編譯：微科盟溧陽，編輯：微科盟居居、江舜堯。

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導讀  

盡管對膽汁酸的研究已經(jīng)進行了數(shù)十年，但最近由于對人類微生物群的了解有所發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)了膽汁酸的多種生物學作用。隨著更多的細菌酶被鑒定，以及用于鑒定新膽汁酸的工具變得越來越靈敏，細菌代謝和/或合成的膽汁酸譜持續(xù)增長。此外，膽汁酸還會影響微生物群落結構和功能。本篇綜述重點介紹了腸道微生物如何調控膽汁酸池，它如何依賴于細菌群落的代謝能力，以及抗生素和飲食等外部因素如何影響膽汁酸組成。了解膽汁酸組成不同的不同器官中膽汁酸信號網(wǎng)絡如何受到影響，以及這些網(wǎng)絡如何影響感染性、代謝性和腫瘤性疾病越來越重要。這些進展使得針對微生物群相關膽汁酸譜失衡的治療方法得以發(fā)展。  

論文ID

原名：Bile acids and the gut microbiota: metabolic interactions and impacts on disease

譯名：膽汁酸和腸道微生物群: 代謝相互作用和對疾病的影響

期刊：Nature Reviews Microbiology

IF：78.297

發(fā)表時間：2022.10

通訊作者：Andrew D. Patterson

通訊作者單位：美國賓夕法尼亞州立大學帕克分校

DOI號：10.1038/s41579-022-00805-x

綜述框架

主要內容

近年來，微生物研究的重點已從組成(即16s rRNA擴增子測序)轉向功能角度。腸道菌群中大約有1013-1014種細菌具有比人類多進行數(shù)千種化學反應的遺傳潛力，極大地擴大了身體的代謝能力。膽汁酸(BAs)是腸道菌群代謝物中最重要的一類。BAs是兩親性膽固醇代謝物，通過在小腸中形成膠束來溶解膳食脂質并促進其吸收或排出。此外，它們也是調節(jié)BA生物合成、脂肪和葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及免疫信號的激素。

BA由初級BAs和次級BAs組成，初級BAs由肝細胞合成并儲存在膽囊中，次級BAs是細菌代謝的產(chǎn)物(圖1)。膽固醇生物合成BA是由肝細胞經(jīng)典(中性)途徑中的膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)或肝外組織中替代(酸性)途徑中的固醇27-羥化酶(CYP27A1)啟動。這些產(chǎn)物是主要的BAs，包括人體內的膽酸(CA)和鵝去氧膽酸(CDCA)，小鼠體內的CA和鼠膽酸(MCA)。初級BAs與人體中的甘氨酸或?；撬?在小鼠中主要是?；撬?結合，形成膽鹽，儲存在膽囊中的。當進食時，BAs被釋放到十二指腸，在胃腸道中被腸道菌群代謝。大約95%的BAs在到達回腸末端之前被重吸收(通過被動和主動運輸)，并通過腸-肝循環(huán)循環(huán)。剩余的BA進入大多數(shù)腸道菌群所在的結腸，通過脫羥基促進脫氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA)的產(chǎn)生以及再吸收。

腸道菌群的組成以及宿主BA轉運和生物合成的調控形成了BA池(BOX 1)。小鼠體內的BA成分與人體中的BA成分有所不同。比人類相比，小鼠腸道菌群可以產(chǎn)生更多種類的次級BAs。宿主BA的生物合成在小鼠和人類之間有很大差異。除了主要的人類初級BAs(如CA和CDCA)外，小鼠還產(chǎn)生熊去氧膽酸(UDCA)，以及來自CDCA和UDCA的α-MCA和β-MCA。與人類相比，小鼠具有更大比例的初級BAs，這是由于小鼠表達睪酮7α-羥化酶(CYP2A12)，該酶可將DCA和LCA分別轉化為CA和CDCA。本篇綜述研究了宿主-微生物群相互作用如何通過細菌轉化和菌群結構變化以及通過宿主BA代謝網(wǎng)絡的信號傳遞來影響B(tài)A池。進一步討論這些相互作用如何影響人類疾病治療，并簡要討論BA靶向治療。

