬氟拉明和右芬氟拉明，被發(fā)現(xiàn)可增加心臟瓣膜病變風(fēng)險(xiǎn)，于1997年退出市場(chǎng)；賽諾菲的利莫那班由于可能引發(fā)抑郁癥或自殺觀念于2008年退市；Servier公司的苯氟雷司，由于可能引發(fā)心臟瓣膜病變，于2009年退市；衛(wèi)材制藥的氯卡色林（2012年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)）因可能導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增高，于2020年退市。

到了2014年，諾和諾德的利拉魯肽被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于肥胖癥治療，拉開了新一代減肥藥的序幕。

作為首個(gè)GLP-1類減肥藥物，利拉魯肽可減緩胃排空，作用于中樞神經(jīng)以降低食欲。據(jù)了解，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑能夠通過(guò)激動(dòng)胰高血糖素樣肽-1受體，發(fā)揮腸促胰島素的作用而產(chǎn)生降糖效果，是一類既能降血糖，又能降低體重的促胰島素分泌藥物。

在利拉魯肽的基礎(chǔ)上，諾和諾德又研發(fā)出第二代GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽，并于2021年6月獲批用于治療肥胖適應(yīng)癥。

對(duì)比來(lái)看，利拉魯肽需要每日注射，司美格魯肽則只需每周注射一次，用藥頻率更低；在減重效果方面司美格魯肽也更勝一籌，據(jù)丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，接受利拉魯肽和司美格魯肽治療的肥胖癥患者在68周內(nèi)平均體重分別減輕6%、16%。

據(jù)公開報(bào)道，2022年10月，馬斯克曾在推特上發(fā)文稱一個(gè)月內(nèi)減重9公斤，秘訣是定期禁食和Wegovy。其提到的“Wegovy”正是諾和諾德司美格魯肽減重適應(yīng)癥的商品名。而馬斯克的“帶貨”也讓“減肥神藥”司美格魯肽在全球掀起熱潮。今年入夏以來(lái)，更是“一針難求”。

不過(guò)，諾和諾德的司美格魯肽也面臨著競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手禮來(lái)的挑戰(zhàn)。

與司美格魯肽這類GLP-1單靶點(diǎn)藥物不同，禮來(lái)的替爾泊肽是葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和GLP-1雙重受體激動(dòng)劑，于2022年5月獲FDA批準(zhǔn)，用于2型糖尿病治療。

在減重方面，今年4月，禮來(lái)公布替爾泊肽針對(duì)肥胖癥的III期臨床SURMOUNT-02達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)，對(duì)于肥胖或超重且患有2型糖尿病的成年人，15mg高劑量替爾泊肽在72周實(shí)現(xiàn)15.7%的減重效果，即在基線100.7 kg的體重下減重15.6 kg。與安慰劑相比，10mg和15mg的替爾泊肽都顯著降低了體重。

外界認(rèn)為，替爾泊肽或?qū)⑴c司美格魯肽爭(zhēng)奪“減肥王者”的寶座。

千億減肥市場(chǎng)

減肥藥的市場(chǎng)有多大？

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）是國(guó)際上常用的衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，BMI=體重/身高2。當(dāng)BMI≥25時(shí)為超重，BMI≥30時(shí)為肥胖。據(jù)弗若斯特沙利文估計(jì)，到2025年全球?qū)⒂蟹逝秩丝?5.5億，2020-2025年復(fù)合年均增長(zhǎng)率為5.1%。

聚焦到國(guó)內(nèi)，《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》顯示，我國(guó)成年居民超重肥胖超過(guò)50%；成年人（≥18歲）中超重和肥胖比率分別為34.3%和16.4%。

據(jù)國(guó)聯(lián)證券研報(bào)測(cè)算，沙利文數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)到2030年中國(guó)有3.29億肥胖人群，保守估計(jì)肥胖人群的1/10即3290萬(wàn)人有通過(guò)GLP-1藥物減肥的需求，每人每年消費(fèi)4針（對(duì)應(yīng)4個(gè)月用量），年消費(fèi)1.316億針。按照目前司美格魯肽500元一針計(jì)算，到2030年中國(guó)GLP-1減肥藥市場(chǎng)規(guī)模將有望達(dá)到658億元。

