摘要: 腸道中甲烷菌可以在嚴(yán)格厭氧的條件下利用H2和碳源生成甲烷，約1/3的正常人體內(nèi)都可以檢測到甲烷。近年來，很多研究發(fā)現(xiàn)甲烷菌在維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定方面起積極作用，越來越多的研究關(guān)注甲烷菌發(fā)酵產(chǎn)物(甲烷)在腸道中的代謝，主要集中于甲烷菌與腸道功能失調(diào)之間的關(guān)系。IBS患者腸道甲烷菌數(shù)量常比正常人群少，并且腸道甲烷菌與肥胖癥的發(fā)生有一定關(guān)系。本文對甲烷菌的產(chǎn)甲烷作用在腸道功能穩(wěn)定方面的作用、甲烷與腸道疾病(腸易激綜合癥、結(jié)腸癌)以及甲烷菌和甲烷與肥胖癥的關(guān)系進(jìn)行概述，并從上述幾個方面綜述腸道產(chǎn)甲烷菌、甲烷與腸道健康的關(guān)系。

Abstract:Methane is produced exclusively through anaerobic fermentation of both endogenous and exogenous carbohydrates by methanogens. Methane production is detectable in about one third of healthy adult individuals. In recent years, many studies have found that methanogens played an important role in maintaining stability in the gut microbiota. Researches have paid much attention on the metabolism of the methane in the gut. The relationship between methane and intestinal dysfunction has also been investigated. The number of methanogens in irritable bowel syndrome patients is different when compared with the normal individuals. Besides, methanogens are potentially linked with obesity. This article reviewes the role of methanogens in gastrointestinal homeostasis and intestinal diseases (irritable bowel syndrome, colon cancer), as well as the relation between methanogens and obesity.

甲烷菌是原核生物，屬古菌界，是專性嚴(yán)格厭氧菌，生長繁殖緩慢且培養(yǎng)分離較困難。甲烷菌可利用其他微生物厭氧發(fā)酵產(chǎn)生的氫氣和氨氣作為底物，并將氫氣以4∶1的體積比轉(zhuǎn)化為甲烷。人體中的甲烷菌主要存在于結(jié)腸，腸道內(nèi)的優(yōu)勢甲烷菌主要為史氏甲烷短桿菌(Methanobrevibacter smithii)，占甲烷菌總數(shù)的94%，腸道中還存在斯氏甲烷球形菌(Methanosphaera stadtmaniae)、口腔甲烷短桿菌(Methanobrevibacter oralis)等[1]。甲烷菌在腸道中產(chǎn)生的甲烷，主要以腸道廢氣的形式排出體外，其余進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)經(jīng)肺呼出體外，肺呼出的甲烷可通過呼吸檢測進(jìn)行定量。甲烷菌的產(chǎn)甲烷作用在減少腸道氣體體積的同時為后腸提供了良好的厭氧環(huán)境，促進(jìn)其他厭氧微生物的生長。

正常生理?xiàng)l件下，甲烷只在大腸生成，但小腸微生物過剩(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO)或微生物生長紊亂時，小腸中也能檢測到甲烷[2]。甲烷是一種無色無味的氣體，早期研究認(rèn)為，CH4是一種惰性氣體，除了由于氣體膨脹而產(chǎn)生的不適感[3]，對身體無害，然而近年來的研究表明，腸道中甲烷菌產(chǎn)生的甲烷，與腸易激綜合征(Irritable bowel syndrome ,IBS)、腸道功能紊亂、慢性便秘、以及代謝疾病(如肥胖癥)密切相關(guān)[4]。本文主要就現(xiàn)階段甲烷菌、甲烷與腸道健康的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，探討腸道甲烷菌對腸道健康和代謝的影響。

