出品 | 虎嗅醫(yī)療組

作者 | 陳廣晶

編輯 | 苗正卿

頭圖 | 視覺中國

要瘦還是“性福”？

這個看起來頗為荒謬的兩難抉擇被“實(shí)錘”了。

自從2021年6月獲FDA批準(zhǔn)用于減重，司美格魯肽就成了各類商務(wù)飯局上的“話題王”。如果有10個人在場，一頓飯下來，往往是8個人在分享使用體驗(yàn)，另外2個人當(dāng)場就下單了。

接下來，這樣絲滑的下單場景可能不太容易出現(xiàn)了。

這一涉及6000多肥胖男性患者的研究還發(fā)現(xiàn)，相關(guān)患者診斷為睪酮缺乏的風(fēng)險(xiǎn)也會增加。這既可能損害性功能，也會加重肥胖問題。

上述研究結(jié)果一經(jīng)發(fā)布，就引起廣泛關(guān)注，更是給想要“躺著”減肥的男士們一記當(dāng)頭棒喝。

對此，司美格魯肽的生產(chǎn)企業(yè)諾和諾德在幾天后做出回應(yīng)。根據(jù)諾和諾德對虎嗅所說，性功能障礙并非Wegovy?（司美格魯肽2.4mg注射液的境外商品名，是用于長期體重管理的劑型）說明書提及的副作用。他們還指出了前述研究中也有不夠清晰、合理之處。

要知道，根據(jù)相關(guān)調(diào)查計(jì)算，僅中國就有至少1.3億男士有肥胖問題。而且肥胖呈現(xiàn)出年輕化的趨勢，當(dāng)前主要集中到了35歲到39歲群體。這類人往往處于事業(yè)上升期，無法花太多時(shí)間在身體管理上，司美格魯肽等GLP-1類藥物，簡直是他們的“福音”。

現(xiàn)在，他們還能輕松愉快地減肥嗎？

減肥神藥真能損害“性?！?？

關(guān)于減肥神藥影響“性?！钡难芯恳唤?jīng)發(fā)布，就很快陷入了“羅生門”。

前述提到的研究是由美國知名醫(yī)療集團(tuán)約翰斯·霍普金斯醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)開展的。

研究結(jié)論簡單來說，就是對健康研究平臺（TriNetX，有來自81家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的約1.18億患者的電子醫(yī)療記錄和保險(xiǎn)索賠記錄）上的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析得來的。研究者嚴(yán)格篩選了3094名年齡在18歲到50歲之間的非糖尿病肥胖男性，他們都接受了司美格魯肽處方，并且此前沒有出現(xiàn)過ED及相關(guān)問題，作為對照組，沒有服用司美格魯肽的受試者與之條件、數(shù)量相當(dāng)。

結(jié)果顯示，服用司美格魯肽的患者，用藥至少一個月后，首次診斷ED或服用“偉哥”（化學(xué)名西地那非）等磷酸二酯酶5型抑制劑藥物的人，是未服藥的對照組的4.6倍（1.47% vs 0.32%）。

同時(shí)，研究顯示，有1.53%服用司美格魯肽的非糖尿病肥胖男性被診斷為睪酮缺乏，是未服藥組的1.9倍。

研究者用大量的數(shù)據(jù)提示司美格魯肽在性功能方面有潛在副作用，希望可以為安全使用相關(guān)產(chǎn)品提供依據(jù)。為此，他們對研究對象做了非常細(xì)致的篩選，考慮了多種因素，但是，其研究過程和結(jié)論還是引起了很多質(zhì)疑和爭議。

首先是針對研究者提到的司美格魯肽“包裝說明書上包括性功能障礙的副作用”的說法，諾和諾德予以否認(rèn)。同時(shí)強(qiáng)調(diào)：司美格魯肽和利拉魯肽藥物相關(guān)的已知風(fēng)險(xiǎn)與獲益在各國家和地區(qū)的產(chǎn)品說明書中均已注明。已知副作用是“胃腸道（GI）事件”“絕大多數(shù)都為輕中度，且持續(xù)時(shí)間較短”。

