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導(dǎo)讀  

腸易激綜合征(IBS)是一種常見(jiàn)的功能性胃腸疾病，它會(huì)擾亂患者的生理和心理，增加家庭、醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的負(fù)擔(dān)，影響著全世界越來(lái)越多的人。盡管導(dǎo)致IBS的多種因素尚未完全研究，但新的證據(jù)表明腸道微生物群和膽汁酸(BAs)代謝的異常變化與IBS密切相關(guān)。此外，微生物群落對(duì)BAs有顯著的修飾作用，包括解共軛、7α-脫羥基、氧化、異丙基化、脫硫、酯化等，而B(niǎo)As又直接或間接地影響微生物群落。鑒于腸道微生物群、BAs和IBS之間的復(fù)雜聯(lián)系，迫切需要對(duì)該領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。本篇綜述描述了IBS-D中腸道微生態(tài)失調(diào)和BAs的概況，并強(qiáng)調(diào)了IBS-D中腸道微生物群與BAs之間的相互作用。綜上，我們提出靶向IBS-D的微生物群-BAs軸的新治療策略，其還可以治療由細(xì)菌-膽汁酸失調(diào)引起的其他相關(guān)疾病。

論文ID

原名：Interplay between gut microbiota and bile acids in diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome: a review 

譯名：腹瀉型腸易激綜合征中腸道菌群與膽汁酸的相互作用

期刊：Critical Reviews in Microbiology

IF：7.624

發(fā)表時(shí)間：2021.12.22

通訊作者：王邦茂＆王玉明

通訊作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科

DOI號(hào)：10.1080/1040841x.2021.2018401

綜述目錄

1 前言

2 IBS-D中腸道微生物群的擾動(dòng)

2.1 正常腸道微生物群

2.2 IBS-D的腸道微生物群失調(diào)

3 膽汁酸在IBS-D中的作用

3.1 膽汁酸腸肝循環(huán)

3.2 膽汁酸激活受體的信號(hào)調(diào)控

3.3 膽汁酸和IBS-D

3.3.1 IBS-D中膽汁酸的變化

3.3.2 膽汁酸引發(fā)IBS-D的機(jī)制

4 IBS-D中膽汁酸-腸道微生物群軸

4.1 腸道微生物群對(duì)膽汁酸的調(diào)節(jié)

4.1.1 微生物對(duì)膽汁酸合成的調(diào)節(jié)

4.1.2 膽汁酸代謝的微生物修飾

4.1.2.1 解共軛        

4.1.2.2 脫羥基、氧化和異丙基化        

4.1.2.3 酯化和脫硫      

4.1.3 微生物群對(duì)膽汁酸信號(hào)傳導(dǎo)的影響

4.1.3.1 FXR對(duì)膽汁酸的微生物調(diào)節(jié)作用        

4.1.3.2 微生物通過(guò)TGR5調(diào)節(jié)膽汁酸      

4.2 膽汁酸對(duì)腸道微生物群的反向影響

4.2.1 膽汁酸對(duì)腸道微生物的直接影響

4.2.2 膽汁酸對(duì)腸道微生物的間接影響

4.2.3 膽汁酸影響細(xì)菌的另一個(gè)層面

4.3 IBS-D中腸道微生物與膽汁酸的相互作用

5 IBS-D的微生物-膽汁酸軸靶向治療

5.1 抗生素

5.2 益生菌

5.3 糞便微生物群移植

5.4 飲食

5.5 細(xì)菌基因工程

6 未來(lái)前景

7 結(jié)論與展望

主要內(nèi)容

1 前言

腸易激綜合征(IBS)是一種常見(jiàn)的功能性胃腸疾病，表現(xiàn)為反復(fù)腹痛、腹脹、腹部不適或排便習(xí)慣和糞便性質(zhì)的改變。目前基于癥狀的IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)為Rome IV標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，IBS可分為4個(gè)亞型，即腹瀉型IBS(IBS-D)、便秘型IBS(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)和未分類IBS(IBS-U)，就成本和生活質(zhì)量而言，IBS的影響在全球范圍內(nèi)似乎相似。IBS對(duì)患者、家庭、醫(yī)療保健系統(tǒng)、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展有著深遠(yuǎn)的影響。IBS的病理生理學(xué)仍有待闡明，但腸-腦軸、應(yīng)激、內(nèi)臟高敏性、結(jié)腸運(yùn)動(dòng)改變、屏障功能、免疫激活、飲食、腸道微環(huán)境(如微生物群、膽汁酸)和遺傳學(xué)的作用目前被認(rèn)為是IBS發(fā)病的相關(guān)機(jī)制。

越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，IBS與腸道微生態(tài)密切相關(guān)。IBS患者的腸道微生物群組成與健康個(gè)體不同，表現(xiàn)為厚壁菌門(mén)(Firmicutes)的相對(duì)豐度增加，擬桿菌門(mén)(Bacteroidetes)的相對(duì)豐度降低。腸道微生物群還與IBS亞型和癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)。一項(xiàng)系統(tǒng)的研究確定了與IBS患者和健康個(gè)體的微生物群相關(guān)的特定細(xì)菌。此外，IBS患者的腸道微生物群多樣性較低，不穩(wěn)定性高。值得注意的是，大量的微生物在胃腸道中定殖，為多種生化代謝反應(yīng)提供了平臺(tái)，其中主要的代謝產(chǎn)物之一是膽汁酸(BAs)，膽汁酸參與消化過(guò)程，是多種疾病致病過(guò)程的病原或介質(zhì)。

胃腸道腔內(nèi)過(guò)量的糞便BAs被認(rèn)為是IBS-D的重要致病因素，可增加黏膜通透性，影響結(jié)腸分泌(水和電解質(zhì))，并通過(guò)刺激結(jié)腸高振幅推進(jìn)性收縮，加速結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)。臨床和動(dòng)物研究均顯示BAs可加速結(jié)腸運(yùn)動(dòng)和內(nèi)臟高敏性。既往研究發(fā)現(xiàn)，約12-43%的IBS-D患者出現(xiàn)BAs過(guò)度排泄，約25-30%的IBS-D患者出現(xiàn)膽汁酸吸收不良(BAM)。需要指出的是，BAM和IBS-D可以共存，BAM不一定是IBS-D的原因，但其本身可以是一種條件。而螯合劑可通過(guò)降低BAs排泄，部分緩解IBS-D患者的癥狀。雖然BAs對(duì)IBS發(fā)展的重要性已被證實(shí)，但導(dǎo)致BAs過(guò)度輸送的因素尚不清楚。