從全球來(lái)看，德邦證券預(yù)計(jì)，2030年GLP-1在2型糖尿病和肥胖領(lǐng)域的全球市場(chǎng)規(guī)模可達(dá)900億美元。其中2型糖尿病藥物市場(chǎng)約占350億-400億美元，減肥藥物市場(chǎng)約占500億-550億美元。

巴克萊銀行對(duì)減肥市場(chǎng)有更高的預(yù)期，其估計(jì)，未來(lái)10年，全球減肥療法市場(chǎng)的價(jià)值可能突破1000億美元。

除了市場(chǎng)空間廣闊，減肥藥物也給藥企帶來(lái)了可觀的收入。

憑借利拉魯肽和司美格魯肽兩款減肥藥，諾和諾德賺的盆滿缽滿。

據(jù)2022年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，諾和諾德全年總銷售額同比增長(zhǎng)25%，主要得益于兩大業(yè)務(wù)板塊——糖尿病與減肥板塊業(yè)務(wù)的顯著增長(zhǎng)。2022年，諾和諾德Wegovy、Saxenda（利拉魯肽商品名）的銷售額分別為61.88億丹麥克朗（約合9.25億美元）和106.76億丹麥克朗（約合15.97億美元），總計(jì)168.64億丹麥克朗（約合25.22億美元），實(shí)現(xiàn)了翻倍增長(zhǎng)。

今年一季度，諾和諾德Wegovy、Saxenda的銷售額分別為45.63億丹麥克朗（約合6.82億美元）和32.79億丹麥克朗（約合4.9億美元），同比分別增長(zhǎng)225%、64%?；赪egovy良好的銷售勢(shì)頭和持續(xù)提高的供應(yīng)能力，諾和諾德進(jìn)一步宣布上調(diào)全年業(yè)績(jī)預(yù)期。

“減肥神藥”的火也從消費(fèi)市場(chǎng)燒到了二級(jí)市場(chǎng)，Wind數(shù)據(jù)顯示，諾和諾德(NYSE:NVO)最近4個(gè)月上漲14.81%，2021年初至今漲幅超137%，市值達(dá)3782.33億美元；禮來(lái)(NYSE:LLY)最近4個(gè)月上漲44.05%，2021年初至今漲幅超170%，市值突破4244億美元，超越強(qiáng)生(NYSE:JNJ)。

值得一提的是，國(guó)內(nèi)唯一獲批的減肥藥奧利司他作為碧生源(00926.HK)的核心產(chǎn)品之一，2022年為公司貢獻(xiàn)了2.68億元的收入，占總營(yíng)收的比重為28.4%。

群雄逐鹿，華東醫(yī)藥拔得頭籌

巨大的市場(chǎng)需求，疊加國(guó)內(nèi)此前僅有奧利司他一款減肥藥獲批，GLP-1減肥賽道吸引了大批國(guó)內(nèi)藥企布局。

由于利拉魯肽的化合物專利、晶體專利已分別于2017年、2022年到期，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)有10余家藥企布局研發(fā)利拉魯肽生物類似藥/化藥仿制藥。其中，華東醫(yī)藥進(jìn)度最快，公司利拉魯肽注射液的糖尿病適應(yīng)癥于今年3月在國(guó)內(nèi)獲批，7月，公司成功搶下國(guó)內(nèi)首個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑減重適應(yīng)癥。

財(cái)經(jīng)網(wǎng)注意到，華東醫(yī)藥利拉魯肽注射液（減重適應(yīng)癥，商品名：利魯平）目前已在互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)銷售。淘寶阿里健康大藥房顯示，利魯平售價(jià)為298元/盒。

圖片來(lái)源：淘寶

在減重適應(yīng)癥上，復(fù)星醫(yī)藥控股子公司萬(wàn)邦醫(yī)藥的利拉魯肽生物類似藥減重適應(yīng)癥已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，進(jìn)度相對(duì)領(lǐng)先；愛美客控股子公司諾博特生物、先為達(dá)生物的利拉魯肽注射液也在針對(duì)減肥適應(yīng)癥展開臨床試驗(yàn)。