其次，諾和諾德向虎嗅指出：由于沒有參與該研究的執(zhí)行和分析，其分析結(jié)果未提供有關(guān)司美格魯肽劑型和劑量（起始治療和結(jié)束治療時(shí)）或治療持續(xù)時(shí)間的充分信息。諾和諾德表示，無法確認(rèn)該研究中評估的司美格魯肽的劑量是否已被研究或批準(zhǔn)用于長期體重管理。

還有一點(diǎn)：“PDE5抑制劑（5型磷酸二酯酶抑制劑）不僅用于治療勃起功能障礙，也用于治療良性前列腺增生?！保▽Υ?，研究者也有所考慮，但沒有給出最終結(jié)論。——虎嗅注）

還有行業(yè)人士指出，這項(xiàng)研究的對象是平臺大數(shù)據(jù)，本身是一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查，只能說明二者之間具有相關(guān)性，卻并不能說明具有因果關(guān)系；另有專業(yè)人士還曾質(zhì)疑試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性，如服用司美格魯肽組的平均BMI值更高——服用司美格魯肽組BMI為38.7±5.6kg/m2，對照組為37.2±6.0kg/m2。

研究者分析認(rèn)為，之所以服用司美格魯肽會出現(xiàn)ED，很可能是睪酮缺乏帶來的影響。睪酮分泌減少后，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)GLP-1受體的間質(zhì)細(xì)胞，通過刺激海綿體組織使其平滑肌松弛（就像其對腸道功能所做的那樣），就導(dǎo)致了ED。

此外，上述研究者還指出，司美格魯肽直到2017年才獲批了糖尿病適應(yīng)癥，在性功能方面的影響研究是不夠深入的。他們也將其研究發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象稱為：服用司美格魯肽時(shí)發(fā)生的“與睪酮缺乏有關(guān)的無法解釋的生理作用”。

這意味著，司美格魯肽增加ED風(fēng)險(xiǎn)的“指控”還沒有得到有力的證據(jù)支撐，還只是初步的研究。

從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度看，即便研究結(jié)果確實(shí)成立，1.47%的比例，似乎也并不足以撼動藥物減肥“神藥”地位。不過，再小的概率落在具體個人身上，都是100%。這也讓事件的影響難以徹底消除。

而且需要注意的是，司美格魯肽等GLP-1類藥物，在減重領(lǐng)域的需求潛力是非常巨大的。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全球肥胖的成年人至少有6.5億人，10年后（2035年），全球肥胖或超重人口的規(guī)模將超過40億人。

根據(jù)諾和諾德提供的數(shù)據(jù)，當(dāng)前，包括臨床研究項(xiàng)目和大型真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究中，已有超過1100萬患者暴露年的使用經(jīng)驗(yàn)。

隨著使用者基數(shù)的快速增長，潛在受影響的規(guī)模也不容小視。

這樣看來，真正的“定心丸”除了患者以身試藥的體驗(yàn)，也還需要更多研究發(fā)現(xiàn)。對此，諾和諾德也表態(tài)，會與各個市場的相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切合作，持續(xù)監(jiān)測公司藥品的安全性評估情況。

不良飲食習(xí)慣等致使全球肥胖人口激增。來自：視覺中國

還能愉快地減肥嗎？

就像所有命運(yùn)的饋贈一樣，司美格魯肽在減重領(lǐng)域的大紅大紫，也暗中標(biāo)好了“代價(jià)”，隨著使用該藥人群的不斷擴(kuò)大，副作用等問題也成了揮之不去的陰影。

GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）是一種在腸道和大腦內(nèi)產(chǎn)生的天然激素，通過與GLP-1受體結(jié)合并激活受體而發(fā)揮作用。

