小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種高侵襲性的肺癌，分為局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC），其中 LS-SCLC 約占三分之一。盡管 LS-SCLC 患者最初對化療和放療有應(yīng)答，但最終仍會(huì)復(fù)發(fā)并且快速進(jìn)展。LS-SCLC 預(yù)后較差，僅 15%-30% 的患者在確診后可活過五年，臨床亟需新型治療手段。

5 月 31 日至 6 月 4 日，2024 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)在芝加哥盛大召開。在本次年會(huì)上，III 期 ADRIATIC 研究[1]公布了其無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）雙終點(diǎn)主要研究結(jié)果，度伐利尤單抗在 LS-SCLC 中首戰(zhàn)告捷，并再次證實(shí)了度伐利尤單抗在 SCLC 領(lǐng)域中的顯著療效。

「丁香園」特邀 ADRIATIC 研究中國主要研究者吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授，解讀本次 ADRIATIC 研究的最新數(shù)據(jù)及其臨床價(jià)值。

一錘定音，度伐利尤單抗是全球首個(gè)在 LS-SCLC III 期研究中實(shí)現(xiàn)生存獲益的免疫療法

ADRIATIC 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、全球多中心的 III 期臨床試驗(yàn)，旨在評估度伐利尤單抗聯(lián)合 / 不聯(lián)合 tremelimumab 在同步放化療（cCRT）后未進(jìn)展的 LS-SCLC 患者中的鞏固療效和安全性。

研究共納入 730 例 I-III 期 LS-SCLC（I / II期無法手術(shù)）、世界衛(wèi)生組織體能狀態(tài)評分為 0 分或 1 分、且在完成 cCRT 后未出現(xiàn)進(jìn)展的患者，隨機(jī)接受度伐利尤單抗 1500 mg（D）、度伐利尤單抗1500 mg + tremelimumab 75 mg（D + T）或安慰劑（PBO）治療，直至研究者確定疾病發(fā)生進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性，或最長治療24個(gè)月。根據(jù)此次 ASCO 大會(huì)公布的數(shù)據(jù)，該研究具有如下亮點(diǎn)：

無懼考驗(yàn)，預(yù)設(shè) OS、PFS 雙終點(diǎn)

ADRIATIC 研究采用雙重主要終點(diǎn)設(shè)計(jì) —— D vs PBO 的 OS 及 PFS [盲態(tài)獨(dú)立評審委員會(huì)（BICR）根據(jù) RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)評估]。從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度上來看，III 期臨床研究一般整體 α 值僅為 0.05（雙側(cè)），采用雙終點(diǎn)研究設(shè)計(jì)意味著每個(gè)終點(diǎn)初始分配的 α 值會(huì)更小，因此每個(gè)終點(diǎn)達(dá)標(biāo)的難度大幅升高，對研究也提出了更多要求和挑戰(zhàn)。

作為 LS-SCLC 領(lǐng)域全球首個(gè) III 期免疫療法臨床研究，ADRIATIC 研究雙終點(diǎn)的研究設(shè)計(jì)充分體現(xiàn)了研究者對度伐利尤單抗治療獲益的信心。

圖 1. ADRIATIC 研究設(shè)計(jì)

圖 2. ADRIATIC 研究數(shù)據(jù)分析方法

不負(fù)眾望，OS、PFS 分別較對照組延長 22.5 個(gè)月和 7.4 個(gè)月

截至 2024 年 1 月 15 日，OS 和 PFS 的中位隨訪時(shí)間分別為 37.2（0.1 - 60.9）和 27.6（0.0 - 55.8）個(gè)月。D 組的中位 OS 長達(dá) 55.9 個(gè)月（37.3 - NE），顯著優(yōu)于 PBO 組的 33.4 個(gè)月（25.5 - 39.9），HR = 0.73（95%CI 0.57 - 0.93），P = 0.0104。兩組的 24 個(gè)月及 36 個(gè)月 OS 率分別為 68.0% vs 58.5%、56.5% vs 47.6%。

圖 3. ADRIATIC 研究 OS 結(jié)果

此外，D 組的中位 PFS 長達(dá) 16.6 個(gè)月（10.2 - 28.2），顯著優(yōu)于 PBO 組的 9.2 個(gè)月（7.4 - 12.9），HR = 0.76（95%CI 0.61 - 0.95），P = 0.0161。兩組的 18 個(gè)月及 24 個(gè)月 PFS 率分別為 48.8% vs 36.1%、46.2% vs 34.2%。

圖 4. ADRIATIC 研究 PFS 結(jié)果

一直以來，OS 是臨床醫(yī)生和患者共同關(guān)注的臨床研究金標(biāo)準(zhǔn)，對 LS-SCLC 患者而言，象征著延緩腫瘤進(jìn)展、改善生存質(zhì)量的 PFS 也同樣值得關(guān)注。ADRIATIC 研究一舉為患者帶來了令人振奮的 OS、PFS 雙重獲益，為 LS-SCLC 患者的高質(zhì)量長生存點(diǎn)燃新希望。