1 腸道甲烷菌維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定

腸道內(nèi)存在一定體積的氣體。機(jī)體在進(jìn)食的同時會吞食空氣，由于腸道中微生物的發(fā)酵作用，這些氣體進(jìn)入腸道后成分及組成發(fā)生改變，研究表明正常人體腸道中氣體成分為N2 (59%)、H2 (20.9%)、CO2 (9%)、CH4 (7.2%)、O2 (3.9%)[5]，腸道內(nèi)甲烷菌的產(chǎn)甲烷作用可以減少腸道氣體累積，維持后腸厭氧環(huán)境，并且甲烷菌對腸腔內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的利用，及其和其他微生物的競爭共生關(guān)系，對腸道微生物區(qū)系的穩(wěn)定、保障腸道健康有重要意義。

1.1 甲烷菌和腸道菌群互利共生，促進(jìn)營養(yǎng)素代謝

腸道微生物在和宿主免疫、代謝互作過程中，形成穩(wěn)定的微生態(tài)結(jié)構(gòu)。腸道微生物發(fā)酵食物中未經(jīng)機(jī)體消化吸收的多糖生成短鏈脂肪酸(Short chain fatty acids,SCFAs)，如乙酸、丙酸、丁酸等；有機(jī)酸如甲酸；醇類如甲醇、乙醇，同時產(chǎn)生大量氣體。短鏈脂肪會為人體提供約10%的熱量[6]。

通過在無菌小鼠腸道內(nèi)定植史式甲烷短桿菌(M. smithii)和多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)，研究人員發(fā)現(xiàn)M. smithii的存在有利于腸道多糖類物質(zhì)的代謝和CO2、H2的利用[7]。Stams等在研究人工“生物反應(yīng)器”時發(fā)現(xiàn)，甲烷菌利用氫氣產(chǎn)甲烷從而移除過量H2，增強(qiáng)了發(fā)酵效率[8]。H2在腸道中累積會抑制NADH脫氫酶的作用，減少ATP的合成，甲烷菌可能通過產(chǎn)甲烷作用減少氫氣在腸道內(nèi)的累積，與腸道其它微生物互利共生，促進(jìn)腸道菌群對食糜的發(fā)酵，進(jìn)而對機(jī)體能量吸收做出貢獻(xiàn)。有研究指出，產(chǎn)甲烷作用會使機(jī)體對短鏈脂肪酸的吸收增加，盲腸存在M. smithii的個體與對照組相比，血清中乙酸濃度顯著升高[9]。Ruchi Mathur等研究腸道甲烷菌對血糖調(diào)控作用時發(fā)現(xiàn)，呼吸檢測中檢測到甲烷的個體(即腸道中的甲烷菌定植量較高，主要為M. smithii)血清中葡萄糖濃度較不產(chǎn)甲烷的個體高[10]。甲烷菌對血清乙酸及葡萄糖濃度的影響，可看出甲烷菌對機(jī)體的能量吸收有一定程度的積極作用，但這種影響是由于甲烷菌直接引起，還是由于其與其他微生物之間的協(xié)同作用還不明確。

甲烷菌能夠利用銨鹽作為最主要的氮源，M. smithii利用氮源的途徑主要有：(1)ATP依賴的谷氨酰胺合成酶，谷氨酸合成酶通路，該通路對銨鹽有極高的親和力，在氮源不足的條件下更容易發(fā)生；(2)ATP獨(dú)立的谷氨酸脫氫酶途徑，該途徑與銨鹽的親和力較低[11]。有研究指出盲腸接種M. smithii的無菌小鼠與無菌小鼠相比，谷氨酰胺生成α-酮戊二酸的速率顯著增高[7]。另外，甲烷菌的定植會使腸道中一些極性氨基酸含量減少，使腸道中氮源減少，更利于甲烷菌的生長需要，并且甲烷菌會與多形擬桿菌競爭氮源[9]。甲烷菌在體內(nèi)的定植影響了機(jī)體氮代謝，其利用氮源的方式又使其與其他微生物相互競爭。甲烷菌和腸道微生物互利共生，相互競爭營養(yǎng)素，共同促進(jìn)營養(yǎng)素的代謝。

