益生菌與腸道健康

胡長霞，黃志華，晏曉敏   (華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科，湖北武漢430030)

【摘要】腸道菌群與人體腸道健康密切相關(guān)。益生菌在防治感染、調(diào)節(jié)機(jī)體菌群平衡，提高機(jī)體免疫力和兒童生長發(fā)育等發(fā)揮關(guān)鍵作用。本文主要介紹了益生菌與腸道健康的主要作用機(jī)制及益生菌在消化道疾病的應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】益生菌;腸道健康;兒科

【中圖分類號(hào)】R378

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

2001年，F(xiàn)AO和WHO聯(lián)合將益生菌定義為“經(jīng)適量服用后，能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益作用的活的微生物”，即定植在宿主體內(nèi)，用以調(diào)節(jié)體內(nèi)菌群生態(tài)平衡，從而促進(jìn)宿主健康的具有明確名稱的活的微生物。益生菌的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià):

(1)屬/種/株的鑒定;

(2)體外實(shí)驗(yàn):對(duì)胃酸的抵抗力，對(duì)膽汁的抵抗力，對(duì)人腸上皮細(xì)胞和細(xì)胞系和/或粘液的粘附力，對(duì)潛在致病菌的抗菌活性，降低致病菌的粘附力;

(3)具有安全性;

(4)已經(jīng)動(dòng)物和人體試驗(yàn);

(5)聲明與標(biāo)示完整。

常見的益生菌包括:雙歧桿菌、嗜熱乳酸桿菌、地衣芽胞桿菌、酪酸梭菌、嗜熱鏈球菌、腸球菌、布拉氏酵母菌等。目前，益生菌在人和動(dòng)物的健康營養(yǎng)中使用，在防治感染、調(diào)節(jié)機(jī)體正常菌群平衡，提高機(jī)體免疫力和兒童生長發(fā)育等發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在腸道內(nèi)，小腸的菌群數(shù)量相對(duì)較少，但因有腸相關(guān)淋巴組織(GALT)的存在，因此機(jī)體的免疫和過敏現(xiàn)象可能主要是由小腸的GALT介導(dǎo)。補(bǔ)充益生菌可刺激產(chǎn)生Treg細(xì)胞［1］。本文著重于益生菌對(duì)肝腸健康的作用和臨床應(yīng)用。

腸道健康

目前“腸道健康”沒有明確的定義，根據(jù)1948年WHO對(duì)“健康”的定義，建議用更加積極的定義來代替“無疾病狀態(tài)”。腸道健康，即在醫(yī)生診斷后，沒有胃腸疾病征象，無腸道疾病風(fēng)險(xiǎn)，沒有確診的腸道疾病，身心良好的狀態(tài)。從患病個(gè)體的角度來看，腸道健康是他們期望沒有癥狀，至少不需要去看病。從醫(yī)生角度來說，能夠診斷潛在腸病，特別是惡性腸病，尤其是在患者沒有明顯癥狀情況下。腸道健康主要是依賴排除法和某些主觀標(biāo)準(zhǔn)。致力于腸道健康課題的科學(xué)委員會(huì)商討制定了以下五條主要標(biāo)準(zhǔn)(表1)，內(nèi)容積極客觀［2］。

關(guān)于腸道健康的五項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)

腸道健康征象

食物消化和吸收正常

營養(yǎng)狀況正常，有效吸收食物、水、和礦物質(zhì)，腸道運(yùn)動(dòng)節(jié)律、通過時(shí)間正常，無腹痛、腹脹;糞便正

常，無惡心、嘔吐、腹瀉、便秘和腹脹。

胃腸道無疾患

無胃酸性疾病，無胃食管反流或其他的胃腸炎癥性疾病;無酶缺乏或碳水化合物不耐受;無炎癥

性腸病，乳糜瀉或其他炎癥性疾病、無結(jié)腸直腸或其他胃腸腫瘤。

腸道微生態(tài)正常穩(wěn)定

無細(xì)菌過度生長，腸微生物組成和活力正常;無胃腸感染或抗生素相關(guān)性腹瀉。

正常的免疫功能

胃腸黏膜屏障正常，粘液分泌正常，無細(xì)菌易位;IgA水平正常，免疫細(xì)胞的數(shù)量和活性正常;免疫

耐受，無過敏或黏膜高反應(yīng)性。

健康狀態(tài)