圖1 人體膽汁酸的腸肝循環(huán)。

(a)初級膽汁酸(BAs)由肝臟中的膽固醇通過經(jīng)典(膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)介導)途徑或替代(固醇27-羥化酶(CYP27A1)介導)途徑合成。BA-CoA合成酶(BACS)和BA-CoA：氨基酸N-?；D移酶(BAAT)催化BA酰胺化(結合)與甘氨酸或?；撬嵝纬赡扄}。(b)腸道微生物群將分泌到十二指腸的BA代謝為次級BA。到達回腸末端的約95%的BA進行肝臟再循環(huán)。

BOX 1 膽汁酸信號和網(wǎng)絡。

人與微生物群的交流依賴于宿主受體對微生物代謝物的反應。微生物群通過幾個關鍵的宿主膽汁酸受體調節(jié)膽汁酸（BA）的代謝和轉運。核受體類法尼醇X受體(FXR)、維生素D受體(VDR)、孕烷X受體(PXR)和組成型雄甾烷受體(CAR)在BAs和核受體靶基因之間起聯(lián)系作用，參與脂質和葡萄糖穩(wěn)態(tài)、生物代謝和免疫調節(jié)途徑。一些G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)也與BAs結合，主要具有免疫調節(jié)功能。FXR是主要的BA受體，其激動劑包括游離膽酸和結合膽酸、鵝去氧膽酸、石膽酸(LCa)和去氧膽酸，而結合BA?；?β-鼠膽酸是拮抗劑。在回腸中，F(xiàn)XR的激活誘導成纖維細胞生長因子15(FGF15)/FGF19的分泌，F(xiàn)GF15/FGF19通過FGF受體(FGFR)轉運至肝臟以抑制BA代謝。肝臟FXR的激活也通過上調轉錄抑制因子SHP的表達來減少BA的合成。兩種FXR信號通路都抑制膽固醇7α-羥化酶(CYP7a1)和固醇12α-羥化酶(CYP8B1)的表達，這兩種酶參與經(jīng)典BA生物合成途徑。為了減輕BA毒性，F(xiàn)XR誘導BA-CoA:氨基酸N-酰基轉移酶(BAAt)在肝臟的表達，從而抑制非結合BAs的積累。FXR還通過增加膽鹽輸出泵(BSEP)的表達和減少肝臟轉運蛋白(如有機陰離子轉運多肽1(OatP1))的表達來消除肝臟BAs。綜上所述，過量的毒性非結合BAs會引起FXR降低BAs的生物合成并誘導其從肝臟中輸出。

PXR、CAR和VDR是密切相關的核受體，在BA解毒和清除過程中發(fā)揮相似的作用。雖然CAR沒有任何已知的BA配體，但這三種核受體都能促進肝毒性LCA 的清除。LCA激活的PXR和VDR增加了CYP3A和SULT的表達。它們還促進了LCA輸出蛋白OATP2和多藥耐藥蛋白3 (MrP3)的表達。此外，PXR、CAR和VDR通過FGF15/FGF19途徑抑制CYP7a1，有助于BA穩(wěn)態(tài)。

對BAs的反應也由遍布全身的GPCRs(TGR5、S1PR2、M3和MRGPRX4)介導。TGR5激動劑包括結合和非結合的LCA、脫氧膽酸、鵝去氧膽酸和膽酸。TGR5在脾臟、肺和胎盤以及肝臟、膽囊和腸道中高度表達，并在每個組織中都有獨特的功能。在單核細胞中，TGR5抑制NF-κB介導的炎癥，而在胃神經(jīng)元中，它調節(jié)蠕動，在脾B細胞中，它促進能量消耗和胰島素敏感性。由膽汁淤積引起的人類慢性瘙癢最初被認為是由TGR5介導的，但現(xiàn)在已經(jīng)與MRGPRX4有關。MRGPRX4的最新結構表征已經(jīng)確定了受體激活所需的殘基，為此可以設計合成拮抗劑用于治療膽汁淤積性瘙癢。GPCR BA受體的鑒定在很大程度上使得微生物相關的BAs及其可能作用的細胞類型的潛在調節(jié)功能多樣化，進一步強調了在激活BA信號的宿主受體時組織特異性的重要性。