1.2 氫營養(yǎng)菌互作調(diào)控腸道內(nèi)氫氣的移除

腸道內(nèi)的氫營養(yǎng)型微生物主要包括甲烷菌、硫還原菌、乙酸生成菌，這三類細(xì)菌主要以H2作為電子供體。腸道微生物發(fā)酵多糖產(chǎn)生的H2主要通過以下途徑清除：以腸道廢氣方式排出體外，進(jìn)入機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)最終通過肺排出，或者作為厭氧微生物的電子供體。盡管前兩種方式比較重要，但厭氧微生物對腸道H2移除的貢獻(xiàn)最大[12]。

甲烷菌、硫還原菌和產(chǎn)乙酸菌這三類微生物共同競爭H2為自身供能。甲烷菌利用H2生成CH4需要的自由能為-130 kJ/mol[13]，利用氫氣閾值為30-100 mL/m3；硫還原菌利用H2生成HS-需要的自由能為-152.2 kJ/mol，10-20 mL/m3；產(chǎn)乙酸菌利用H2生成CH3COO- 需要的自由能為-95 kJ/mol[14]，利用氫氣的閾值為400-950 mL/m3。僅從熱力學(xué)角度和利用氫氣閾值方面來看，這3種微生物中，硫還原菌最易利用H2，然而機(jī)體是動態(tài)平衡的整體，體內(nèi)環(huán)境會隨著諸多因素產(chǎn)生變化，所以這3種細(xì)菌之間的競爭關(guān)系并不是一成不變的。研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)具有產(chǎn)甲烷能力個體的糞樣時，其甲烷菌含量較高，而不產(chǎn)甲烷人的糞樣中硫還原菌含量高，其結(jié)果同時指出，硫還原菌和甲烷菌在腸道中同時存在，相互競爭[15]。底物濃度也會影響這三類菌群在腸道中的競爭，有試驗(yàn)給產(chǎn)甲烷個體的食物中加入硫酸鹽(1.6 mmol/d)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)甲烷個體呼吸中甲烷含量降低，糞樣中甲烷菌含量相應(yīng)降低，食物中去除硫酸鹽后，呼吸產(chǎn)甲烷含量和糞樣中產(chǎn)甲烷菌數(shù)量逐漸恢復(fù)[16]，腸道中的硫酸鹽底物充足時硫還原菌比甲烷菌具有氫利用優(yōu)勢[17]。腸腔內(nèi)pH也是這3種細(xì)菌競爭的影響因素之一，研究指出硫還原菌在pH為7.5時定植較多，甲烷菌較適合中性條件，乙酸生成菌則在酸性條件下定植較多[18]。甲烷菌與硫還原菌和產(chǎn)乙酸菌的競爭關(guān)系受到多種因素(熱力學(xué)、利用閾值、底物濃度、pH等)共同影響，其競爭結(jié)果并不能單純的一言概括，然而不可否認(rèn)的是，無論競爭結(jié)果如何，這3種腸道微生物都對腸道內(nèi)氫氣的移除起到了一定作用。

2 甲烷菌與腸道疾病 2.1 甲烷菌、甲烷與腸易激綜合癥

腸易激綜合癥(IBS)是一種腸道功能性紊亂疾病，癥狀主要為腹痛、腹瀉、便秘、脹氣等。IBS根據(jù)其表現(xiàn)癥狀主要分為以便秘為主的IBS(C-IBS)和以腹瀉為主的IBS(D-IBS)。IBS的病因相對復(fù)雜，主要有內(nèi)臟過敏、腸道動力不足、腦-腸軸失調(diào)、遺傳因素和腸道菌群轉(zhuǎn)移如小腸微生物過剩(SIBO)等[19]。