生活質(zhì)量高，或腸道舒適度正常;5-羥色胺分泌正常，腸神經(jīng)系統(tǒng)功能正常。

2.益生菌與腸道屏障作用機(jī)制

   腸道屏障和胃腸微生物是保證腸道健康的兩個(gè)主要因素。腸道屏障是機(jī)體抵御病原微生物和食物變應(yīng)原進(jìn)入腸道的第一道防線，益生菌能保護(hù)這道防線。益生菌刺激腸上皮粘蛋白的產(chǎn)生，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞分泌β防御素，增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的自我保護(hù)。同時(shí)增加緊密連接蛋白對(duì)上皮細(xì)胞層的作用，從而抵抗病原對(duì)上皮細(xì)胞緊密連接的破壞［3］。除了增強(qiáng)物理屏障作用，共生菌和補(bǔ)充的特殊益生菌能夠增加小腸粘液的分泌，促進(jìn)免疫屏障功能。

細(xì)菌和免疫系統(tǒng)相互作用，細(xì)菌的衍生物如代謝產(chǎn)物能被腸細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答。共生菌不同于病原體，不被腸道內(nèi)的巨噬細(xì)胞殺滅，而不引起腸道黏膜的免疫反應(yīng)［4］。同時(shí)，樹突狀細(xì)胞攝取共生菌，將其轉(zhuǎn)運(yùn)至腸系膜淋巴結(jié)，這些攝取共生菌的樹突狀細(xì)胞(DC)能誘導(dǎo)特異性B細(xì)胞的局部免疫應(yīng)答，產(chǎn)生分泌性IgA［5］。這種由共生菌和益生菌刺激產(chǎn)生的特異性局部免疫不引起宿主全身和黏膜的炎癥。益生菌能抑制病原菌如霍亂弧菌、福氏志賀菌、空腸彎曲菌、鼠傷寒沙門菌、金黃色葡萄球菌的生長，促進(jìn)雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌的生長。益生菌能調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞功能。腸上皮細(xì)胞識(shí)別腸道菌群后，釋放淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)、TGF-β和IL-10等，直接影響DC分泌前炎癥因子;菌群刺激信號(hào)可以促進(jìn)1型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(TR1)、TH2和TH3細(xì)胞，抑制炎癥反應(yīng)，維持腸道免疫穩(wěn)定。其可能作用機(jī)制包括［6］:(1)益生菌作用于腸道緊密連接復(fù)合物，調(diào)節(jié)腸道的通透性，維持腸道機(jī)械屏障功能;(2)調(diào)節(jié)和預(yù)防上皮細(xì)胞凋亡;(3)誘導(dǎo)細(xì)胞核內(nèi)保護(hù)基因表達(dá)增強(qiáng)，減少促炎癥反應(yīng)基因表達(dá)，從而起免疫調(diào)節(jié)作用;(4)減少活性氧族增殖的信號(hào)傳導(dǎo)。同時(shí)益生菌能調(diào)節(jié)炎性信號(hào)通路［7］。腸道上皮細(xì)胞受炎癥刺激，激活I(lǐng)kB的泛素化途徑(UBQ途徑)，使IkB從NFkB上解離并降解，通過刺激效應(yīng)通路，使細(xì)菌產(chǎn)物如肽聚糖和脂多糖與模式識(shí)別受體(PRRs)相互作用，從而活化NF-κB，易位入細(xì)胞核內(nèi)并激活促炎性基因如TNF-α和IL-8的轉(zhuǎn)錄。而共生菌可通過阻斷IκB的泛素化途徑，抑制NF-κB活性，從而阻斷促炎性基因的激活。某些益生菌株可刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子TNF-α，稱促免疫調(diào)節(jié)類益生菌;而另一些可抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α產(chǎn)生的益生菌株稱抗炎類益生菌。益生菌的此種效應(yīng)可緩解炎癥性疾病，也可預(yù)防和治療機(jī)體感染?？寡最愐嫔蓽p少慢性炎癥發(fā)生，預(yù)防和治療IBD和IBS;而促免疫調(diào)節(jié)類益生菌可用來增強(qiáng)機(jī)體免疫，預(yù)防和治療急性胃腸道感染。