1 膽汁酸的細菌代謝

腸道菌群對初級BAs的代謝通過多種修飾增加了BA池的多樣性和總體疏水性(表1，圖2)。次級BAs代謝的第一步是通過膽鹽水解酶(BSH)水解氨基酸部分。BSHs在所有主要腸道微生物門(包括Bacteroidetes、Firmicutes和Actinobacteria)中高度保守，但由于它們對甘氨酸或?；撬峤Y合的BAs具有優(yōu)先活性，因此在細菌之間是不同的。細菌的BA解偶聯(lián)作用通過從氨基酸和宿主獲得能量而使細菌受益，因為它可以降低BA的毒性。然而，關于攜帶BSH是否對細菌有益，仍存在爭議。

細菌進一步使解偶聯(lián)BAs的類固醇脫羥基和異構化。CA和CDCA的C7羥基的脫羥基作用將BAs分別轉化為次級BAs DCA和LCA。在小鼠體內，α-MCA和β-MCA也會產(chǎn)生一種6β-羥基化的BA——熊去氧膽酸。細菌的bai操縱子負責BAs的脫羥基化。最近，對Clostridium scindens的8個bai基因產(chǎn)物鑒定工作已經(jīng)完成。通過使用單基因缺失和插入，6種酶促反應被證明是在Clostridium sporogenes中生成DCA和LCA的必要條件。雖然在小鼠體內表達bai的Extibacter muris和Clostridium spp.是罕見的，并且僅在盲腸和結腸產(chǎn)生脫羥基BAs，但它們能產(chǎn)生約500 mg的DCA和LCA。

其他細菌修飾包括氧化/差向異構化、脫硫、酯化和偶聯(lián)。細菌羥基類固醇脫氫酶氧化或還原BA的類固醇以產(chǎn)生氧代-BA和類固醇立體異構體。雖然一些細菌同時攜帶氧化性和還原性立體特異性羥基類固醇脫氫酶，但大多數(shù)細菌需要多種細菌的羥基類固醇脫氫酶合作來改變主鏈羥基的立體化學結構。在人體中，UDCA和其他立體異構體是由CDCA的差向異構化合成的。細菌差向異構化的功能可能部分地降低了BAs毒性(如DCA變?yōu)閕soDCA)。宿主為促進排泄而添加的硫酸鹽基團可以被表達類固醇3-硫酸酯酶的細菌去除。據(jù)報道，酯化BAs在人類糞便BAs中占很大比例(接近25%)。盡管抗生素治療過程中消耗了BA酯，但負責產(chǎn)生BA酯的細菌酶尚不清楚。盡管如此，已報道了主要BAs(CA、CDCA、DCA和LCA)的酯化類型。

最近的證據(jù)表明，細菌可以結合和解聚C24羰基上的氨基酸。通過比較無菌小鼠和常規(guī)小鼠腸道代謝物，鑒定出具有苯丙氨酸、酪氨酸和亮氨酸的微生物依賴性CA酰胺化物。在小鼠糞便中鑒定出另外12種氨基酸結合BAs(AABA)，包括膽酸、DCA和CDCA的偶聯(lián)物。不同分類的細菌可以在體外將氨基酸與BAs結合，最大的生產(chǎn)者是Bifidobacterium、Bacteroides和Enterococcus spp.。一些AABAs可能通過調節(jié)FXR2或PXR26活性與宿主通訊。盡管沒有報道FXR或PXR結合BAs的晶體結構，但模型預測C24處的結合增強了與連接螺旋H5和H6的相互作用，并引入了與連接配體結合域H1和H2的接觸。探究AABAs在這些和其他BAs受體中的相互作用對于確定其作為配體的作用非常重要。此外已經(jīng)提出了將糖或氨基酸酯向BAs的額外轉移，但是微生物的參與尚不清楚。已知BAs的不斷擴展表明仍可能發(fā)現(xiàn)BAs的其他細菌修飾。

表1 腸道菌群對膽汁酸的化學轉化。

圖2 一般膽汁酸結構。

2 影響細菌BA代謝的因素

抗生素、運動、飲食或其他失調引起的腸道菌群組成或活性的變化會影響B(tài)A代謝(圖3)。

圖3 影響膽汁酸細菌轉化的因素。

生態(tài)失調(a)或抗生素(b)可減少7α-脫羥基化厚壁菌的數(shù)量，從而擾亂次級膽汁酸(BA)水平。(c)飲食中膽固醇的攝入會增加總BA庫，但不溶性纖維可以結合和隔離腸腔中的膽固醇和BAs。益生元和其他膳食成分也調節(jié)微生物群的組成。(d)運動相關的腸道轉運時間縮短降低了次級BAs的濃度和BAs的重吸收，因為它們的排泄速度更快。