而諾和諾德司美格魯肽化合物的中國(guó)專利期限也將于2026年到期（2022年其司美格魯肽核心專利被國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局判定全部無(wú)效，目前諾和諾德已上訴），這無(wú)疑刺激了更多藥企入局。但目前國(guó)內(nèi)藥企中，聯(lián)邦制藥是國(guó)內(nèi)唯一一家申報(bào)司美格魯肽減重適應(yīng)癥的企業(yè)。

除利拉魯肽、司美格魯肽外，國(guó)內(nèi)企業(yè)還在研發(fā)其他GLP-1減重創(chuàng)新藥。

例如，仁會(huì)生物自主研發(fā)的GLP-1類創(chuàng)新藥貝那魯肽于2016年獲批上市用于治療2型糖尿病后，又于2019年啟動(dòng)超重/肥胖適應(yīng)癥的三期臨床研究，現(xiàn)已提交新藥上市申請(qǐng)。若該藥獲批，將成為針對(duì)超重/肥胖適應(yīng)癥的第一個(gè)國(guó)產(chǎn)原研藥。

先為達(dá)生物的XW003和恒瑞醫(yī)藥的諾麗糖肽均處于III期臨床試驗(yàn)階段；甘李藥業(yè)的GZR18于2022年7月完成針對(duì)2型糖尿病和肥胖/超重體重管理兩種適應(yīng)癥的Ⅰb/Ⅱa期臨床試驗(yàn)的首例受試者給藥。

整體而言，在GLP-1靶點(diǎn)的減重適應(yīng)癥研發(fā)上，國(guó)內(nèi)藥企在GLP-1受體的單靶點(diǎn)抑制劑上布局較多，競(jìng)爭(zhēng)較為激烈。

在雙靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)激動(dòng)劑降糖藥研發(fā)領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)藥企信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥等已有布局，目前進(jìn)展最快的是信達(dá)生物。

公開信息顯示，信達(dá)生物2019年和禮來(lái)達(dá)成合作，共同研發(fā)瑪仕度肽（IBI362）?，斒硕入囊豢钜雀哐撬貥与?1受體（GLP-1R）/胰高血糖素受體（GCGR）雙重激動(dòng)劑，在2型糖尿病和肥胖癥兩大關(guān)鍵適應(yīng)癥上均已進(jìn)入III期臨床。信達(dá)生物預(yù)計(jì)，將在2023年末至2024年初提交瑪仕度肽上市申請(qǐng)。

國(guó)泰君安在研報(bào)中指出，縱觀GLP-1受體激動(dòng)劑迭代歷程，長(zhǎng)效、口服、多靶點(diǎn)藥物是發(fā)展趨勢(shì)。

值得關(guān)注的是，GLP-1類減肥藥物的高景氣度還傳導(dǎo)至上游原料藥。

據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示信息，目前國(guó)內(nèi)已做利拉魯肽原料藥登記的藥企有5家，分別為諾泰生物、翰宇藥業(yè)、天馬醫(yī)藥、星銀藥業(yè)和圣諾生物；司美格魯肽原料藥登記的藥企有4家，分別為諾泰生物、天馬醫(yī)藥、健翔生物、湃肽生物（沖刺創(chuàng)業(yè)板IPO）。

圖片來(lái)源：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

其中，諾泰生物在6月1日披露的投資者關(guān)系記錄表中提到，司美格魯肽原料藥目前主要供應(yīng)海外及國(guó)內(nèi)客戶仿制藥研發(fā)需求，2022年度司美格魯肽原料藥對(duì)公司的銷售額及利潤(rùn)貢獻(xiàn)還比較小。此外，公司還為替爾泊肽提供原料藥，目前完成了立項(xiàng)及工藝研究，處于小試階段。