研究人員對健康成年人和IBS病人糞樣的微生物組成比較分析，發(fā)現(xiàn)IBS病人糞樣中微生物和健康人群相比，甲烷菌數(shù)量約為健康人群1/4，瘤胃球菌屬、梭菌屬細(xì)菌均顯著高于健康人群，而雙歧桿菌屬和Faecalibacterium屬細(xì)菌顯著低于健康人群[20]。Rana等在研究印度北部IBS患者主要甲烷菌區(qū)系時發(fā)現(xiàn)，IBS患者結(jié)腸中甲烷菌顯著低于對照組，基于甲烷菌的產(chǎn)甲烷作用可減少腸道氣體體積這一觀點(diǎn)，他們認(rèn)為腸道中甲烷菌的減少是導(dǎo)致IBS患者腸道脹氣的原因[19]。以上研究均表明腸道內(nèi)甲烷菌與腸道疾病有著潛在的關(guān)聯(lián)。

近些年研究認(rèn)為，甲烷、甲烷菌C-IBS有一定關(guān)系。Gene Kim等對C-IBS患者進(jìn)行呼吸檢測并測定甲烷菌與C-IBS關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，C-IBS患者中產(chǎn)甲烷個體腸道中M. smithii數(shù)量顯著高于不產(chǎn)甲烷者，并且甲烷菌密集程度與便秘癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，雖然其相關(guān)性并沒有達(dá)到顯著水平，但Gene Kim等推測M. smithii與C-IBS癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)[21]。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，嚴(yán)重便秘患者的病情嚴(yán)重程度與其呼吸產(chǎn)甲烷量有一定關(guān)系，并指出甲烷會降低便秘患者的腸胃蠕動速度[16]。甲烷菌對C-IBS影響的可能原因是甲烷菌產(chǎn)生的甲烷會減緩腸胃蠕動速度。通過對產(chǎn)甲烷的個體腸道食糜移動速度進(jìn)行測定，研究人員發(fā)現(xiàn)產(chǎn)甲烷的個體食糜從口腔移動到盲腸所需時間(111 min)顯著高于不產(chǎn)甲烷的個體(68 min)[22]。Stephen等在研究產(chǎn)甲烷個體食糜移動速度時，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)甲烷個體食糜在整個消化道內(nèi)移動時間為84.6 h，則顯著高于不產(chǎn)甲烷個體(48.6 h)[23]。腸道甲烷水平和腸道蠕動速度之間的關(guān)系還有待更多研究，但最近的研究發(fā)現(xiàn)，甲烷菌與腸道細(xì)菌的代謝互作可能影響腸道蠕動。Wichmann等發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸微生物代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸作為信號分子，調(diào)控腸上皮組織胰高血糖素樣肽1(GLP-1)的分泌；GLP-1水平的上升，導(dǎo)致腸道蠕動減緩，促進(jìn)腸道上皮的能量吸收[24]。由于結(jié)腸內(nèi)甲烷菌和細(xì)菌豐度較其他腸段較多，且甲烷菌的氫氣移除能力有助于細(xì)菌對多糖的發(fā)酵，甲烷菌可能通過影響微生物的多糖發(fā)酵及短鏈脂肪酸產(chǎn)生，降低腸道蠕動速度。

2.2 甲烷菌、甲烷與結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是一種致死性較強(qiáng)的高發(fā)性癌癥。高蛋白、高膽固醇、高脂肪的飲食結(jié)構(gòu)也是結(jié)腸癌的誘發(fā)因素，其作用不僅體現(xiàn)在飲食結(jié)構(gòu)改變腸道微生物種類，還表現(xiàn)在改變腸道菌群之間的互利共生關(guān)系[25]。高脂高蛋白日糧使腸道中具有癌癥保護(hù)作用的微生物(乳酸桿菌、雙歧桿菌)減少，易誘發(fā)癌癥的微生物(擬桿菌、梭狀芽孢桿菌、硫還原菌)增多[26]。