2.1 抗生素

抗生素對BA池有巨大的影響。抗生素治療對宿主影響最大的代謝途徑之一是BA代謝。隨著細菌的減少，可用于非結合宿主BAs的BSH減少，并且不再產(chǎn)生次級BAs。因此，在使用抗生素(包括鏈霉素、頭孢哌酮、萬古霉素和多粘菌素B)時可觀察到結合BAs和少數(shù)次級BAs水平升高。其他藥物如抗抑郁藥帕羅西汀，也會因其抗生素特性而影響B(tài)As水平(包括AABAs)。次級BAs的減少進一步加劇了BAs失調，因為BAs生物合成被上調，導致更大的初級BA池。

2.2 體育活動

幾項研究將運動與不同的BA特征聯(lián)系起來，但結果卻相互矛盾。在嚙齒類動物中的研究發(fā)現(xiàn)，適當?shù)倪\動會增加BAs的排出，這是由于胃腸動力和/或膽固醇的攝取增加。然而，運動沒有影響這些嚙齒動物的BA合成和FXR–FGF15信號傳導。在人體中，增加運動時間會導致血清和糞便BA的總體減少，這對結直腸癌(CRC)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)產(chǎn)生影響，在這些疾病中，循環(huán)BA的增加與陰性結果相關。此外，適應運動訓練的長跑運動員有較少的致突變次級BAs。未來需要更多的研究來闡明體育活動對腸道和肝臟中FXR和GPBAR1表達的影響。除了宿主膽汁代謝外，體育活動還可逆轉NAFLD患者的微生物失調，可能改變次級BAs水平。

2.3 飲食

飲食，尤其是脂肪和纖維的攝入，可以極大地改變微生物群和BA代謝。膽固醇的攝入會提高人體的總BA水平，因為膽固醇是BAs的前體，并上調BA合成途徑。隨著表達7α-脫羥基酶和表達BSH的細菌數(shù)量的增加，高脂飲食人群中次級和非結合BAs的水平尤其升高。相比之下，纖維會影響腸道中的膽固醇和BAs，導致BAs排出和誘導BA生物合成。高脂低纖維飲食的BA產(chǎn)生與結腸癌患者有關。最近的一篇文章表明，限制小鼠熱量攝入可以減少總BA，包括LCA和DCA，也降低了總微生物的含量。

3 BAs塑造了微生物群

BAs是微生物群豐度、多樣性和代謝活性的決定性因素。初級BA濃度增加(在新生兒發(fā)育過程中)導致小腸中表達BA代謝基因的細菌富集。BA代謝酶在細菌中是有利的，因為它們對BAs的毒性具有耐受性。BAs的兩親性結構，特別是解偶聯(lián)和羥基化的BAs，有助于插入和破壞細菌膜。因此，革蘭氏陰性菌因其第二外膜而能夠抵抗BA毒性。BA還可以誘導DNA損傷、蛋白質錯誤折疊和氧化應激，從而降低細菌活力。不同細菌對BAs的耐受性因其表達BA輸出物或酶的能力而有所不同。然而，通過激活FXR介導的抗菌途徑(如誘導型一氧化氮合酶和IL-18)也間接促進了BA對微生物的毒性。

盡管有毒性作用，但BAs與微生物多樣性有關。在人體中，?；?β-MCA和牛磺膽酸(TCA)是多樣化、成人樣微生物發(fā)展的核心。一些研究報告稱，膽汁淤積患者體內的微生物多樣性降低，而在小鼠中，膽管結扎降低了微生物β多樣性。雖然機制尚未得到證實，但BAs的分泌可提供足夠的能量以支持大量微生物的多樣性。除了組成發(fā)生變化外，BAs還會改變微生物的功能。例如，亞致死濃度的DCA、TCA和牛磺熊去氧膽酸會破壞細菌核苷酸和小鼠的碳水化合物代謝。然而，還需要更多的研究來了解BA池對腸道菌群的功能調控如何影響宿主-微生物群的通訊。