3.益生菌與腹瀉病

   腹瀉病是兒科常見病，可分為侵襲性細(xì)菌性感染性腹瀉和非侵襲性細(xì)菌性感染性腹瀉。兒童時(shí)期腸道免疫功能不健全，腸道菌群處于生理性演替過程，其腸道定植力等生理功能也處于相對(duì)不穩(wěn)定狀態(tài)，年齡越小，腸道微生態(tài)平衡越脆弱，更易受到各種因素如病毒、細(xì)菌、食物毒素、藥物作用、變態(tài)反應(yīng)、全身性疾病等的影響。腹瀉時(shí)腸道菌群紊亂，以雙歧桿菌為主的益生菌數(shù)量明顯減少，易使病原菌侵襲和定植，從而導(dǎo)致腹瀉;而腹瀉又加重了腸道菌群紊亂。補(bǔ)充有益活菌制劑對(duì)小兒腹瀉有較好的治療作用。給藥后一方面補(bǔ)充了人體腸道正常生理性細(xì)菌，并在腸道內(nèi)定植、增殖，形成一層有保護(hù)作用的生物屏障;腸道微生態(tài)菌群發(fā)酵糖產(chǎn)生醋酸和乳酸，同時(shí)能產(chǎn)生一些抗菌活性物質(zhì)，形成有廣泛抗菌作用的化學(xué)屏障;同時(shí)雙歧桿菌等刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生sIgA等免疫活性物質(zhì)，形成免疫屏障。研究發(fā)現(xiàn)［8］，對(duì)于艱難梭菌感染性腹瀉，布拉酵母菌能分泌一種54kDa的蛋白水解艱難梭菌毒素A和B;對(duì)于霍亂弧菌性腹瀉，布拉氏酵母菌能產(chǎn)生120kDa的蛋白，作用于腸道黏膜，抑制霍亂毒素激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，從而降低Cl-的分泌，同時(shí)布拉氏酵母菌也能粘附霍亂毒素，從而將其排出體外。

4.益生菌與炎癥性腸病

炎癥性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)的發(fā)病機(jī)制目前還不清楚，但是腸微生物叢的參與起了重要作用。在UC患者中發(fā)現(xiàn)，微生物菌群的組成發(fā)生了較大變化，促炎反應(yīng)的細(xì)菌如腸桿菌，脆弱擬桿菌等增加，而起保護(hù)作用的細(xì)菌如乳酸桿菌和雙歧桿減少。用益生菌進(jìn)行治療，通過腸上皮細(xì)胞的相互作用，可以減輕IBD的癥狀。其機(jī)制可能是短鏈脂肪酸(SCFA)的類別改變，減少促炎細(xì)胞因子分泌，提高Th1/Th2的比例，清除病原體。一些大腸炎的小鼠模型(缺少IL-10)表明乳酸桿菌和VSL#3能減少細(xì)菌易位(BT)，降低結(jié)腸的腸黏膜滲透性［9］。植物乳桿菌無菌培養(yǎng)的上清液能抑制腸道的炎癥反應(yīng)，如抑制小鼠結(jié)腸細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的NF-κB和蛋白酶體的活化［10］。

5.益生菌與腸易激綜合征(IBS)

IBS包括一系列的癥狀，如腹痛，排便習(xí)慣的改變，胃腸脹氣，而腸等結(jié)構(gòu)正常。目前還沒有根治的方法，對(duì)于IBS一般采取對(duì)癥和支持治療，但常常達(dá)不到滿意的效果。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者的腸微生物叢發(fā)生改變時(shí)，腸道感染機(jī)會(huì)增加。因此益生菌可能是改善癥狀的有效方法。關(guān)于23種益生菌治療的20例IBS［11］患者的meta分析表明益生菌能改善IBS的癥狀［riskratio(RR)=0．77］，降低腹痛(RR=0．78)。由于使用了很多菌株，具體哪一種起作用尚不清楚。菌株包括嬰兒雙歧桿菌株，乳酸菌株，酵母菌，屎鏈球菌，VSL#3(八種菌混合)等。最近BRENNER等［12］在16個(gè)隨機(jī)對(duì)照人體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其中有11個(gè)達(dá)到了試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，他們總結(jié)使用嬰兒雙歧桿菌株35624能有效緩解IBS的癥狀。益生菌可有效治療IBS，但是具體菌株、劑量及治療時(shí)間還有待研究。