腸道微生物群作為不可或缺的參與者，參與了BAs的合成、生物轉(zhuǎn)化和代謝，并與宿主共同控制BAs的合成。更重要的是，BAs的直接或間接抗菌活性使其能夠調(diào)節(jié)微生物群的組成，從而反向調(diào)節(jié)膽汁酸池的大小和組成。與健康對(duì)照(HCs)和其他亞型相比，IBS-D的糞便微生物群和BAs的變化已經(jīng)被描述。總之，越來(lái)越多的證據(jù)表明，微生物群以及腸道細(xì)菌代謝物膽汁酸在IBS的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。

近年來(lái)，人們對(duì)多種疾病中膽汁酸-微生物群相互作用的研究興趣大增，該領(lǐng)域發(fā)展迅速，而且無(wú)疑將繼續(xù)快速發(fā)展。在本文中，我們分別討論了腸道微生物群和膽汁酸在IBS-D中的作用，還強(qiáng)調(diào)了膽汁酸和微生物群的相互作用，以及它們?cè)贗BS-D發(fā)展中的相互作用。最后，介紹了針對(duì)IBS-D的微生物群-膽汁酸軸的療法。

  2 IBS-D中腸道微生物群的擾動(dòng) 2.1 正常腸道微生物群

數(shù)萬(wàn)億種不同的微生物在胃腸道中形成了一個(gè)復(fù)雜的腸道微生物群落，這對(duì)腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定是必要的。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過(guò)1000種腸道細(xì)菌。在健康個(gè)體中，門(mén)水平上厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)占微生物群的最大比例(約占腸道的70%)。然而，生態(tài)失調(diào)是心血管疾病、胃腸道癌癥、炎癥性腸病(IBD)等多種疾病的潛在誘因之一，也是IBS等胃腸道疾病的誘因。

  2.2 IBS-D的腸道微生物群失調(diào)

近年來(lái)，腸道微生物群失調(diào)已成為IBS的關(guān)鍵病理生理學(xué)機(jī)制。隨著對(duì)IBS腸道微生物群變化的研究逐年增多，有幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IBS患者中厚壁菌門(mén)增多，擬桿菌門(mén)減少，這與HCs不同，證實(shí)了微生物群在IBS中發(fā)揮的重要作用。在本文中，我們主要關(guān)注IBS-D中微生物群的變化。

大量研究通過(guò)對(duì)IBS-D和HCs糞便樣本的分析和比較，證實(shí)了IBS-D存在生物失調(diào)。既往研究發(fā)現(xiàn)IBS-D患者的腸桿菌科(Enterobacteriaceae)水平顯著高于HCs(p=0.03)，而糞桿菌屬(Fecalibacterium)水平較低(p=0.04)。一項(xiàng)涉及360名IBS患者和268名HCs的系統(tǒng)評(píng)估證實(shí)，IBS患者中乳桿菌(Lactobacillus)(SMD=0.85，p<0.001，I2=28%)、雙歧桿菌(Bifidobacterium)(SMD=1.17，p<0.001，I2=79.3%)和F. prausnitzii(SMD=1.05，p<0.001，I2=0.0%)減少，尤其是IBS-D患者，其乳桿菌(SMD=-1.81，p<0.001)和雙歧桿菌(SMD=-1.45，p<0.001)的表達(dá)存在顯著差異。通過(guò)16S rRNA基因測(cè)序，Wei等人分析了IBS-D患者中比HCs少的12個(gè)屬，其中6個(gè)屬于瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)(p＜0.05)。IBS-D中Fusobacterium定植的顯著增加(p＜0.001，Mann-Whitney檢驗(yàn))可能通過(guò)引起微生物失調(diào)和加重內(nèi)臟高敏性而參與IBS的發(fā)病機(jī)制。

Wu等人通過(guò)乳果糖呼氣試驗(yàn)(LBT)診斷IBS-D患者和HCs的小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)后，發(fā)現(xiàn)SIBO與IBS-D相關(guān)(p≤0.001)，這可能與腸道微生物群的改變有關(guān)，特別是IBS-D中的優(yōu)勢(shì)菌普雷沃氏菌(Prevotella)。IBS-D和其他亞型之間的糞便微生物群差異也得到了證實(shí)，這里不再詳細(xì)介紹。Carco等人總結(jié)了IBS亞型之間糞便微生物群組成的主要差異。就IBS亞型中的特定微生物群失調(diào)而言，雖然不同研究的結(jié)果不一致，這可能是由于IBS患者的表型異質(zhì)性、IBS病理生理學(xué)的差異、特定腸道細(xì)菌與IBS亞型之間的關(guān)聯(lián)已被一些研究描述。

總之，腸道微生物群失調(diào)與IBS-D之間的相關(guān)性不容忽視，這一點(diǎn)已在動(dòng)物研究中證實(shí)。與健康對(duì)照組相比，IBS-D組小鼠在血清代謝組學(xué)、胃腸道快速轉(zhuǎn)運(yùn)、腸道屏障功能障礙、先天性免疫激活、焦慮樣行為等方面表現(xiàn)出不同的特征，雖然兩者在分類學(xué)上具有相似的微生物組成。

3 膽汁酸在IBS-D中的作用

BAs是腸道微生物群的主要代謝物，其失衡會(huì)導(dǎo)致BAs譜的變化和有毒膽汁酸的積累，被認(rèn)為是參與各種病理狀況的關(guān)鍵成員之一，如膽汁淤積性肝病、胃腸道癌變、壞死性小腸結(jié)腸炎NEC、2型糖尿病(T2DM)、炎癥性疾病和功能性胃腸道疾病，這些在先前的研究中已得到證實(shí)。IBS就是其中之一。

  3.1 膽汁酸腸肝循環(huán)

BAs是負(fù)責(zé)消化和脂質(zhì)吸收的內(nèi)源性類固醇分子，由肝臟內(nèi)的膽固醇通過(guò)兩種途徑合成，即經(jīng)典途徑和替代途徑(膽汁酸池的80% vs. 20%)，涉及多種酶。初級(jí)BAs稱為鵝去氧膽酸(CDCA)和膽酸(CA)，由限速酶膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)、膽固醇12α-羥化酶(CYP8B1)和甾醇27羥化酶(CYP27A1)通過(guò)經(jīng)典途徑形成，而它們之間的比率由膽固醇12α-羥化酶(CYP8B1)決定，而CDCA在CYP8B1活性缺失的情況下形成。CYP27A1啟動(dòng)的替代途徑主要產(chǎn)生CDCA，隨后被氧固醇7α-羥化酶(CYP7B1)進(jìn)一步羥基化。