4 疾病中的微生物群和BAs

4.1 艱難梭菌感染

艱難梭菌是許多衛(wèi)生保健獲得性感染的原因，在嚴重情況下會導致嚴重腹瀉、發(fā)燒甚至死亡。艱難梭菌感染(CDI)可能發(fā)生在正常微生物群被抗生素耗盡時?？股販p少了分泌抗菌肽的Clostridium spp.的數(shù)量，也會增加艱難梭菌生長所需的營養(yǎng)物質的可用性，如初級糖和TCA。此外，原生微生物將初級BAs轉化為次級BAs對于預防CDI至關重要(圖4)。事實上，與抗生素相關的初級BAs升高和次級BAs水平降低與復發(fā)性CDI有關。

微生物BA代謝對CDI的益處是多方面的。某些初級BAs，包括CA、TCA和GCA，可將艱難梭菌從孢子萌發(fā)狀態(tài)誘導至毒素產(chǎn)生狀態(tài)。相反，DCA和LCA已被證明可以直接抑制艱難梭菌的萌發(fā)和生長。這部分解釋了為什么bai編碼Clostridium spp.(如C. scindens)產(chǎn)生的次級BAs可以防止CDI。C. scindens和Clostridium也可以分泌抗艱難梭菌的抗菌物質，其與DCA和LCA聯(lián)合使用效果更好。次級BAs還能直接結合艱難梭菌毒素TcdB以降低其毒性。細菌BA代謝對于預防CDI很重要，可能為CDI提供新的治療方法。糞菌移植作為抗生素的替代療法，已證明通過恢復級次BAs水平成功緩解CDI。如果必須使用抗生素，則應該使用對BA譜影響最小的窄譜抗生素，如非達霉素或ridinilazole，可限制對CDI的敏感性。

圖4 宿主和微生物依賴性膽汁酸對人類疾病的影響。

(a)初級BAs促進梭菌萌發(fā)，而次級BAs則抑制其萌發(fā)。次級BAs可以提高抗菌劑對艱難梭菌的療效，并隔離艱難梭菌毒素；(b)次級BAs通過多種機制與致癌作用相關。細菌解偶聯(lián)的?；撬徇M一步代謝成致癌的硫化氫。次級BAs使磷脂酶A2(PLA2)將磷脂代謝為花生四烯酸，最終釋放破壞DNA的活性氧(ROS)。NF-κB介導的促炎因子IL-6和IL-1β的表達分別通過JAK-STAT途徑抑制細胞凋亡，并通過p53抑制細胞周期阻滯；(c)在腸內分泌細胞中，TGR5激動劑刺激胰高血糖素樣肽1(GLP1)的合成，GLP1循環(huán)至胰島β細胞以誘導胰島素分泌。(d) BA激活PXR、FXR和單核細胞TGR5通過抑制NF-κB降低炎癥細胞因子水平和腸道通透性。

4.2 炎癥性腸病

炎癥性腸病(IBD)是胃腸道慢性炎癥性疾病的集合，最常見的是克羅恩病和潰瘍性結腸炎。潰瘍性結腸炎只影響結腸，而克羅恩病可以同時影響小腸和結腸。在IBD發(fā)作期間，腸上皮出現(xiàn)炎癥并失去屏障完整性。雖然IBD的病因還不完全清楚，但腸道菌群的變化與潰瘍性結腸炎和克羅恩病都有關。在IBD中觀察到微生物群多樣性的變化和厚壁菌門細菌的減少，特別是被認為在IBD中具有預防腸道炎癥作用的Faecalibacterium prausnitzii豐度降低。

BA代謝在IBD中明顯失調，特別是當菌群被破壞時。IBD患者糞便中結合BAs水平升高，次級BAs水平降低。與健康個體相比，克羅恩病或潰瘍性結腸炎患者中幾種新型AABAs的水平似乎也有所升高。研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者菌群的BA代謝潛力受到干擾。然而，多種因素使得BAs、微生物群與IBD之間的關聯(lián)復雜化。特別是，活動性IBD患者腸道轉運率的增加使微生物數(shù)量降低，并減少了代謝BAs的反應時間。