在糖尿病患者體內(nèi)，GLP-1類藥物可刺激胰腺分泌胰島素，并抑制胰高糖素的釋放。后者對于減少肝臟中葡萄糖的生成有著重要作用。此外，GLP-1類藥物可小幅延緩胃排空。這三種機(jī)制共同作用，使GLP-1類藥物達(dá)到了降糖的效果。

在肥胖癥患者體內(nèi)，GLP-1類藥物在大腦的多個區(qū)域發(fā)揮作用，可減少饑餓感，增加飽腹感，同時(shí)降低對食物的渴求?？傮w結(jié)果是幫助患者減少熱量攝入?！按蜥樢院缶筒挥X得餓了?！庇惺褂盟久栏耵旊臏p肥人士告訴虎嗅。也有人調(diào)侃稱司美格魯肽“閹割”了人的食欲。

然而，GLP-1激動劑的“內(nèi)應(yīng)”遍布人體器官較多，除了胰島細(xì)胞，還有腸道、肝臟、心血管系統(tǒng)、下丘腦、腎臟等，這使這類藥物同時(shí)具有很多功能，也給不良反應(yīng)提供了空間。

某種意義上，不良反應(yīng)也令GLP-1類藥物開發(fā)之路充滿坎坷。雖然早在1970年代末，研究者就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了GLP-1、GIP等激素，但是真正有藥品獲批上市已經(jīng)是2005年了（阿斯利康的艾塞那肽是首個獲批的此類藥物），到令全球沸騰司美格魯肽、替爾泊肽誕生，全球有9個此類產(chǎn)品獲批，那已經(jīng)是半個多世紀(jì)以后的事了。

從其發(fā)展脈絡(luò)看，圍繞安全性和有效性，相關(guān)企業(yè)在持續(xù)不停地修飾、調(diào)整化合物的結(jié)構(gòu)。對安全性問題的突破尤其艱難持久。

可以看到，初代產(chǎn)品在上市三年后就收到了FDA關(guān)于急性胰腺炎的警告，后來又花了很長時(shí)間解決了心血管風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)榉肿咏Y(jié)構(gòu)簡單、分子量小，早期的GLP-1類藥物半衰期很短，一般僅為幾分鐘、幾小時(shí)，藥品劑量相對較高、使用頻繁，加重了不良反應(yīng)。為了延長半衰期、實(shí)現(xiàn)緩釋，又遇到了過敏性休克等問題。

走到今年，大火的司美格魯肽、替爾泊肽也不是十全十美。諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽，禮來的度拉糖肽、替爾泊肽等GLP-1類藥物已知的不良反應(yīng)，就有惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、消化不良等，嚴(yán)重起來，患者不得不放棄用藥。

GLP-1類藥物的減重適應(yīng)癥比糖尿病適應(yīng)癥用藥劑量更大，安全性挑戰(zhàn)也更嚴(yán)峻。

在大眾看不到的角落，很多化合物甚至因不良反應(yīng)惜敗。比如：輝瑞開發(fā)的小分子口服GLP-1類藥物，有一半受試者因嘔吐等副作用太強(qiáng)烈退出了試驗(yàn)，導(dǎo)致試驗(yàn)無法進(jìn)行，最終輝瑞于2023年底宣布終止開發(fā)該藥。

已上市減肥“神藥”的不良反應(yīng)，不能掩蓋它們的價(jià)值。所謂藥物不良反應(yīng)，就是合格藥品在正常用法、用量使用中出現(xiàn)的，與原本用藥目的（治療、診斷、預(yù)防疾?。o關(guān)的或意外有害的反應(yīng)?？陀^來說，任何藥品都會有不良反應(yīng)，用藥本身很多時(shí)候都是權(quán)衡利弊之后的結(jié)果。