甲烷與結(jié)腸癌之間的關(guān)系最早由Haines等提出，其發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者檢測到甲烷概率是正常人的兩倍多，推測結(jié)腸癌患者體內(nèi)甲烷菌含量較高，通過世界范圍內(nèi)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌高發(fā)病率國家人群與結(jié)腸癌低發(fā)病率國家相比，糞樣中膽汁酸水平較高[27]。有研究指出膽汁酸的7α-脫羧基作用主要由結(jié)腸中的厭氧微生物參與，膽汁酸的7α-脫羧基作用被認(rèn)為是易誘發(fā)癌癥的過程[26]，Haines認(rèn)為產(chǎn)甲烷個體體內(nèi)甲烷菌含量相對較高，結(jié)腸內(nèi)厭氧作用較強(qiáng)，產(chǎn)生較高的膽酸鹽衍生的致癌物質(zhì)，可能更容易罹患結(jié)腸癌[27]。Karlin等用糞臭素、吲哚、呼吸甲烷、呼吸H2作為結(jié)腸中厭氧微生物代謝標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)與健康個體相比，結(jié)腸癌患者呼吸中甲烷濃度較高[28]。另一方面，有些學(xué)者認(rèn)為甲烷菌與結(jié)腸癌之間并無顯著的相關(guān)性，有學(xué)者評定呼吸中的甲烷與結(jié)腸腺瘤和癌癥潛在關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，呼吸中的甲烷與癌癥的發(fā)生并沒有相關(guān)性，并且通過呼吸中甲烷含量診斷結(jié)腸癌沒有理論依據(jù)[4]。非洲本地黑人是結(jié)腸癌發(fā)病率最低的人群，其腸道中的甲烷菌含量卻普遍較高。非洲南部的白人肉類食物的消耗量是黑人的3倍多，研究人員認(rèn)為，肉類中含硫蛋白質(zhì)較多，其為硫還原菌提供了大量底物，使硫化氫等有害氣體更易產(chǎn)生，從而誘發(fā)癌癥，而甲烷菌可與硫還原菌競爭氫氣，抑制硫還原菌活動，所以認(rèn)為甲烷菌具有癌癥保護(hù)作用[29]。甲烷菌區(qū)系的異常變化與機(jī)體變化密切相關(guān)，由于現(xiàn)階段的研究多用呼吸檢測結(jié)果作為機(jī)體甲烷生產(chǎn)的判定標(biāo)準(zhǔn)，個體差異可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響，所以還需大量的實(shí)驗(yàn)來探討甲烷、甲烷菌與結(jié)腸癌之間的關(guān)系。

3 甲烷菌、甲烷與肥胖

肥胖的發(fā)生和遺傳、飲食因素有關(guān)。肥胖會引發(fā)許多疾病，包括Ⅱ型糖尿病、心臟病、高血壓等。近年來，腸道微生物與肥胖之間的關(guān)系得到廣泛關(guān)注。通過將正常小鼠腸道微生物接種到無菌小鼠體內(nèi)，研究人員發(fā)現(xiàn)接種細(xì)菌的無菌小鼠在采食量減少的情況下，總脂肪和附睪脂肪墊重量都有不同程度的增加[30]。接種肥胖小鼠腸道菌群的無菌小鼠的體重高于接種正常菌群的小鼠[31]。腸道微生物可以促進(jìn)宿主能量獲取，從而改變宿主代謝，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[32]。甲烷菌則可能通過影響宿主能量和代謝，影響肥胖的發(fā)生。