與健康個體的BAs相比，IBD患者中初級BAs水平升高和次級BAs水平降低，通過BA核受體FXR和PXR抑制NF-κB，進而在Caco-2細胞中誘導更大的炎癥反應。合成激動劑激活FXR可降低化學誘導的結腸炎小鼠模型中炎癥細胞因子的表達和腸道通透性。同樣，PXR激動劑可防止結腸炎小鼠模型中炎癥細胞因子的產(chǎn)生和結腸縮短。盡管IBD中許多升高的BAs包括了具有不同親和力的FXR激動劑(CDCA、CA、苯丙氨酸膽酸、酪氨酸膽酸和亮氨酸膽酸)，但克羅恩病患者血漿BA中FXR和PXR激活減少。這種相互矛盾的FXR和PXR激活減少可能是由于未鑒定的拮抗劑的存在或受體周轉增加，盡管兩者都沒有在人體中進行過測試。

4.3 代謝性疾病、包括肥胖

代謝綜合征是指至少有以下三種特征的個體：高血壓、肥胖、高密度脂蛋白膽固醇水平降低、甘油三酯水平升高和血糖水平升高。代謝綜合征患者有患多種疾病的風險，包括糖尿病、中風、心臟病和CRCs。遺傳、飲食和環(huán)境都在代謝性疾病中發(fā)揮作用，這包括菌群和BA的組成。肥胖和胰島素抵抗可以通過將肥胖小鼠的腸道菌群轉移到瘦小的受體中來誘導。此外，無菌和抗生素治療的動物體重不會增加。人類腸道菌群失調與代謝綜合征和肥胖相關。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與腸道菌群中的Firmicutes/Bacteroidetes比例較高有關，但這種關系在不同隊列中并不一致，可能受到不同實驗設計的影響。盡管如此，微生物群通過增加膳食能量獲得、調節(jié)食欲和改變BA水平對維持代謝穩(wěn)態(tài)至關重要。代謝綜合征患者中，厚壁菌門細菌豐度降低和次級BAs的消耗與胰島素敏感性降低一致，而微生物群依賴性次級BAs水平的增加與NAFLD相關，強調了微生物群相關BA譜對代謝健康的重要性。

雖然次級BAs可能有助于緩解代謝綜合征，但其機制尚不清楚。BA受體(如FXR和TGR5)維持脂質(膽固醇和甘油三酯)穩(wěn)態(tài)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，這在代謝綜合征中是失調的。BAs激活TGR5通過誘導激素GLP1的分泌來提高胰島素敏感性。盡管FXR的激活也會增加GLP1的分泌，但其在代謝性疾病中的作用較為復雜，并且似乎與環(huán)境有關。在某些研究中，F(xiàn)XR的激活對膽固醇、甘油三酯和葡萄糖水平產(chǎn)生有益作用。例如，肝臟FXR通過抑制SREBP1c脂肪生成途徑來抑制甘油三酯的生成。根據(jù)該模型，細菌BSH解偶聯(lián)FXR拮抗劑tauro-β-MCA，從而使肝臟FXR抑制脂肪生成和膽固醇代謝，從而降低體重增加、血清膽固醇和甘油三酯水平。在過表達BSH的小鼠中，Cyp7a1的表達也降低，支持了FXR激活在緩解代謝性疾病中的作用。FXR和腸道菌群的變化與減肥手術后的體重減輕有關。包括奧貝膽酸在內的強效合成FXR激動劑的臨床試驗表明，NAFLD患者的體重減輕增加，可能是通過通過刺激棕色脂肪分化和代謝。然而，關于奧貝膽酸對NAFLD患者胰島素抵抗的影響的報道則相互矛盾。此外，在某些研究中，敲除小鼠的Fxr基因(也稱為Nr1h4)與激活FXR(防止體重增加和增加胰島素敏感性)具有類似的效果，但在其他研究中則沒有。在Fxr基因敲除小鼠中觀察到的有益效果是依賴于微生物群的，因為菌群從這些小鼠轉移到無菌小鼠體內可以減輕體重、降低體脂率和胰島素敏感性。FXR相互矛盾的作用可能是由于其組織特異性功能(肝臟與腸道)。不同的給藥方式對肥胖小鼠有相反的治療效果。高脂飲食小鼠中，口服FXR激動劑GW4064加重了體重增加和胰島素抵抗，而腹腔注射則相反。因此，在研究BA對肥胖和代謝性疾病的影響時，應仔細考慮腸道和肝臟FXR活性。