血清中7α-羥基-4-膽固醇烯-3-酮(C4)的水平反映了BAs的合成速率，并可作為肝臟中BAs合成速率的生物標(biāo)志物，是初級(jí)BAs合成的常見(jiàn)前體。經(jīng)過(guò)一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程后，大多數(shù)初級(jí)BAs在回腸末端被重新吸收，然后通過(guò)門(mén)靜脈返回肝臟進(jìn)行再循環(huán)，而其余未被吸收的BAs則通過(guò)結(jié)腸中的腸道微生物群轉(zhuǎn)化為次級(jí)BAs，在結(jié)腸中它們被被動(dòng)吸收或通過(guò)糞便排泄。整個(gè)過(guò)程稱為腸肝循環(huán)。詳細(xì)過(guò)程如圖1所示。

圖1 膽汁酸合成與腸肝循環(huán)概述。(a)初級(jí)BAs(CDCA和CA)由限速酶CYP7A1、CYP8B1和CYP27A通過(guò)經(jīng)典途徑形成，而由CYP27A1啟動(dòng)的替代途徑主要產(chǎn)生CDCA，隨后又被CYP7B1羥基化。然后，初級(jí)BAs通過(guò)BACS和BAAT與牛磺酸或甘氨酸結(jié)合，并通過(guò)小管BSEP排泄到膽小管中，在膽囊中運(yùn)輸和儲(chǔ)存。餐后膽囊收縮素釋放導(dǎo)致膽囊收縮，刺激BAs釋放到腸腔。脂質(zhì)在小腸乳化吸收后，大多數(shù)共軛BAs基于ASBT、IBABP和OSTα/β從回腸末端重新吸收，然后通過(guò)門(mén)靜脈返回肝臟，而其余未吸收的BAs受到腸道微生物群的一系列作用，在結(jié)腸中形成次級(jí)BAs(LCA和DCA)，它們要么被被動(dòng)吸收，要么隨糞便排出。共軛和非共軛BAs再循環(huán)到肝臟，通過(guò)NTCP和OATPs被肝細(xì)胞同化循環(huán)，非共軛BAs再結(jié)合牛磺酸或甘氨酸，然后通過(guò)膽管分泌到腸腔。整個(gè)過(guò)程稱為腸肝循環(huán)。(b)對(duì)(a)的補(bǔ)充，描述了腸肝循環(huán)的細(xì)節(jié)。

  3.2 膽汁酸激活受體的信號(hào)調(diào)控

除消化和同化作用外，BAs還可以激活多種特異性膽汁酸激活的核和膜結(jié)合受體，使其成為信號(hào)分子。BAs通過(guò)激活一系列信號(hào)來(lái)調(diào)控膽汁酸的合成、運(yùn)輸和腸肝循環(huán)，維持BAs的穩(wěn)態(tài)。膽汁酸受體(BARs)包括法尼醇X受體(FXR)、武田G蛋白偶聯(lián)受體5(TGR5)、維生素D受體(VDR)、孕烷X受體(PXR)等，在多個(gè)器官中表達(dá)。兩種主要的膽汁酸信號(hào)通路調(diào)節(jié)因子是核受體FXR和膜受體TGR5，旨在維持宿主體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，這兩種因子都對(duì)代謝紊亂的發(fā)展產(chǎn)生巨大影響。

3.3 膽汁酸和IBS-D 3.3.1 IBS-D中膽汁酸的變化

前文提到，一些IBS-D患者存在膽汁酸吸收不良。一些研究描述了IBS-D中BAs的概況。對(duì)糞便樣本進(jìn)行宏基因組研究和對(duì)尿液和糞便進(jìn)行代謝組學(xué)分析后，發(fā)現(xiàn)IBS-D患者與HCs的BAs譜存在顯著差異，總BAs和UDCA較高，硫化BAs和共軛BAs較低。與其他IBS亞型比較，也可以看到類似的結(jié)果，只是不如HCs明顯。Peleman等人在一項(xiàng)橫斷面觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，與HCs相比，IBS-D患者的BAs總排泄和BAs合成增加或正常，其糞便初級(jí)BAs(尤其是CDCA)的比例更高。Dior等人指出，盡管三組患者的血清7α-C4和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)水平?jīng)]有差異，但I(xiàn)BS-D患者的血清初級(jí)BAs(p=0.01)和糞便初級(jí)BAs(p=0.005)水平較高，與腹痛呈正相關(guān)(R=0.635，p<0.001；R=0.391，p=0.024)。在IBS-D患者糞便中也觀察到較低的BAs解共軛活性。Shin等人報(bào)道稱，與HCs相比，IBS-D患者糞便中初級(jí)BAs含量更高(p＜0.01)。根據(jù)最近的一份報(bào)告，顯示與HCs相比，IBS-D患者糞便中CA和CDCA顯著增加(均p＜0.01)，而LCA(p=0.002)和UDCA (p=0.01)降低。

根據(jù)目前的研究，我們提出了幾種可能導(dǎo)致BAs排泄過(guò)量的新因素，具體如下：(1) FGF19對(duì)膽汁酸合成的無(wú)效反饋抑制，(2)繞過(guò)腸道BAs轉(zhuǎn)運(yùn)加速局部腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，(3)TGR5的上調(diào)，(4)頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ASBT)基因突變，(5) Klothoβ和FGF受體4(FGFR4)的遺傳變異。

  3.3.2 膽汁酸引發(fā)IBS-D的機(jī)制

BAs長(zhǎng)期以來(lái)被證明具有刺激高振幅收縮、促進(jìn)體液分泌、增加腸道通透性等作用，這些都涉及IBS-D的發(fā)病機(jī)制。此前，在兔和人的研究中發(fā)現(xiàn)，糞便中BAs的排泄與結(jié)腸運(yùn)動(dòng)密切相關(guān)，因此，將BAs直接注入結(jié)腸也會(huì)刺激結(jié)腸運(yùn)動(dòng)。多種研究也證實(shí)了IBS-D中過(guò)量的糞便BAs(主要是CDCA和DCA)與結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)以及分泌(分別反映在排便頻率和糞便稠度上)之間正相關(guān)。此外，還提出了BAs特征與疾病嚴(yán)重程度之間的潛在聯(lián)系。Wei等人發(fā)現(xiàn)IBS-D患者的第一感覺(jué)閾值與CDCA呈負(fù)相關(guān)(p=0.028)。