不同關(guān)鍵亞組，一致治療獲益

亞組分析顯示，無論患者臨床分期如何、既往放射治療頻率如何以及是否接受過預(yù)防性顱腦照射等，度伐利尤單抗均可帶來一致的 OS 和 PFS 獲益。

圖 5. ADRIATIC 研究 OS 亞組分析結(jié)果

圖 6. ADRIATIC 研究 PFS 亞組分析結(jié)果

安全性可控，為患者長期治療保駕護(hù)航

安全性方面，D 組與 PBO 組的最高 3/4 級所有原因引起的不良事件（AEs）發(fā)生率分別為 24.4% 和 24.2%；AEs 導(dǎo)致停藥或死亡的患者比例分別為 16.4% vs 10.6%、2.7% vs 1.9%。此外，D 組和 PBO 組中任何級別的肺炎 / 放射性肺炎發(fā)生率分別為 38.2% 和 30.2%（最高 3/4 級為 3.1% 和 2.6% ）。

總體而言，此次公布的 ADRIATIC 研究結(jié)果表明，相較于安慰劑，度伐利尤單抗用于 cCRT 后無疾病進(jìn)展的 LS-SCLC 患者可帶來雙重主要終點(diǎn) OS 和 PFS 在統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義兩方面的顯著改善。該研究的積極結(jié)果代表著免疫療法在 LS-SCLC 領(lǐng)域的強(qiáng)勢破局，度伐利尤單抗也由此成為首個(gè)且目前唯一在 LS-SCLC 的全球 III 期臨床研究中展示出生存獲益的免疫療法，不僅為 cCRT 后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的 LS-SCLC 患者的鞏固治療增添了全新的治療手段，更為后續(xù)免疫治療在 LS-SCLC 領(lǐng)域的探索注入了一劑「強(qiáng)心針」。未來期待 LS-SCLC 領(lǐng)域能夠傳來更多好消息，豐富患者治療選擇。

從廣泛到局限，從 NSCLC 到 SCLC，度伐利尤單抗全面布局、多點(diǎn)開花

一直以來，SCLC 治療進(jìn)展非常緩慢，化療時(shí)代 SCLC 患者的中位生存時(shí)間僅為 8-10 個(gè)月[2]，并且易出現(xiàn)復(fù)發(fā)耐藥，耐藥后的治療選擇十分有限。

PD-1/PD-L1 抑制劑問世后，以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案在 SCLC 領(lǐng)域展開多番探索。但探索之路并不順利，KEYNOTE-604 研究[3]和 CheckMate 451研究[4]相繼失利，未能顯著改善患者 OS。直到 CASPIAN[5] 等研究取得成功，PD-1/PD-L1 抑制劑在 ES-SCLC 的一線治療標(biāo)準(zhǔn)地位得到確立，橫亙在 SCLC 患者面前 30 余年的「生存瓶頸」首次被打破。

憑借 CASPIAN 研究，度伐利尤單抗已在美國、歐盟、中國等國家獲批用于治療 ES-SCLC。隨著 ES-SCLC 的治療現(xiàn)狀得到改善，研究者們也開始著眼于推動(dòng)免疫治療在 LS-SCLC 領(lǐng)域的探索。

基于度伐利尤單抗此前在 CASPIAN 研究中的良好獲益，ADRIATIC 研究應(yīng)運(yùn)而生，隨著此次 ADRIATIC 研究實(shí)現(xiàn)雙重終點(diǎn)全面獲益，將有望推動(dòng)度伐利尤單抗獲批 LS-SCLC 適應(yīng)證，為更廣泛 SCLC 人群帶來更長生存。

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域，度伐利尤單抗亦碩果累累：

2017年，著名的 PACIFIC[6] 研究首次證實(shí)了在同步放化療中加入度伐利尤單抗鞏固治療可顯著提高不可切除 III 期 NSCLC 患者的 5 年 OS 率，延長 PFS 和 OS，改寫了不可切除 III 期 NSCLC 患者的治療格局。

采用「新輔助免疫+手術(shù)+輔助免疫」圍術(shù)期治療模式的 AEGEAN 研究[7]為度伐利尤單抗在 II-IIIB 期手術(shù)可切除的 NSCLC 患者中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

II 期 ATLANTIC 研究[8]的長期隨訪結(jié)果則證實(shí)了度伐利尤單抗三線及以上治療晚期 NSCLC 患者療效確切，為驅(qū)動(dòng)基因陽性患者的治療提供了新思路。

隨著以上研究結(jié)果的陸續(xù)公布，度伐利尤單抗成為可手術(shù)、不可手術(shù) III 期及晚期 NSCLC 患者的重要治療選擇。路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索，未來期待度伐利尤單抗在肺癌領(lǐng)域繼續(xù)取得更多更高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步拓寬治療獲益人群，為肺癌患者創(chuàng)造更多生命新希望。

專家點(diǎn)評

SCLC 的發(fā)病率約占肺癌的 15%~20%，侵襲性強(qiáng)，惡性程度高，是一類預(yù)后極差的難治性腫瘤。SCLC 易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，初診時(shí)僅約三分之一的患者處于局限期。