腸道中微生物發(fā)酵食糜產(chǎn)生的短鏈脂肪酸從腸上皮細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，參與肝臟的生脂過程。研究表明，含甲烷菌個體的脂肪合酶基因的表達(dá)顯著高于對照組，肝臟中甘油三酯水平顯著提高[7]。甲烷菌在腸道中可利用氫氣產(chǎn)生甲烷，減少腸道氣體體積，維持腸道厭氧環(huán)境，增加其他厭氧細(xì)菌的發(fā)酵效率。擬桿菌對機(jī)體糖代謝的影響是誘發(fā)肥胖的原因之一。在對甲烷菌和擬桿菌混合接種的小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，對比單一接種，甲烷菌提高發(fā)酵效率，顯著提高肥胖發(fā)生率[9]。有研究對甲烷菌與肥胖之間關(guān)系進(jìn)行探究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲烷水平與肥胖程度顯著相關(guān)，產(chǎn)甲烷的個體比不產(chǎn)甲烷個體BMI(Body mass index,身體質(zhì)量指數(shù))高6.7 kg/m2 [33]。目前認(rèn)為，甲烷菌誘發(fā)肥胖的原因可能為：(1)甲烷菌的存在使腸道發(fā)酵效率提高，導(dǎo)致微生物發(fā)酵生成的VFA(Volatile fatty acid,揮發(fā)性脂肪酸)增多，為機(jī)體提供了更多能量[9]。(2)甲烷菌產(chǎn)生的甲烷減緩腸道蠕動速度，使食糜在腸道中停留時間增加，增加消化時長，提高機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，使腸道內(nèi)微生物增多[34]。甲烷菌提高發(fā)酵效率，提供能量物質(zhì)，其發(fā)酵產(chǎn)物甲烷減緩腸道蠕動速度，延長消化時間，這兩方面都有可能導(dǎo)致機(jī)體的營養(yǎng)物質(zhì)沉積增加，使甲烷菌成為誘導(dǎo)肥胖的因素之一。

4 前景和展望

腸道中存在的大量的微生物，它們與機(jī)體形成了密不可分、互利共生的關(guān)系，它們?yōu)樗拗魈峁I養(yǎng)物質(zhì)、能量，同時從宿主消化道內(nèi)獲取物質(zhì)以供自身的新陳代謝。甲烷菌使腸道健康狀況發(fā)生改變，與其他腸道微生物競爭營養(yǎng)物質(zhì)，改變腸腔內(nèi)環(huán)境，甲烷菌通過減少腸道內(nèi)氫氣的累積，促進(jìn)腸道其他微生物的發(fā)酵作用，甲烷菌數(shù)量減少可導(dǎo)致IBS的發(fā)生，并且甲烷菌在能量利用方面的作用使其與肥胖癥有著密不可分的關(guān)系。由于甲烷菌的培養(yǎng)特性，現(xiàn)階段并不能在體外大量培養(yǎng)，導(dǎo)致了相關(guān)研究的局限性。通過對甲烷菌的深入研究，有助于研究人員通過采取營養(yǎng)干預(yù)措施調(diào)節(jié)腸道甲烷菌組成，提高營養(yǎng)物質(zhì)利用和腸道穩(wěn)定，從而促進(jìn)腸道健康。

相關(guān)知識

人腸道產(chǎn)甲烷菌與腸道健康
研究發(fā)現(xiàn)大腦可與腸道細(xì)菌直接對話 哪些腸道細(xì)菌會影響人的情緒呢?
貓狗腸道菌群—“主子們”的健康新領(lǐng)域
腸道好人不老 來測測你的腸道年齡
剖腹產(chǎn)vs順產(chǎn)？什么在影響新生兒腸道菌群？
Nature首次證實(shí)：節(jié)食會改變腸道菌群組成，增加致病菌
科普：簡單3步守護(hù)新生兒腸道健康
腹瀉的原因、癥狀、調(diào)理改善：助力腸道健康
《輕斷食》完美瘦身的腸道革命 瘦身的終極阻礙在腸道[pdf]
媽媽選擇母乳喂養(yǎng) 寶寶腸道更健康

網(wǎng)址: 人腸道產(chǎn)甲烷菌與腸道健康 http://m.u1s5d6.cn/newsview28999.html