除了IBS-D中BAs水平的增加及其在控制結(jié)腸運(yùn)動(dòng)和分泌方面的作用外，Li,W發(fā)現(xiàn)，0.25 mM濃度的CDCA和DCA均增強(qiáng)了內(nèi)臟對(duì)結(jié)直腸擴(kuò)張的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，而在0.5-1 mM時(shí)則出現(xiàn)了更明顯的促痛效應(yīng)。而本研究中結(jié)腸MPO活性(組織粒細(xì)胞浸潤(rùn)的指標(biāo))未發(fā)生變化，說(shuō)明CDCA和DCA并未引起明顯的結(jié)腸炎癥，而是引起IBS樣的內(nèi)臟高敏性。

CA和DCA都被證明能引起腸道中色氨酸羥化酶1(TPH1)表達(dá)的上調(diào)，TPH1是腸道中合成5-羥色胺的限速酶。最近發(fā)現(xiàn)，血清素和TPH1水平升高，5-羥色胺重?cái)z取轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)表達(dá)下降，同時(shí)高脂飲食(HFD喂養(yǎng))刺激膽汁酸分泌增加，導(dǎo)致胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)速度加快。血清素，又稱5-羥色胺(5-HT)，是腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，負(fù)責(zé)胃腸道運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和分泌。這些研究表明，膽汁酸可能參與調(diào)節(jié)血清素的合成，因此與IBS密切相關(guān)。

緊密連接(TJ)蛋白，包括claudin和occludin，是腸上皮的重要組成部分。BARs的表達(dá)可調(diào)控多種信號(hào)通路，從而導(dǎo)致緊密連接蛋白的降解，即腸道通透性增加。詳細(xì)過(guò)程如圖2所示。

糞便BAs排泄或合成增加的IBS-D患者通常表現(xiàn)為大便重量增加和結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)加快，而B(niǎo)As狀態(tài)正常的患者通常大便重量和結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)正常。即使沒(méi)有明顯的BAM，BAs也可能促進(jìn)IBS-D患者糞便重量和結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)的加速。在健康對(duì)照組和IBS-C患者中，將BAs輸送到結(jié)腸也可誘導(dǎo)結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)加速。

圖2 腸道微生物群-膽汁酸軸導(dǎo)致IBS-D的可能機(jī)制概述。通常情況下，腸道微生物群與膽汁酸相互作用，維持腸道環(huán)境內(nèi)穩(wěn)態(tài)，對(duì)人體健康起著重要作用。一旦出現(xiàn)生態(tài)失調(diào)或膽汁酸紊亂，平衡就會(huì)被打破，導(dǎo)致腸道黏膜通透性增加、結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)加快、結(jié)腸分泌增加、內(nèi)臟高敏性等一系列變化，從而導(dǎo)致IBS-D。

  4 IBS-D中膽汁酸-腸道微生物群軸

我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腸道微生物群和BAs在IBS-D中的重要作用。腸道微生物與膽汁酸的相互作用是復(fù)雜和雙向的。BAs似乎是調(diào)節(jié)微生物群落結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵因素，而微生物群落結(jié)構(gòu)又成為BAs池大小和組成的重要調(diào)節(jié)因子。這種平衡之間的平衡至關(guān)重要，它可能決定健康還是疾病。

  4.1 腸道微生物群對(duì)膽汁酸的調(diào)節(jié)

膽汁酸代謝是宿主和腸道微生物共同作用的結(jié)果。微生物的貢獻(xiàn)不可否認(rèn)，據(jù)估計(jì)，人體99%的功能基因都是由微生物產(chǎn)生的。膽汁酸池的大小和組成與腸道微生物的存在和組成有著內(nèi)在的聯(lián)系。

  4.1.1 微生物對(duì)膽汁酸合成的調(diào)節(jié)

腸道細(xì)菌抑制肝臟中BAs合成的事實(shí)證明了膽汁酸庫(kù)大小與腸道微生物群之間的關(guān)系。此外，與常規(guī)小鼠相比，無(wú)菌(GF)小鼠的總BAs池(~71%)也有所升高。Sayin等人發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌對(duì)CYP7A1、CYP27A1和CYP7B1的表達(dá)有調(diào)節(jié)作用，但不包括CYP8B1。然而，最近發(fā)現(xiàn)腸道微生物群的消耗可導(dǎo)致CYP7B1的表達(dá)升高，同時(shí)GCA降低和TβMCA水平升高，但CYP7A1、CYP27A1和CYP8B1的表達(dá)沒(méi)有顯著波動(dòng)。BACS的合成也受微生物調(diào)控，而B(niǎo)AAT則不受微生物調(diào)控。結(jié)合微生物群對(duì)ASBT的調(diào)節(jié)作用，腸道微生物群對(duì)BAs合成和吸收的調(diào)節(jié)作用應(yīng)得到強(qiáng)調(diào)，這導(dǎo)致BAs池減小。

  4.1.2 膽汁酸代謝的微生物修飾

人體內(nèi)初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸的過(guò)程是復(fù)雜的代謝過(guò)程，主要受腸道細(xì)菌的調(diào)節(jié)，包括解共軛、7α-脫羥基、氧化、異丙基化、脫硫、酯化等，其中解共軛和7α-脫羥基是主要反應(yīng)。因此，有理由懷疑，能夠轉(zhuǎn)化膽汁酸的細(xì)菌的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致膽汁酸代謝紊亂。

4.1.2.1 解共軛

在無(wú)細(xì)菌的情況下，膽汁酸庫(kù)主要由初級(jí)共軛膽汁酸組成。細(xì)菌將膽汁酸與膽鹽水解酶(BSH)活性解共軛，為進(jìn)一步修飾做準(zhǔn)備，這標(biāo)志著微生物在膽汁酸中作用的重要一步。BSH是Ntn-水解酶超家族的蛋白質(zhì)，作為微生物酶，其主要切斷與膽鹽類固醇核結(jié)合的牛磺酸和甘氨酸部分之間的酰胺鍵。宏基因組篩選顯示功能性BSH代表了三個(gè)主要的細(xì)菌門(mén)：厚壁菌門(mén)(30%)、擬桿菌門(mén)(14.4%)和放線菌門(mén)(8.9%)。最近首次在人體微生物群117屬的591株腸道細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了BSH。除了共生腸道微生物群外，也在病原體和自由生存的細(xì)菌中檢測(cè)到BSHs。據(jù)報(bào)道，來(lái)自乳桿菌(Lactobacillus)、變形菌(Proteobacteria)或擬桿菌(Bacteroidetes)的BSH可以改變體內(nèi)的BAs池，這對(duì)宿主的代謝狀態(tài)有很大的貢獻(xiàn)。IBS患者腸道微生物群BSH活性水平和非共軛膽汁酸水平均較低。盡管另一項(xiàng)研究將BSH活性的增加與結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)速度的加快聯(lián)系在一起，但進(jìn)一步證實(shí)了特定腸道微生物在IBS-D中加速結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的作用。