“要么瘦，要么死。”這一減肥界流傳甚廣的口號，對于很多肥胖人士來說，是不得不面對的殘酷現(xiàn)實(shí)。

數(shù)據(jù)顯示，相比體重正常者，肥胖人群患心衰的風(fēng)險(xiǎn)增加96%，患冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加49%。心血管疾病已經(jīng)成為肥胖人群主要的致死原因。

肥胖引起的糖尿病，還可能誘發(fā)視網(wǎng)膜脫落、糖尿病足等一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重的還會危及生命。

正因?yàn)榇耍s翰斯·霍普金斯醫(yī)院的研究者在其研究報(bào)告中也指出，“考慮到潛在的減肥和心臟益處，這（減肥藥可能存在的ED副作用）對患者來說是可以接受的風(fēng)險(xiǎn)”，而他們做這一研究的目的也是希望盡可能控制風(fēng)險(xiǎn)，使藥物最大限度發(fā)揮作用。

而對于開發(fā)者來說，圍繞減肥“神藥”的安全性、有效性持續(xù)提高的戰(zhàn)役還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束。

某行業(yè)活動現(xiàn)場的宣傳板。來自：視覺中國

濫用才是最危險(xiǎn)的“副作用”

可以說，司美格魯肽及其所屬的GLP-1類藥物開啟了人類減重的新時(shí)代。

臨床數(shù)據(jù)顯示，每周注射司美格魯肽68.1周，平均體重下降15%，中位數(shù)減重15.3kg。對標(biāo)減重手術(shù)——可長期誘導(dǎo)體重減輕30%，一舉成了天下聞名的減肥“神器”，2022年其全球銷售額達(dá)到109億美元，成為首個超百億美元的GLP-1類藥物。

在GLP-1激動劑基礎(chǔ)上又疊加了GIP（胃抑制多肽）激動劑的替爾泊肽，用72周就將體重減輕了22.5%。

這樣的效果對很多疾病治療邏輯和產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式都提出了挑戰(zhàn)。全球戰(zhàn)略和管理咨詢公司Kearney的一份報(bào)告，預(yù)計(jì)到2033年，GLP-1藥物的廣泛應(yīng)用將導(dǎo)致至少9個治療領(lǐng)域失去約23%的市場份額，總額可達(dá)72億美元。

這也直接劃出了一條炙熱的減肥藥賽道?？梢哉f，GLP-1類藥物不只對于肥胖人群、糖尿病人群，是“救命藥”，對于整個制藥界都是千載難逢的機(jī)會?，F(xiàn)在，這個賽道已經(jīng)卷瘋了。

在巨頭層面，禮來的替爾泊肽已經(jīng)對“擂主”諾和諾德的司美格魯肽發(fā)起了從療效到價(jià)格的全面挑戰(zhàn)，首個“頭對頭”試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)將在今年年底揭曉。

同期，諾和諾德不僅已經(jīng)有了司美格魯肽口服片劑，也在開發(fā)下一代產(chǎn)品Cagrisema，它是司美格魯肽和長效胰淀素（amylin）類似物的復(fù)方合劑。該藥已經(jīng)對禮來的替爾泊肽發(fā)起了“頭對頭”試驗(yàn)。

在“最強(qiáng)減肥針”名號之爭之外，現(xiàn)有王牌產(chǎn)品的不完美之處，也正在成為其他競爭者的目標(biāo)。包括不良反應(yīng)，也包括價(jià)格問題——司美格魯肽減重版在美國每個月的費(fèi)用約為1000美元，在中國同類產(chǎn)品也需要500到800元左右，有研究者認(rèn)為這個價(jià)格還不具有健康經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，有進(jìn)一步降低成本的需求和空間。

從全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的登記情況看，全球范圍內(nèi)與肥胖癥相關(guān)的GLP-1類藥物研發(fā)項(xiàng)目已有429項(xiàng)，其中絕大多數(shù)仍在推進(jìn)中。