6.益生菌與非酒精性脂肪肝

LOGUERCIO等［13］用“肝腸軸”來形容肝腸關(guān)系，他們認(rèn)為微生物可能是慢性肝臟損害的一個(gè)輔助因子。這些慢性損害可通過酒精或引起的腦病(氨、乙醇、乙醛、酚類、內(nèi)毒素、苯二氮卓類等產(chǎn)物導(dǎo)致)等并發(fā)癥而發(fā)生。益生菌與肝病之間是通過增加腸道的屏障功能，阻止細(xì)菌易位來相互聯(lián)系。G－菌能增加腸黏膜的滲透性，破壞免疫，從而導(dǎo)致細(xì)菌易位，細(xì)菌易位的速率與肝硬化的嚴(yán)重程度有很大關(guān)聯(lián)。益生菌可以加強(qiáng)腸道保護(hù)機(jī)制，增加屏障功能。隨著生活方式的改變，非酒精性脂肪肝(NAFLD)的患病率隨著肥胖和2型糖尿病的患病率的增加而增加。脂肪肝臨床上一般無癥狀，但卻使肝臟易遭受如LPS或肝毒素的損害，從而導(dǎo)致肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的中間狀態(tài)，有小葉的炎癥損害;肝硬化是最嚴(yán)重的形式。NAFLD的組織病理學(xué)變化與酒精性肝病相似，發(fā)展途徑可能相同。其發(fā)生過程為“多次事件”假設(shè)［14］，首先如肥胖和亞臨床胰島素抵抗可能促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生，從而導(dǎo)致肝臟易受乙醇、LPS等因子的損害，進(jìn)而增加促炎因子如TNF-α的產(chǎn)生;進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗，產(chǎn)生氧化應(yīng)激(增加肝細(xì)胞和肝巨噬細(xì)胞的活性氧的產(chǎn)生)，造成細(xì)胞器損害，肝細(xì)胞死亡，促進(jìn)肝臟炎癥細(xì)胞發(fā)生，和NASH的發(fā)展。經(jīng)過若干年的慢性炎癥發(fā)展，造成肝纖維化，肝硬化。在NAFLD 發(fā)展中，微生物通過增加腸腔內(nèi)乙醇和LPS的產(chǎn)生，使肝臟發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，使腸上皮和肝巨噬細(xì)胞產(chǎn)生致炎細(xì)胞因子。從而導(dǎo)致腸上皮的損傷，損壞腸屏障功能，使肝臟暴露于這些腸衍生的毒 素中。腸細(xì)菌過度生長能促進(jìn)鼠和人脂肪肝的發(fā)展，患有NASH的肥胖患者又會(huì)促進(jìn)細(xì)菌過度生長，從而進(jìn)一步支持該假設(shè)。肥胖者腸蠕動(dòng)功能降低，更易發(fā)生細(xì)菌過度生長。最近的臨床試驗(yàn) 發(fā)現(xiàn)NASH 患者腸黏膜屏障的滲透性增加，小腸細(xì)菌過度生長［15］。 因此，控制NAFLD的關(guān)鍵是對(duì)腸微生物叢的控制，從而減少細(xì)菌易位。雖然抗生素能夠有效治療，但由于其嚴(yán)重的 副作用，抗生素的使用仍有爭(zhēng)議。采用益生菌治療能從不同 方面阻止 NAFLD 的發(fā)展。益生菌能競(jìng)爭(zhēng)性抑制病原體，改變 由于腸道細(xì)菌過度生長引起的炎癥影響。在動(dòng)物和人體試驗(yàn) 中發(fā)現(xiàn)［16］，益生菌能提高腸上皮的功能，減少細(xì)菌易位和內(nèi) 毒素血癥。在一小鼠飼養(yǎng)研究中，CANI 等［17］發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可改變腸微生物叢的組成( 雙歧桿菌減少) ，增加血漿中的LPS和促炎細(xì)胞因子水平，從而導(dǎo)致腸黏膜的滲透性增加。采用益生菌治療，增加雙歧桿菌屬，可以抵抗這些效應(yīng)。ob /ob小鼠的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)［18］，分別采用益生菌( VSL#3) 和 TNF-α 抗體來治療 NAFLD，兩種方法都能改善肝臟功能，降低肝臟 脂肪酸的水平，干擾 NF-κB 信號(hào)，減少肝臟脂肪酸的 β 氧化接 近于瘦鼠水平，從而改善胰島素抵抗。