  4.1.2.2 脫羥基、氧化和異丙基化

由于羥基的不可接近性，只有在解共軛后才會(huì)發(fā)生脫羥基。腸道微生物還能進(jìn)行7α-脫羥基，這是人體膽汁酸最重要的定量生理轉(zhuǎn)化，幾乎將所有CA(C-3、C-7、C-12處羥基)和CDCA分別轉(zhuǎn)化為DCA和LCA。這些復(fù)雜的過(guò)程包括具有膽汁酸誘導(dǎo)(bai)基因的細(xì)菌所完成的各種反應(yīng)。令人驚訝的是，只有厚壁菌門(mén)被證實(shí)參與了7α-脫羥基，這是由bai基因編碼的第88位活性。

細(xì)菌立體異構(gòu)特異性羥基類固醇脫氫酶(HSDHs)，對(duì)膽汁酸的3-、7-和12-羥基進(jìn)行可逆氧化，然后最終導(dǎo)致差向異構(gòu)化。因此，CA可能產(chǎn)生27種不同的氧化和羥基代謝物。α-HSDHs和β-HSDHs都有助于羥基的異丙基化，從而降低BAs的毒性，保護(hù)細(xì)菌。多種細(xì)菌，如Bacteroides、Clostridium、Eubacterium、Bifidobacterium、Lactobacillus、Peptostreptococcus和Escherichia已被證實(shí)具有HSDH活性。梭菌(Clostridium)在7α-HSDH和7β-HSDH酶的催化下，通過(guò)異丙基化反應(yīng)將CDCA轉(zhuǎn)化為UDCA。

UDCA也可以由CA合成，需要經(jīng)異丙基化和12α-HSDH氧化兩步反應(yīng)。Iso-BAs和allo-BAs，分別由3α/β-羥基和5-Hβ/α-差向異構(gòu)化的進(jìn)一步的關(guān)鍵異構(gòu)化產(chǎn)生。無(wú)論是Eubacterium lentum、Clostridium perfringens、Eggerthella lenta，還是腸道共生Ruminococcus gnavus都具有產(chǎn)生Iso-BAs的能力。然而，我們對(duì)allo-BAs的了解仍然很少。迄今為止，Eggerthella、Clostridium、Bacteroides、Peptostreptococcus、Ruminococcus、Eubacterium和Escherichia已被證實(shí)參與C3、C7和C12羥基的異丙基化和氧化。

  4.1.2.3 酯化和脫硫

需要酯化和脫硫的膽汁酸酯或BAs皂化衍生物占人體糞便BAs總含量的10-30%。到目前為止，攜帶這些過(guò)程的腸道微生物群的作用還不清楚。少數(shù)與膽汁酸酯化有關(guān)的細(xì)菌屬，如擬桿菌屬(Bacteriodetes)、乳桿菌屬(Lactobacillus)和真細(xì)菌(Eubacteria)；而梭菌屬(Clostridium)、消化球菌(Peptococcus)、假單胞菌(Pseudomonas)和梭桿菌(Fusobacterium)則負(fù)責(zé)膽汁酸的脫硫。然而，這一反應(yīng)的機(jī)理和酶都尚不清楚。膽汁酸的微生物脫硫可阻止膽汁酸在尿液和糞便中的排泄，導(dǎo)致某些疏水性BAs水平的積累，從而對(duì)腸道和肝臟產(chǎn)生潛在毒性。

  4.1.3 微生物群對(duì)膽汁酸信號(hào)傳導(dǎo)的影響

微生物群干預(yù)腸道中的膽汁酸池和代謝，從而調(diào)節(jié)FXR和TGR5信號(hào)。

  4.1.3.1 FXR對(duì)膽汁酸的微生物調(diào)節(jié)作用

FXR信號(hào)通過(guò)膽汁酸的產(chǎn)生和代謝受到腸道微生物群的影響。膽汁酸是核受體FXR的激動(dòng)劑，促進(jìn)多種靶基因的表達(dá)，啟動(dòng)負(fù)反饋抑制，嚴(yán)格調(diào)控膽汁酸的合成。研究結(jié)果表明，腸道微生物群主要通過(guò)上調(diào)FXR的表達(dá)來(lái)抑制肝臟膽汁酸的合成，從而提高回腸遠(yuǎn)端小異質(zhì)二聚體伴侶(SHP)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15(FGF15)的水平。一些研究指出，腸道微生物群通過(guò)FXR信號(hào)通路改變了膽汁酸的組成，減少了膽汁酸池的大小。本研究將小鼠盲腸內(nèi)容物和人類糞便移植到GF小鼠體內(nèi)，分析回腸和肝臟的腸道微生物群、BAs組成及FXR靶基因的表達(dá)。該研究得出結(jié)論，人類和小鼠的微生物群都降低了總BAs水平。此外，長(zhǎng)期定植后，人源化小鼠回腸中TbMCA水平降低，F(xiàn)XR靶基因FGF15和SHP表達(dá)增加。雖然人體微生物群產(chǎn)生次級(jí)BAs的能力低于小鼠微生物群，但這仍然表明人體微生物群可以改變小鼠的BAs組成并誘導(dǎo)FXR信號(hào)通路。在其他研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。

  4.1.3.2 微生物通過(guò)TGR5調(diào)節(jié)膽汁酸

TGR5是微生物與膽汁酸相互作用的另一個(gè)重要靶點(diǎn)。值得注意的是，微生物群產(chǎn)生的次級(jí)BAs及其共軛形式對(duì)TGR5具有最高親和力。腸道細(xì)菌被認(rèn)為通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸的生物轉(zhuǎn)化來(lái)調(diào)節(jié)TGR5信號(hào)。另一方面，HFD引起肝臟膽汁酸受體TGR5水平降低，可通過(guò)對(duì)腸道微生物群進(jìn)行抗生素修飾來(lái)恢復(fù)。最近的研究報(bào)道稱，腸道限制性FXR激動(dòng)劑FEX調(diào)節(jié)腸道微生物群(Acetatifactor和Bacteroides)，導(dǎo)致LCA水平升高，進(jìn)而激活TGR5/GLP-1信號(hào)，其揭示了腸道FXR-微生物群-TGR5-GLP-1軸在調(diào)節(jié)膽汁酸信號(hào)通路中的微妙作用。盡管腸道微生物與TGR5相互作用的證據(jù)有限，但目前腸道細(xì)菌已經(jīng)接受了通過(guò)FXR和TGR5增強(qiáng)膽汁酸信號(hào)的作用。