4.4 炎癥和癌變

腸道微生物相關的BAs有助于胃腸道炎癥和腫瘤的發(fā)展。早在20世紀30年代，DCA就被證明會導致小鼠注射部位腫瘤。特別是與高脂飲食結合使用。長期以來，兩種主要的次級BAs(DCA和LCA)都與胃腸道癌癥有關，尤其是CRC和肝細胞癌(HCCs)。腸道菌群與癌癥發(fā)展有關。用抗生素治療HCC小鼠可以緩解疾病進展，因為激活TLR4以增加細胞分裂和抑制細胞凋亡的細菌膜脂多糖較少。相反，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠容易發(fā)生HCCs，部分原因是革蘭氏陽性菌的增加以及它們通過7α-脫羥基酶產(chǎn)生DCA。因此，微生物群的組成和BA合成潛力對于炎癥和癌癥的進展至關重要。

由于其疏水性，DCA和LCA等次級BAs比初級BAs更具致癌性。在HCC和CRC中，疏水性BAs加速癌癥的發(fā)生是基于其破壞細胞和誘導炎癥的能力。非結合和疏水的DCA和LCA更容易破壞細胞膜并誘導細胞損傷。DCA可直接引發(fā)p53蛋白降解。DCA和LCA的膜損傷相關致癌性的另一種機制是通過產(chǎn)生活性氧。DCA損傷細胞中磷脂酶A2的激活可將花生四烯酸從膜中釋放出來，代謝成活性氧，從而破壞DNA并產(chǎn)生突變。

抑制FXR活性進一步加劇了次級BAs的致癌潛力。許多研究發(fā)現(xiàn)人類CRC中FXR激活降低，并且Fxr敲除小鼠易于發(fā)展為結腸和肝臟腫瘤。在人類和小鼠中，F(xiàn)XR的腫瘤抑制作用是由其抑制Wnt-β-catenin途徑引起的。作為一種BAs受體，F(xiàn)XR是脂質代謝與癌癥進展過程中細胞信號中斷事件之間的重要聯(lián)系。有趣的是，炎癥，特別是通過NF-κb分泌的TNF和IL-1β，會減少FXR的激活。因此，上述細胞對DCA和LCA的促炎反應可以抑制FXR以促進癌變。FXR失活還會增加BA的合成并減少肝細胞輸出，進一步加劇由BA積累介導的炎癥。已經(jīng)提出了另一種機制來解釋細菌水解?；撬峤Y合BAs的致癌作用。解偶聯(lián)釋放的?；撬嶙罱K通過磺酸代謝成H2S(一種強致癌物)。由于微生物的解偶聯(lián)作用普遍存在，結腸中產(chǎn)生H2S的一個主要風險因素是攝入富含牛磺酸的食物(如肉制品、乳制品和能量飲料)，導致宿主增加BAs的?；撬峤Y合。

5 治療方法

通過改變微生物群組成、微生物群代謝某些BAs的能力或通過次級BAs來調節(jié)菌群的BA代謝，都有可能帶來健康益處。隨著研究闡明特定BAs對健康的影響，治療可以從一般的菌群療法(例如糞菌移植、益生菌和益生元)轉向專門針對單個BAs的治療策略。

5.1 糞便菌群移植

糞便菌群移植(FMT)是將糞便微生物從健康供體轉移到受體患者的方法，最初是為了恢復完整微生物群對CDI的保護特性。FMT用于CDI治療的成功可能部分歸因于BSH依賴性次級BAs生產(chǎn)的恢復。雖然一些初級BAs(如TCA)促進艱難梭菌孢子萌發(fā)，但是DCA和LCA抑制艱難梭菌生長和孢子萌發(fā)。盡管FMT治療潰瘍性結腸炎的結果好壞參半，但3-oxo-LCA的恢復與FMT的成功相關，并表明次級BAs在緩解疾病中的作用。FMTs可以通過減少BSH細菌的數(shù)量來減少與腹瀉性腸易激綜合征相關的過量次級BA的產(chǎn)生。此外，還在小鼠中研究了FMT，以探究FMT對其他各種疾病的療效(如衰老)。然而，對于FMT對疾病治療的益處，BAs的參與尚不明確。FMT廣泛應用的主要限制之一是其在調節(jié)菌群方面缺乏特異性，這可能導致意想不到的不良反應。盡管這種方法很有前景，但在完整的細菌群落及其對人類健康的影響尚不清楚的情況下，設計一種成功的FMT療法仍然具有挑戰(zhàn)性。

