端粒 （Telomere） 是存在于真核生物染色體末端并維持基因組穩(wěn)定的帽子樣結(jié)構(gòu) （TTAGGG重復(fù)序列） ，大部分體細(xì)胞的端粒長度由于沒有端粒酶 （Telomerase） 的維持會(huì)隨著細(xì)胞分裂而不斷縮短，并最終走向衰老。但是已知有超過90%的腫瘤細(xì)胞卻可以依靠端粒酶來延長端粒使其達(dá)到 永生化 （Immortalization） 的狀態(tài)，然而單純地通過抑制端粒酶活性來治療腫瘤的效果欠佳。
結(jié)直腸癌 （Colorectal Cancer, CRC） 是第三大最常見惡性腫瘤的疾病，其死亡率也排全球第三。盡管近年來隨著腸癌早篩、靶向和免疫治療有所普及，但根據(jù) CA：A Cancer Journal for Clinicians 最新發(fā)布的 Colorectal Cancer Statistics, 2020 （2020年結(jié)直腸癌統(tǒng)計(jì)報(bào)告） 表明，結(jié)直腸癌治療的生存率依然不容樂觀且呈現(xiàn)發(fā)病年輕化，且越來越多的研究表明腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是大多數(shù)結(jié)直腸癌終末期患者死亡的主要原因。以5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑為代表的一線治療方案，其主要針對(duì)于正處于增殖狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞，雖然能明顯改善早期治療效果，但病人往往會(huì)出現(xiàn)耐藥反應(yīng)而導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) 腫瘤干細(xì)胞 （Cancer Stem Cell, CSC） 是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者治療后復(fù)發(fā)的潛在元兇，殘留下來的腫瘤干細(xì)胞不僅可以維持自己的干細(xì)胞特性，同時(shí)也為腫瘤的持續(xù)增長提供新的補(bǔ)充。由此可見，腫瘤干細(xì)胞是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的始作俑者。雖然腫瘤干細(xì)胞在多種腫瘤中存在已成為共識(shí)，但長久以來為什么腫瘤干細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生耐藥性、耐藥機(jī)制又是什么，以及腫瘤干細(xì)胞的真實(shí)特征卻一直沒有被很好的解析，這不僅與腫瘤異質(zhì)性密切相關(guān)，也與傳統(tǒng)的把腫瘤當(dāng)作一個(gè)混合整體來研究的局限性有關(guān)。近日，南開大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)、天津醫(yī)科大學(xué)以及耶魯大學(xué)的研究人員合作，在 Advanced Science 雜志上發(fā)表了題為： Colorectal cancer stem cell states uncovered by simultaneoussingle-cell analysis of transcriptome and telomeres 的研究論文， 利用整合單細(xì)胞技術(shù)揭秘了結(jié)直腸癌的腫瘤干細(xì)胞特異性特征 。研究團(tuán)隊(duì) 通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組整合端粒長度檢測技術(shù)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌腫瘤干細(xì)胞處于靜息狀態(tài)且具有相對(duì)短的端粒長度，在特定條件下又可以轉(zhuǎn)變?yōu)榭焖僭鲩L且端粒獲得延長的腫瘤細(xì)胞，這些靜息態(tài)的腫瘤干細(xì)胞可能是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥的根本原因 。
研究團(tuán)隊(duì)在前期研究的基礎(chǔ)上建立了一套可以在單細(xì)胞水平上對(duì)端粒長度和轉(zhuǎn)錄組 （SMART-seq2） 同時(shí)進(jìn)行定量的分析方法 （scT&R-seq） ，隨后利用該技術(shù)對(duì)病人原代結(jié)直腸癌進(jìn)行了深入分析。首先采用傳統(tǒng)的、被廣泛應(yīng)用的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物 （CD44，CD133，LGR5） 來富集腫瘤干細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些已知標(biāo)志物標(biāo)記的“腫瘤干細(xì)胞”群體存在更為復(fù)雜的異質(zhì)性，而真正的具有強(qiáng)干性的腫瘤干細(xì)胞所占比例極其稀少。令人驚訝的是， 腫瘤干細(xì)胞的增殖活性較低，處于靜息狀態(tài)，而且具有相對(duì)較短的端粒長度 。擬時(shí)序結(jié)果表明腫瘤干細(xì)胞可以重塑為腫瘤上皮細(xì)胞 （Cancer Epithelial Cell, EPC） ，這些腫瘤上皮細(xì)胞具有高的增殖活性，且端粒較長，同時(shí)端粒酶等端粒維持相關(guān)的基因被激活。隨后，利用10×Genomics平臺(tái)對(duì)整個(gè)腫瘤組織和癌旁組織進(jìn)行更大規(guī)模的單細(xì)胞分析，10×Genomics數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證了SMART-seq2的分析結(jié)果。不僅如此，通過分析10×Genomics單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組中的拷貝數(shù)變異 （CNV） 發(fā)現(xiàn)：與正常的干細(xì)胞相比，腫瘤干細(xì)胞具有更多的CNV，這些特征性的CNV可以很好地將正常干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞區(qū)分開來。有趣的是，同樣對(duì)腫瘤上皮細(xì)胞進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤上皮細(xì)胞的CNV也具有明顯的特異性特征，而且這些特征性CNV與腫瘤干細(xì)胞一致性高，進(jìn)一步提示了增殖的腫瘤上皮細(xì)胞是來自于靜息態(tài)的腫瘤干細(xì)胞。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞和腫瘤上皮細(xì)胞的特征性表達(dá)基因均與結(jié)直腸癌預(yù)后密切相關(guān)。該結(jié)果表明， 腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移與靜息態(tài)的腫瘤干細(xì)胞存在直接聯(lián)系，傳統(tǒng)的腫瘤治療雖然可以很好的殺傷處于增殖狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞，但靜息態(tài)的腫瘤干細(xì)胞有可能通過變異產(chǎn)生耐藥性 。同樣的，端粒酶抑制藥物也只能對(duì)增殖中的端粒酶陽性的腫瘤細(xì)胞起作用，而不能對(duì)端粒短、端粒酶活性低的腫瘤干細(xì)胞起到靶向的效果。這些發(fā)現(xiàn)將有助于為進(jìn)一步優(yōu)化當(dāng)前的治療策略聯(lián)合靶向腫瘤干細(xì)胞并緩解腫瘤耐藥作用提供參考，達(dá)到有效治療并阻止結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的效果。據(jù)悉，南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院已畢業(yè)博士生王華和龔鵬為本文的共同第一作者，南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、藥物化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉林教授、南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院潘星華教授和天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院戚峰教授是本文的通訊作者。論文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202004320

關(guān)鍵詞:

Cancer,結(jié)直腸癌,干細(xì)胞,端粒酶,單細(xì)胞,癌癥,耐藥

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