4.2 膽汁酸對(duì)腸道微生物群的反向影響 4.2.1 膽汁酸對(duì)腸道微生物的直接影響

膽汁酸通過(guò)促進(jìn)膽汁酸代謝菌的生長(zhǎng)和抑制其他膽汁酸敏感菌的生長(zhǎng)來(lái)改變腸道微生物。眾所周知，膽汁酸通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗菌活性，包括膜損傷、DNA損傷、RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)干擾、誘導(dǎo)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、引起氧化和pH脅迫，以及螯合細(xì)胞重要離子(如鈣離子)，以細(xì)菌膜為主要靶點(diǎn)。事實(shí)上，DCA是最有效的抗菌膽汁之一，由于其在細(xì)菌膜上的疏水性和去污性，其抗菌活性是CA的10倍，嚴(yán)重抑制了腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)，如脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、雙歧桿菌(Bifidobacteria)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)和Lactobacilli。

據(jù)報(bào)道，CA降低了有益菌Roseburia、Lactobacillus和瘤胃球菌(Ruminococcus)的數(shù)量。其他研究發(fā)現(xiàn)，CA喂養(yǎng)小鼠腸道微生物群多樣性簡(jiǎn)單，厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)(F/B)比例較高，Erysipelotrichi和Clostridia中一些微生物的生長(zhǎng)增加，其中主要包括Allobaculum和Blautia。我們前期的研究表明，CA增加了Prevotella和脫硫弧菌(Desulfovibrio)等條件致病菌的數(shù)量，減少了瘤胃球菌、乳桿菌和Roseburia等有益菌的數(shù)量。我們還發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，DCA的升高提高了條件致病菌如Ruminococcus、Escherichia-Shigella、脫硫弧菌和Dorea的豐度，而降低了有益菌Lactobacillus、乳球菌(Lactococcus)和Roseburia的豐度。因此，我們認(rèn)為膽汁酸誘導(dǎo)的微生物群失調(diào)促進(jìn)了腸道癌癥的發(fā)生。DCA向isoDCA的轉(zhuǎn)化有利于擬桿菌的生長(zhǎng)。最近，在糖尿病小鼠中觀察到BAs代謝的改變，有效地促進(jìn)了糖尿病微生物群向具有高F/B比值的獨(dú)特組成的轉(zhuǎn)變。

此外，膽汁酸直接抗菌作用的證據(jù)可以從膽道梗阻小鼠模型中收集，膽汁酸阻塞膽汁進(jìn)入腸道，導(dǎo)致小腸微生物群過(guò)度生長(zhǎng)和易位，而使用膽汁酸可以改善這些影響。

  4.2.2 膽汁酸對(duì)腸道微生物的間接影響

除了對(duì)腸道微生物的直接抗菌作用，膽汁酸還通過(guò)膽汁酸信號(hào)和飲食發(fā)揮間接抗菌作用。FXR誘導(dǎo)的抗菌肽，以及FXR和TGR5(和VDR)觸發(fā)的宿主免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，介導(dǎo)了膽汁酸對(duì)腸道微生物群的間接影響。關(guān)于飲食引起的肥胖的研究也揭示了BAs和腸道微生物群之間的微妙平衡，研究發(fā)現(xiàn)HFD引起的BAs和腸道微生物群的變化，特別是與Clostridium、Blautia、Coprococcus、Intestinimonas、Lactococcus、Roseburia和Ruminococcus增加相關(guān)的肝臟DCA水平升高。與HFD喂養(yǎng)的小鼠相似，膳食中單獨(dú)添加BAs可誘導(dǎo)肥胖表型和肥胖相關(guān)的腸道微生物組成。Zheng, X還指出，HFD誘導(dǎo)的腸道微生物群改變可以通過(guò)抑制肝臟BAs合成來(lái)緩解。因此，抑制BAs和相關(guān)微生物群可改善肥胖表型。動(dòng)物性飲食能夠快速改變腸道微生物群，增加耐膽汁微生物(Alistipes、Bilophila、B. wadsworthia和Bacteroides)的豐度，并減少厚壁菌門(mén)的豐度。然而，通過(guò)改變膽汁酸成分，膳食中添加omega-3魚(yú)油被認(rèn)為可以抑制B. wadsworthia的生長(zhǎng)。

  4.2.3 膽汁酸影響細(xì)菌的另一個(gè)層面

膽汁酸塑造腸道微生態(tài)系統(tǒng)的能力已被提到與艱難梭菌感染(CDI)有關(guān)。艱難梭菌的致病機(jī)制是由孢子在胃腸道上的生長(zhǎng)引起的。次級(jí)BAs已被證實(shí)可直接抑制艱難梭菌孢子萌發(fā)和生長(zhǎng)。CDI患者膽汁酸代謝異常(主要表現(xiàn)為初級(jí)膽汁酸增加，次級(jí)膽汁酸減少)，艱難梭菌孢子生長(zhǎng)增加。相反，FMT后患者的膽汁酸池恢復(fù)，尤其是微生物衍生的次級(jí)膽汁酸，抑制孢子的生長(zhǎng)，使復(fù)發(fā)性CDI患者的治愈率達(dá)到95%。應(yīng)用7-去羥基化細(xì)菌，如C. scindens，可部分恢復(fù)小鼠對(duì)CDI的定殖抗性。

  4.3 IBS-D中腸道微生物與膽汁酸的相互作用

雖然IBS-D中腸道微生物群和膽汁酸紊亂的特征已被確立，但I(xiàn)BS-D中微生物群與BAs之間的聯(lián)系卻很少被關(guān)注。鑒于此，它們?cè)贗BS-D中的相互作用值得思考。表1總結(jié)了目前的研究結(jié)果。

基于硒?；悄懰?SeHCAT)檢測(cè)IBS-D和IBS-M患者的BAM，結(jié)果表明伴有嚴(yán)重BAM的IBS患者在微生物組中存在顯著差異(p=0.001)。此外，在某些研究報(bào)告中，IBS-D患者中分離的腸道微生物群解共軛活性降低。