5.2 益生菌

可以通過具有確定的BA代謝特性的活微生物來調節(jié)疾病中的生態(tài)失調和BA水平。與FMT相比，益生菌的優(yōu)勢在于它們更具針對性，具有明確的作用機制。為了了解CDI中的菌群失調，具有7α-脫羥基活性的Clostridium spp.，特別是C. scindens，因其能產(chǎn)生抑制性次級BAs，被證明可以清除艱難梭菌。通過基因工程，將具有7α-脫羥基活性的bai操縱子轉移到共生菌C. sporogenes中。這種方法可以使多種共生體合成BA，并精確生成BAs。益生菌可以調節(jié)BA受體(例如FXR、PXR和VDR)的激活。益生菌VSL#3被用于治療腸易激綜合征和潰瘍性結腸炎，通過抑制FXR-FGF15途徑上調肝臟BA的生物合成，有利于降低循環(huán)膽固醇水平。然而，同種益生菌可能對恢復CRC患者的FXR激活產(chǎn)生相反的效果。事實上，結腸炎嚙齒動物模型補充VSL#3可防止CRC相關的FXR、PXR和VDR下調，并減少炎癥和腫瘤形成。

另一種BSH活性益生菌，Lactobacillus reuteri NCIMB 30242，在人體中具有類似的抗炎和降膽固醇作用，表明這些細菌的有益作用取決于將結合BAs轉化為次級BAs。

5.3 BAs治療

與其使用產(chǎn)生BA的細菌，不如使用具有生物活性的次級BAs，因為其具有相似的作用效果。UDCA主要用作抗膽汁淤積劑，是原發(fā)性膽汁性膽管炎等自身免疫性膽道疾病患者的主要治療選擇，也可抑制CRC和HCC等胃腸道癌癥的進展。BA膜受體TGR5介導的UDCA能緩解CRC發(fā)展，并與男性(而非女性)微生物群的改變有關，即F. prausnitzii豐度增加和Ruminococcus gnavus豐度降低。BAs也可能與結腸炎患者的抗炎表型有關，其特征是過度活躍的免疫反應。LCA代謝物通過調節(jié)轉錄因子RORγt和產(chǎn)生線粒體活性氧使T細胞分化為調節(jié)性T細胞，而非促炎輔助T17細胞。這種次級BA介導的調節(jié)性T細胞分化緩解了結腸炎的嚴重程度。UDCA和LCA都是FXR激動劑，可以通過FXR-FGF15途徑減輕代謝綜合征。當用LCA和UDCA治療時，肥胖小鼠的膽固醇、血漿甘油三酯和血漿脂肪酸水平降低，這是由于FXR-FGF15的激活。因此，產(chǎn)生這些次級BAs的細菌(例如Parabacteroides distasonis)有助于降低高血脂。FXR激動劑奧貝膽酸是一種經(jīng)批準用于治療原發(fā)性膽管炎的藥物，并已證明能成功治療非酒精性脂肪肝和肥胖癥。盡管直接補充BAs可以產(chǎn)生對抗癌變、結腸炎和代謝綜合征的有益效果，但這些影響可能僅出現(xiàn)在治療期間。相反，調節(jié)微生物群以增加膽汁代謝可以產(chǎn)生長期效應。

結論

BA細菌轉化失衡是代謝、炎癥、感染性和腫瘤性疾病的重要因素，主要通過BA受體的失調來實現(xiàn)。已經(jīng)證明針對BA和菌群的治療是成功的，并促進了對現(xiàn)有BA治療(如UDCA)如何發(fā)揮作用的更深入了解。BAs在其優(yōu)勢部位的組成取決于宿主、大量的細菌酶及其攝取和運輸。此外，還需要進行更多的研究，以繼續(xù)擴大已知的BAs庫，并表征負責其合成的細菌酶。與宿主BA受體的相互作用賦予了BA功能，這取決于BA配體的豐度和相對效力、受體定位及其激活所觸發(fā)的通路。仍然需要通過區(qū)分相關器官中的FXR活性來研究肝臟和腸道BA信號的影響。由于許多BA受體在胃腸道以外的組織中表達(例如，大腦、T細胞和平滑肌)，因此有必要進行更多的研究，以衡量BAs對遠端部位的影響。

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