7.益生菌與肝硬化

肝硬化時(shí)，細(xì)菌過度生長導(dǎo)致細(xì)菌易位，增加腸黏膜通透性，降低宿主的防御功能。肝硬化的嚴(yán)重程度與細(xì)菌易位和菌群平衡失調(diào)有很大關(guān)聯(lián)。在急性肝損傷的大鼠模型［19］中， 用乳酸桿菌和雙歧桿菌治療，治療組較對(duì)照組，降低了肝損傷 (ALT 和膽紅素) 程度，減少細(xì)菌易位，肝TNF-α 和谷胱甘肽水 平趨向正常。乳酸桿菌有抑制細(xì)菌易位的作用，可能是通過 以下機(jī)制:

(1) 促進(jìn)厭氧菌和G+菌的生長，同時(shí)抑制 G － 菌;

( 2) 增加短鏈脂肪酸同時(shí)降低腸道 PH，誘導(dǎo)生長因子和微生物群的生長，抑制病原體的侵襲和粘附。肝硬化患者腸道菌 群失衡，有氧菌( 腸桿菌和腸球菌) 和厭氧菌( 梭菌)增加，而雙歧桿菌減少。在益生菌干預(yù)治療的肝硬化患者( 主要是有 乙型和丙型肝炎引起) 實(shí)驗(yàn)中［20］，患者給予兩種不同的益生 菌膠囊(雙歧桿菌 + L．嗜酸菌制劑 + 腸球菌或枯草桿菌 + 屎腸球菌) 。這兩組益生菌治療后，雙歧桿菌數(shù)量增加，糞便的PH和氨水平及血氨都降低。而且，用枯草桿菌 + 和屎腸球菌治療組中，梭狀芽胞桿菌的數(shù)量減少，血中的內(nèi)毒素水平也降 低。肝硬化時(shí)菌群失調(diào)可能是由于腸道運(yùn)動(dòng)功能降低、分泌性IgA、溶菌酶、粘液、酸的分泌減少，PH 升高，膽汁酸缺乏，乙醇吸收增加等原因所致，而血氨升高是引起肝性腦病的關(guān)鍵 因素。LOGUERCIO 等［13］從這些研究中發(fā)現(xiàn)，微生物是慢性 肝病病因的重要因素之一，可以采用益生菌來治療。

8.益生菌與母乳性黃疸

母乳性黃疸的發(fā)病機(jī)制表明，但與β-葡萄糖醛酸苷酶( β- GD) 活性過高或由于腸道內(nèi)正常菌群尚未建立導(dǎo)致膽紅素腸瀉、消化不良等疾患取得了顯著的效果。目前我國對(duì)酪酸菌制劑的研究開發(fā)還處于起步階段，微生態(tài)學(xué)是近年來發(fā)展很快的一門生命科學(xué)，也是理論與實(shí)踐結(jié)合得相當(dāng)緊密的一門科學(xué)。隨著微生態(tài)理論的進(jìn)展，它的實(shí)踐產(chǎn)物微生態(tài)制劑不斷涌現(xiàn)，并引起臨床醫(yī)學(xué)工作者的高度重視。酪酸酸梭菌營養(yǎng)要求簡(jiǎn)單，其發(fā)酵工藝和發(fā)酵設(shè)備也相對(duì)簡(jiǎn)單，酪酸梭菌的產(chǎn)品成本低廉，在市場(chǎng)上很有競(jìng)爭(zhēng)力。酪酸梭菌具有抑制腸出血性大腸埃希菌、痢疾志賀菌、霍亂沙門菌、霍亂弧菌等腸道致病菌的生長繁殖，抑制艱難梭菌生長繁殖，促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸菌等腸道有益菌的生長繁殖，加強(qiáng)腸道黏膜膜營養(yǎng)代謝、保護(hù)受損的黏膜屏障，激活免疫細(xì)胞、改善并恢復(fù)腸道正常免疫力，防治腫瘤的生長的作用。酪酸梭菌制劑為新一代芽孢類微生態(tài)制劑，與非芽胞類微生態(tài)制劑相比，其具有對(duì)胃酸和溫度有更好的耐受性，利于常溫保存，便于攜帶和服用，而且能和某些抗生素聯(lián)合使用。因此酪酸梭菌制劑具有很大的研究前景，也值得我們?nèi)ラ_發(fā)。

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