既往的文獻(xiàn)證實(shí)，與HCs相比，IBS-D患者的特征是leptum(p<0.0001)和Bifidobacterium(p=0.007)顯著減少，它們?cè)诮Y(jié)腸內(nèi)轉(zhuǎn)化BAs，導(dǎo)致結(jié)腸解共軛減少和糞便中初級(jí)BAs增多。Dior等人研究了IBS患者腸道微生物群與BAs代謝的關(guān)系，以及BAs代謝與IBS患者癥狀之間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)IBS患者血清和糞便中不同的BAs譜可能歸因于生態(tài)失調(diào)，這可能解釋了IBS-C和IBS-D之間不同的糞便模式。該研究未發(fā)現(xiàn)大腸桿菌、擬桿菌或雙歧桿菌與初級(jí)/次級(jí)BAs比值之間存在顯著關(guān)聯(lián)，這可能是由于單一菌群無(wú)法限制BAs代謝的改變。瘤胃球菌科除了在IBS-D患者中顯著降低外，其還與次級(jí)BAs呈正相關(guān)，與初級(jí)BAs呈負(fù)相關(guān)(p＜0.01)。由此得出IBS-D患者BAs腸道代謝改變與腹瀉和內(nèi)臟高敏性有關(guān)，可能繼發(fā)于生態(tài)失調(diào)，主要是瘤胃球菌科的減少。GA-mapTM Dysbiosis檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IBS患者中脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)增多，這被認(rèn)為是BAs解共軛過(guò)程中必不可少的?？紤]到腸道中CA升高導(dǎo)致γ變形菌增加，可以明確IBS-D患者γ變形菌增加的可能原因。

Zhao等人指出，在IBS-D隊(duì)列中，微生物群失調(diào)(特別是富含Clostridia的微生物群)與BAs合成或排泄過(guò)量明顯相關(guān)。通過(guò)進(jìn)行與BAs相關(guān)的代謝組學(xué)和宏基因組學(xué)分析，他們發(fā)現(xiàn)25% IBS-D患者的BAs合成和排泄增加(分組為BA+IBS-D)，這與具有異常BAs轉(zhuǎn)化活性的富含Clostridia的微生物群密切相關(guān)。此外，富含Clostridia的微生物群具有較低的解共軛活性以及C7異構(gòu)化和氧化的趨勢(shì)已闡明。最重要的是，在移植了來(lái)自BA+IBS-D患者的富含Clostridia的糞便微生物群或Clostridium物種定植的小鼠受體中，由于Clostridia衍生的BAs對(duì)腸道FXR反饋信號(hào)的抑制作用，出現(xiàn)了類似的變化，包括BAs排泄過(guò)多、C4增加和FGF19減少。

表1 IBS-D中腸道微生物群與BAs的相關(guān)性。

BAs：膽汁酸；BAD：膽汁酸腹瀉；IBS-D：腹瀉型腸易激綜合征；HCs：健康對(duì)照組；BA+IBS-D：IBS-D患者糞便中總BA排泄量超標(biāo)；BA－IBS-D：IBS-D患者糞便BA排泄正常；C4：7α-羥基-4-膽固醇烯-3-酮；FGF19：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19。

  5 IBS-D的微生物-膽汁酸軸靶向治療

如上所述，部分IBS-D患者存在過(guò)度排泄BAs或BAM。事實(shí)上，在臨床實(shí)踐中，他們的診斷和治療往往基于對(duì)BAs螯合劑的反應(yīng)。BAs螯合劑通過(guò)與BAs螯合從腸道中清除BAs并促進(jìn)其在糞便中的排泄，可導(dǎo)致BAs的腸肝循環(huán)減少，增加BAs合成和BAs排泄，從而改善糞便稠度并減少腹瀉。因此，最近有幾項(xiàng)研究證明了BAs螯合劑(如消膽胺、考來(lái)維侖和考來(lái)替泊)對(duì)IBS-D患者的療效，尤其是那些有BAM的患者?？紤]到消膽胺的依從性較差，考來(lái)維侖耐受性較好，胃腸道副作用少，給藥方便。

目前，有幾種靶向腸道微生物群的療法被認(rèn)為對(duì)IBS有效，如抗生素、益生菌、糞便微生物群移植(FMT)和飲食。這種影響在很大程度上還不清楚，還需要更多的證據(jù)。膽汁酸螯合劑可以通過(guò)直接靶向BAs來(lái)治療IBS-D。靶向腸道微生物群的療法能否通過(guò)間接靶向BAs來(lái)治療IBS-D？

  5.1 抗生素

抗生素已被公認(rèn)為是IBS的治療方法之一?？股?阿莫西林)處理的仔豬Clostridium的豐度較小，而FGF19在回腸和血清中的含量增加。從次級(jí)膽汁酸(如去氧膽酸)到初級(jí)膽汁酸(如?；悄懰?的轉(zhuǎn)變可以在抗生素處理的小鼠中看到。Zhao等人進(jìn)一步將C. scindens菌株和萬(wàn)古霉素分別引入常規(guī)小鼠，發(fā)現(xiàn)在萬(wàn)古霉素治療的小鼠中，肝臟和回腸腔中糞便總BAs、血清C4和共軛?；撬岬腂As濃度顯著降低，從而降低了Clostridium物種的豐度。值得注意的是，與C. scindens定殖相比，萬(wàn)古霉素處理顯著延長(zhǎng)了小鼠GI運(yùn)輸時(shí)間并降低了糞便水分含量。

  5.2 益生菌

Degirolamo等人發(fā)現(xiàn)，由8株革蘭氏陽(yáng)性菌組成的益生菌VSL#3降低了回腸膽汁酸的重吸收，下調(diào)了腸-肝FXR-FGF15軸，從而促進(jìn)了回腸BAs解共軛、糞便BAs排泄和肝臟BAs的再合成。他們認(rèn)為益生菌可以逆轉(zhuǎn)生態(tài)失調(diào)和膽汁酸代謝異常。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)了由VSL#3塑造的腸道微生物群，導(dǎo)致毛螺菌科(Lachnospiraceae)和丁酸產(chǎn)生菌(瘤胃球菌和糞桿菌)增加，擬桿菌科(Bacteroidaceae)、紫單胞菌科(Porphyromonadaceae)和Helicobacteraceae減少。此外，VSL#3通過(guò)抑制BAs合成經(jīng)典途徑，同時(shí)激活回腸BAs替代途徑和TGR5信號(hào)，使BAs穩(wěn)態(tài)失衡正?；??？诜﨎SH活性菌株Bifidobacterium lactis DN-173-010可加快健康女性的結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，對(duì)IBS-C患者有利。