對于局限期 SCLC，除了少數(shù)患者（T1-2N0M0）有手術(shù)機(jī)會(huì)外，絕大部分患者治療以放化療為主，含鉑雙藥化療聯(lián)合放療是 LS-SCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療，患者的中位生存期在 30 個(gè)月左右，超過一半的患者在 2 年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)，5 年生存率在 29% ~ 34%。

LS-SCLC 的治療進(jìn)展非常緩慢，30 余年治療模式?jīng)]有變化，研究主要集中在放療劑量和分割模式方面的探索，但并未顯著改善 LS-SCLC 患者的生存狀態(tài)。因此，對于 LS-SCLC 仍存在巨大未被滿足的臨床需求，亟需探索更加有效的治療策略來改善患者生存獲益。

近年來隨著免疫治療藥物在腫瘤領(lǐng)域的開發(fā)應(yīng)用，也為 SCLC 患者帶來了希望，以阿替利珠單抗、度伐利尤單抗為代表的 PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療率先在 ES-SCLC 中實(shí)現(xiàn)了歷史性突破，斯魯利單抗全球首次證實(shí)了 PD-1 抑制劑在 ES-SCLC 的療效，阿得貝利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗等研究進(jìn)一步夯實(shí)了免疫治療在 ES-SCLC 的重要地位。免疫治療在 ES-SCLC 實(shí)現(xiàn)了全面開花，越來越多的研究焦點(diǎn)關(guān)注到 LS-SCLC，既往臨床研究表明，放療與免疫治療協(xié)同作用可顯著提高抗腫瘤療效，在不可切除局晚期 NSCLC 領(lǐng)域，同步放化療后給予度伐利尤單抗鞏固治療顯著提高了 PFS 和 OS 。

ADRIATIC 研究是全球首個(gè)免疫治療在 LS-SCLC 公布研究結(jié)果的 III 期研究，該研究達(dá)到了雙主要終點(diǎn) PFS 和 OS，LS-SCLC 在同步放化療后給予度伐利尤單抗鞏固治療，顯著延長了 PFS 和 OS，改善患者生存質(zhì)量，助力 LS-SCLC 患者長期生存。ADRIATIC 研究填補(bǔ)了近三十年來 LS-SCLC 治療史的空白，極大地改善了 LS-SCLC 患者的生存現(xiàn)狀，將建立 LS-SCLC 新的治療標(biāo)準(zhǔn)，開啟 LS-SCLC 免疫治療新時(shí)代，成為 SCLC 治療史上的里程碑事件。

目前針對 LS-SCLC 仍有多種治療模式和創(chuàng)新藥物正在探索中。與 ADRIATIC 研究采用相同免疫鞏固治療的研究還有舒格利單抗、特瑞普利單抗聯(lián)合或不聯(lián)合 Tifcemalimab 鞏固治療的 2 項(xiàng) 3 期研究。而從誘導(dǎo)治療時(shí)免疫治療就介入的研究也成為又一個(gè)重要的探索方向。

阿得貝利單抗聯(lián)合同步放化療治療 LS-SCLC 的隨機(jī)對照研究 3 期，研究設(shè)計(jì)為阿得貝利單抗與第一周期化療同步給予，胸部放療在第三周期開始介入，對照組為安慰劑聯(lián)合同步放化療，研究分為安全導(dǎo)入和隨機(jī)對照兩部分。導(dǎo)入部分的主要終點(diǎn)為安全性。隨機(jī)對照部分的主要終點(diǎn)為 OS。在今年的 ELCC 上我們公布了這項(xiàng)研究安全性導(dǎo)入部分的結(jié)果，一共納入 28 例患者，最常見的毒性為血液學(xué)毒性，治療相關(guān)的肺炎的發(fā)生率為 14.3%，均為 2 級，沒有不可預(yù)期的毒性，中位的 PFS 達(dá)到 17.9 個(gè)月，2 年的 OS 率為 64.3%，提示從誘導(dǎo)治療開始免疫治療介入是安全性可行的，同時(shí)也看出初步的療效。目前隨機(jī)對照部分已經(jīng)完成入組。另外，斯魯利單抗也開展了一項(xiàng)從誘導(dǎo)治療開始治療局限期 SCLC 的國際多中心的III期研究。

除了這種單一 PD-L1 或者 PD-1 抑制劑聯(lián)合同步放化療治療 LS-SCLC 的研究外，鑒于 PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合 PARP 抑制劑具有協(xié)同作用，也開展了一項(xiàng)帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療后給予帕博利珠單抗 ± 奧拉帕利鞏固維持治療的 III 期研究。隨著免疫新藥Tarlatamab（DLL3/CD3 雙抗）在復(fù)發(fā) SCLC 獲得良好的療效，同時(shí)也具有可控的安全性，研究者也開始探究 Tarlatamab 在 LS-SCLC 的治療價(jià)值，開展了一項(xiàng)在同步放化療后未進(jìn)展的 LS-SCLC 患者中采用 Tarlatamab 進(jìn)行鞏固治療的III期研究。這些研究未來有望為 LS-SCLC 患者帶來更多的治療選擇。

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