在中國，僅減重賽道，就有至少20多個此類藥物在推進(jìn)中。

從求實(shí)藥社等機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，華東醫(yī)藥的利拉魯肽、仁會生物的貝那魯肽已經(jīng)獲批上市；諾和諾德、禮來的產(chǎn)品，以及本土企業(yè)圣諾生物的利拉魯肽生物類似物提交了上市申請；先為達(dá)、信達(dá)、恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、天境生物等企業(yè)的研發(fā)管線已經(jīng)進(jìn)入了3期臨床階段。

另據(jù)醫(yī)藥行業(yè)第三方平臺藥融咨詢分析，這些在研產(chǎn)品中，長效化、口服化、多靶點(diǎn)協(xié)同（如：GLP-1激動劑聯(lián)合了類似激素的雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)藥物）、聯(lián)合用藥及多適應(yīng)癥正在成為趨勢。最大限度發(fā)揮出藥物的效力，降低不良反應(yīng)是關(guān)鍵目標(biāo)。

這些產(chǎn)品都是減肥“神藥”進(jìn)一步完善自身的潛力所在。西南證券相關(guān)報(bào)告顯示，到2031年全球GLP-1類藥物整體銷售額有望達(dá)到1650億美元（折合人民幣1.1968萬億元）。另據(jù)Frost & Sullivan預(yù)測，屆時(shí)中國GLP-1類藥物，僅減重市場規(guī)模也將超過500億元人民幣。

大量降糖藥被搶購用于減肥。來自：視覺中國

而在此之前，與其過度關(guān)注減肥“神藥”的副作用，不如更多關(guān)注合理用藥。早在司美格魯肽剛剛在國內(nèi)大熱的時(shí)候，上海瑞金康復(fù)醫(yī)院藥學(xué)專家、中南大學(xué)湘雅二院代謝內(nèi)分泌科的醫(yī)生，就已經(jīng)提出了司美格魯肽過度使用的問題。

直到目前司美格魯肽的減重劑型還沒有在國內(nèi)獲批上市，前不久替爾泊肽的降糖適應(yīng)癥才剛獲批。很多人買到的司美格魯肽等“減肥藥”實(shí)際上都是降糖藥，而且其藥物使用也缺乏專業(yè)指導(dǎo)，有用司美格魯肽減肥的在校學(xué)生曾告訴虎嗅，她是每次感覺胖了就買一兩支用。

對此，專家認(rèn)為并不可取。

有減重專家告訴虎嗅，對于肥胖本身比減重藥物更加危險(xiǎn)，醫(yī)生就會酌情推薦其使用GLP-1類減肥藥（不排除超適應(yīng)癥用藥）或是接受減重手術(shù)。

但是，如果不是醫(yī)學(xué)意義上的肥胖——對于成年人體脂率（BMI）≥24kg/m2而＜28kg/m2為超重；BMI≥28kg/m2時(shí)才是肥胖，如果本身不胖只是出于身材焦慮，醫(yī)生不建議減重，或建議通過改變生活方式改變來控制體重。上述專家透露，甚至有明顯偏瘦的人還在尋找減肥方案。

諾和諾德在給虎嗅的回應(yīng)中也強(qiáng)調(diào)合理用藥的重要性。該公司建議，患者在醫(yī)療專業(yè)人員的監(jiān)督下按照已獲批的適應(yīng)癥使用這些藥物。治療決策應(yīng)與醫(yī)療專業(yè)人士共同制定，醫(yī)療專業(yè)人士可基于對患者個人醫(yī)療狀況的評估來衡量使用GLP-1類藥物的合理性。

中國歷來有“是藥三分毒”之說。也許，因?yàn)樯聿慕箲]濫用減肥藥，才是更加危險(xiǎn)的“副作用”。

更重要的是，世上也并不存在一勞永逸的減肥“神藥”，如果不運(yùn)動、吃高油高鹽食品等不良生活習(xí)慣不改變，用藥減肥的效果也很難長久保持。即便對于確實(shí)需要用藥減肥的人群，健康的生活方式，也才是終極“神器”。

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