  5.3 糞便微生物群移植

FMT可用于控制宿主體內(nèi)的微生物群和膽汁酸組成。我們?cè)缙谔岬紺DI患者在FMT治療后恢復(fù)，BAs代謝恢復(fù)，尤其是次級(jí)BAs。在一項(xiàng)涉及81名潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者的雙盲試驗(yàn)中，觀察到FMT治療后病情緩解與Eubacterium hallii、Roseburia inulivorans和次級(jí)膽汁酸(特別是DCA的產(chǎn)生)的增加有關(guān)。此外，F(xiàn)MT可降低HFD喂養(yǎng)大鼠DCA和CA的濃度。這表明FMT治療通過(guò)降低HFD喂養(yǎng)大鼠的TPH1表達(dá)和腸道5-羥色胺濃度來(lái)緩解胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，而SERT表達(dá)未受影響。雖然FMT治療IBS的療效存在爭(zhēng)議，但多項(xiàng)研究表明FMT是一種有效的治療IBS患者的方法，可以改善腹部癥狀、疲勞和生活質(zhì)量。

  5.4 飲食

上面提到的HFD導(dǎo)致了肥胖以及BAs和腸道微生物群的變化。研究表明，極低熱量飲食(VLCD)可誘導(dǎo)體重減輕，重塑糞便微生物群和糞便膽汁酸組成。VLCD組除保留核心微生物群外，還出現(xiàn)了幾種細(xì)菌類群的變化，主要是Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia的減少。與此同時(shí)，幾種細(xì)菌類群的顯著變化伴隨著糞便總BAs濃度的顯著下降以及解共軛和7-α-二羥基化的減少。

  5.5 細(xì)菌基因工程

隨著微生物技術(shù)的快速發(fā)展，滿足特定需求的益生菌的生產(chǎn)已成為現(xiàn)實(shí)。據(jù)報(bào)道，在一項(xiàng)I期試驗(yàn)中，表達(dá)成熟人白細(xì)胞介素-10而非胸苷酸合成酶的轉(zhuǎn)基因Lactococcus lactis成功地改善了臨床評(píng)分并治療了克羅恩患者。雖然基因工程菌在IBS中的應(yīng)用尚未見(jiàn)報(bào)道，但我們?nèi)詫?duì)這項(xiàng)技術(shù)的潛力持樂(lè)觀態(tài)度，特別是考慮到腸道微生物-膽汁酸軸。我們之前提到，在IBS患者中，較高的脆弱擬桿菌在BAs解共軛過(guò)程中至關(guān)重要。據(jù)報(bào)道，產(chǎn)生多糖A(PSA-)的脆弱擬桿菌可預(yù)防2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎。BAs可作為個(gè)性化微生物群操作的一種選擇，這可能會(huì)成為未來(lái)IBS的治療方法。

  6 未來(lái)前景

鑒于IBS-D中腸道微生物群與膽汁酸之間的相互作用，我們對(duì)IBS-D中腸道微生物群-膽汁酸軸在日常臨床實(shí)踐和研究中的未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行了假設(shè)。

IBS的診斷主要基于癥狀，大多數(shù)患者的常規(guī)臨床檢查結(jié)果與正常人相似。同時(shí)，IBS目前尚無(wú)治愈方法，治療主要是通過(guò)藥物、非藥物(運(yùn)動(dòng)和飲食)和綜合療法來(lái)實(shí)現(xiàn)。由于膽汁酸和微生物群的相互作用，膽汁酸和微生物群的檢測(cè)可能是臨床應(yīng)用的一種選擇。一旦在IBS患者中檢測(cè)到異常的BAs譜或特定的微生物菌株變化，膽汁酸螯合劑或靶向腸道微生物群的療法可能通過(guò)腸道微生物群-BAs軸來(lái)緩解甚至治愈IBS患者，如圖3所示。這也可以應(yīng)用于動(dòng)物研究和臨床研究，將大大填補(bǔ)腸易激綜合征的空白。此外，腸道微生物群-BAs軸還可以為其他BAs或菌群失衡的疾病的臨床實(shí)踐和研究提供新的視角，并已得到廣泛應(yīng)用。

圖3 通過(guò)腸道微生物群-BAs軸診斷和治療腸易激綜合征的未來(lái)前景。BAs：膽汁酸；CA：膽酸；CDCA：鵝去氧膽酸；DCA：去氧膽酸；LCA：石膽酸；TCA：?；悄懰幔籘CDCA：牛磺鵝去氧膽酸；GCA：甘氨膽酸；GCDCA：甘氨鵝脫氧膽酸；CYP7A1：膽固醇7α-羥化酶；CYP8B1：膽固醇12α-羥化酶；CYP27A1：甾醇-27-羥化酶；CYP7B1：氧固醇7α-羥化酶；ASBT：頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體；BACS：膽汁酸輔酶A合成酶；BAAT：膽汁酸-氨基酸轉(zhuǎn)移酶；BSEP：膽鹽輸出泵；FGF19：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19；FXR：法尼醇X受體；FMT：糞便菌群移植；IBABP：回腸膽汁酸結(jié)合蛋白；NTCP：鈉-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽；OATPs：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽；OSTα/β：有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體α和β；SHP：小異質(zhì)二聚體伴侶；CGRP，降鈣素基因相關(guān)肽；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；ENS：腸神經(jīng)系統(tǒng)；ERK：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶；TGR5：武田G蛋白偶聯(lián)受體5；JNK：c-Jun N-末端激酶；TJ：緊密連接；TRPV1：瞬時(shí)受體電位香草素1；5-HT：5-羥色胺；5-HT3R：5-羥色胺3受體；VH：內(nèi)臟高敏性；VDR：維生素D受體。

結(jié)論與展望

雖然IBS-D的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但近年來(lái)大量且越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物群和BAs在IBS-D的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。在此，我們描述了腸道微生物群和BAs的基本特征，并重點(diǎn)介紹了它們?cè)贗BS-D中的變化。值得注意的是，雖然IBS-D中微生物群和BAs之間的相互作用及其影響被討論，但微生物群與BAs之間的相互作用仍存在盲點(diǎn)，需要進(jìn)一步探索。此外，我們對(duì)IBS-D的潛在治療策略提出了深入的見(jiàn)解，但需要未來(lái)在臨床研究中證實(shí)。除了IBS，膽汁酸-微生物群相互作用也在胃腸道炎癥和癌變中發(fā)揮作用，如炎癥性腸病(IBD)、短腸綜合征(SBS)、CDI和結(jié)直腸癌，以及胃腸道以外的幾種疾病，如非酒精性脂肪肝(NFLD)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，心血管疾病、哮喘和肥胖。闡明腸道微生物群-膽汁酸軸在人體生理穩(wěn)態(tài)和疾病中的調(diào)節(jié)作用，還需要在這一領(lǐng)域有更深入的認(rèn)識(shí)。

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