翰宇藥業(yè)和圣諾生物則不僅發(fā)力利拉魯肽注射液，還同時(shí)布局了利拉魯肽原料藥。

翰宇藥業(yè)在2022年財(cái)報(bào)中表示，公司利拉魯肽等原料藥產(chǎn)品長(zhǎng)期銷往歐洲、美國(guó)、日本、韓國(guó)、印度等國(guó)家。今年6月，其司美格魯肽原料藥上市銷售申請(qǐng)獲美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）受理。

圣諾生物在6月2日的投資者關(guān)系記錄表中提及，公司利拉魯肽原料藥及注射液項(xiàng)目于2019年6月取得國(guó)內(nèi)《臨床試驗(yàn)通知書》，研發(fā)進(jìn)展較緩慢主要系公司前期申報(bào)時(shí)還未明確應(yīng)該按照哪一類藥物申報(bào)，直至去年相關(guān)政策才確定，即公司利拉魯肽屬于化學(xué)合成按照二類申報(bào)；另外，公司的司美格魯肽正處于臨床前研究階段。

二級(jí)市場(chǎng)上，Wind數(shù)據(jù)顯示，圣諾生物年初至今股價(jià)漲幅達(dá)77.64%，諾泰生物累計(jì)漲幅達(dá)54.02%。

安全性仍待驗(yàn)證

除了減肥效果，安全性也是決定一款減肥藥物能否成功的關(guān)鍵。“減肥神藥”爆火，隨之而來(lái)的是對(duì)藥物安全性的質(zhì)疑。

國(guó)聯(lián)證券研報(bào)指出，安全有效減肥藥物的缺乏使得龐大的市場(chǎng)需求一直未得到充分滿足，即便是目前在售的減肥藥物也有不同程度的不良風(fēng)險(xiǎn)問題。相對(duì)而言，GLP-1RA藥物（利拉魯肽、司美格魯肽）嚴(yán)重副作用發(fā)生率較小，同時(shí)具有心血管代謝獲益作用，安全性良好。

在被投資者問及利魯平這款減肥藥的優(yōu)勢(shì)時(shí)，華東醫(yī)藥也在互動(dòng)易平臺(tái)回復(fù)稱，利拉魯肽屬于GLP-1受體激動(dòng)劑，GLP-1類產(chǎn)品兼具減肥、降糖和心血管獲益的功效，是相對(duì)成熟穩(wěn)定和安全的靶點(diǎn)。

不過(guò)，利拉魯肽、司美格魯肽等GLP-1類藥物近期接連被歐盟藥品監(jiān)管局（EMA）提示藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)。

今年6月，歐盟藥品監(jiān)管局對(duì)司美格魯肽、利拉魯肽等GLP-1類藥物可能存在致甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)提出審查警告，并要求禮來(lái)、阿斯利康、賽諾菲必須在7月26日之前提供GLP-1類藥物補(bǔ)充信息。EMA表示，GLP-1類藥物用于減重是否也會(huì)存在像糖尿病患者使用時(shí)一樣會(huì)增加患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)仍需試驗(yàn)證明。

另?yè)?jù)澎湃新聞援引路透社7月10日?qǐng)?bào)道，歐盟藥品監(jiān)管局正在調(diào)查諾和諾德旗下兩款藥物，包括糖尿病藥物Ozempic（司美格魯肽）和減肥藥物Saxenda（利拉魯肽）。調(diào)查的原因是冰島監(jiān)管部門報(bào)告了三例患者使用這些藥物后出現(xiàn)自殺念頭的案例，其中包括兩個(gè)使用Ozempic的患者案例以及一個(gè)使用Saxenda的患者案例。

路透社報(bào)道中還提到，EMA將考慮是否應(yīng)將審查范圍擴(kuò)大到整個(gè)GLP-1類藥物。

對(duì)此，諾和諾德表示，大型臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)和上市后監(jiān)測(cè)期間采集的數(shù)據(jù)均未顯示司美格魯肽或利拉魯肽與自殺或自殘意圖之間存在因果關(guān)聯(lián)。公司對(duì)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)、實(shí)際應(yīng)用以及其它與上述產(chǎn)品相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，并在與相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行密切合作，以確?；颊甙踩⑹贯t(yī)療專業(yè)人士獲得充分信息。

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