首頁資訊揭示CSN6介導核苷酸代謝促進結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展和化療耐藥

揭示CSN6介導核苷酸代謝促進結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展和化療耐藥

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月10日 06:52

代謝重編程可促進結(jié)直腸癌進展和治療耐藥。鑒定結(jié)直腸癌代謝的關鍵調(diào)控因子，可為提高治療效果、減少復發(fā)提供新的途徑。

2023年1月24日，中山大學方樂堃、李孟鴻及蘭平共同通訊在Cancer Research 上在線發(fā)表題為“CSN6 Mediates Nucleotide Metabolism to Promote Tumor Development and Chemoresistance in Colorectal Cancer”的研究論文，該研究證明了COP9信號小體亞基CSN6在結(jié)直腸癌核苷酸代謝重排中的關鍵作用。結(jié)直腸癌患者樣本的轉(zhuǎn)錄組學分析揭示了CSN6表達與嘌呤和嘧啶代謝之間的相關性。結(jié)腸炎相關結(jié)直腸癌模型證實Csn6腸道條件性缺失降低了腫瘤的發(fā)展并改變了核苷酸代謝。敲低CSN6增加了結(jié)直腸癌細胞在體外和體內(nèi)的化療敏感性，這種作用可以通過補充核苷部分逆轉(zhuǎn)。同位素代謝物示蹤顯示CSN6缺失降低了核苷酸從頭合成。

在機制上，CSN6通過增加絲氨酸合成途徑中的關鍵酶PHGDH的表達來上調(diào)嘌呤和嘧啶的生物合成。CSN6抑制β - Trcp介導的DDX5多聚泛素化和降解，進而促進DDX5介導的PHGDH mRNA穩(wěn)定，導致代謝重編程和結(jié)直腸癌進展。丁酸鹽治療降低CSN6表達，提高化療療效?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)揭示了CSN6在結(jié)直腸癌中調(diào)節(jié)核苷酸代謝和化療敏感性的致癌作用。

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結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)第三大常見的癌癥類型，也是導致癌癥死亡的主要原因。手術是目前早期結(jié)直腸癌患者的初始治療手段，但大多數(shù)結(jié)直腸癌患者還依賴于化療。然而，復發(fā)及化療耐藥成為限制治療成功的主要障礙。因此，開發(fā)新的分子作為潛在治療靶點將有助于克服治療抵抗和延長患者生存期。代謝重編程的失調(diào)是癌癥特征中的一個關鍵節(jié)點，能夠支持腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移和對治療的抵抗。最近的研究強調(diào)了核苷酸合成與結(jié)直腸癌腫瘤發(fā)生之間的串擾。核苷酸的生物合成從絲氨酸-甘氨酸-一碳途徑和磷酸戊糖途徑產(chǎn)生大部分碳單位，保證了DNA的及時復制，從而促進癌細胞增殖和對化療的抵抗。結(jié)直腸癌最常用的化療藥物5 -氟尿嘧啶( 5-FU )可通過競爭胸苷酸合成酶( TYMS )上d UMP的活性位點，誘導d NTP庫失衡，從而抑制d UMP向d TMP 的轉(zhuǎn)化。磷酸甘油酸脫氫酶( PHGDH )是SGOC途徑的關鍵酶，維持嘌呤和嘧啶的從頭生物合成。然而，癌癥核苷酸生物合成的機制尚不完全清楚，這表明額外的調(diào)節(jié)因子仍有待探索。

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CSN6缺失通過下調(diào)PHGDH阻斷核苷酸的生物合成，從而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展和耐藥（圖源自Cancer Research ）COP9信號小體( CSN )包含8個大小不同的核心亞基，參與許多生理過程，包括泛素化介導的降解、細胞周期、信號轉(zhuǎn)導、DNA損傷和腫瘤發(fā)生。先前的研究表明CSN6亞基在不同的癌癥類型中高表達，并且在蛋白酶體相關降解中起著至關重要的作用。但由于CSN6全敲除小鼠的胚胎致死性，大部分研究基于細胞系進行。最近，心臟特異性Csn6誘導性敲除( Csn6-iKO )小鼠被首次構建并用于致心律失常性右心室發(fā)育不良的研究。CSN6在體內(nèi)對癌癥進展的作用尚不清楚。在該研究中，研究人員通過雜交CSN6條件性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)CSN6的缺失阻礙了嘌呤和嘧啶的合成。進一步通過穩(wěn)定同位素示蹤試驗以確認CSN6誘導核苷酸從頭合成，發(fā)現(xiàn)其潛在機制涉及PHGDH的激活，即CSN6通過緩解b - Trcp介導的DEAD ( Asp-Glu-Ala-Asp) box解螺旋酶5 ( DDX5 )多聚泛素化和降解來刺激核苷酸代謝程序，從而提高PHGDH mRNA的穩(wěn)定性，隨后導致較差的癌癥存活率。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)另一種HDAC抑制劑SAHA的功能與丁酸鹽相似，表明丁酸鹽通過抑制組蛋白去乙?；富钚载撜{(diào)控CSN6。但需要進一步的研究來闡明丁酸鹽介導的CSN6抑制和由此導致的核苷酸代謝障礙的機制。

參考信息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-2145

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關鍵詞:

PHGDH,結(jié)直腸癌,CSN6,核苷酸,丁酸鹽,耐藥,化療,代謝,癌癥,腫瘤

網(wǎng)址: 揭示CSN6介導核苷酸代謝促進結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展和化療耐藥 http://m.u1s5d6.cn/newsview410111.html