在過去的研究中，健康科學的突破表明人類腸道菌群可以受到環(huán)境因素的影響（飲食、生活方式等），而環(huán)境因素反過來又可以影響人類健康和疾病。

現(xiàn)在，更全新的概念腸道3M已經(jīng)提出，即微生物組、代謝和代謝組（microbiota, metabolism, metabolome），對人類健康具有重要意義。

本文重點介紹3M相關的主要概念，提供了關于調節(jié)腸道健康的全面更新概述，有助于我們對腸道與人類健康和疾病之間的關系的基本理解。同時也定義了3M相互作用的挑戰(zhàn)及討論未來前景。

01

微生物群

在闡述微生物群之前首先了解一下它的發(fā)展歷史。

關于微生物群的歷史   

Dey P, et al., Free Radic Biol Med. 2021

人類微生物群   

隨著下一代高通量16S rRNA測序技術的出現(xiàn)，與人類健康和疾病相關的以微生物群為中心的研究有了巨大的增長。

數(shù)量

目前的估計表明，一個體重為70公斤的人平均含有39萬億細菌，而人體細胞則為30萬億。此外，在遺傳水平上，在整個人類微生物群中基因數(shù)量超過1000萬個基因，比人類基因（2萬-2.5萬）還要多很多，僅腸道微生物群基因就有330萬。由于與生命各個方面相關的宿主-微生物相互作用的數(shù)量巨大，人類微生物群關聯(lián)通常被稱為“超有機體”。

分布

腸道細菌在腸道長度上的定植偏好是區(qū)域特異性的，可能是由缺氧腸腔內宿主的理化參數(shù)的變化(如pH值、營養(yǎng)有效性、pO2、膽汁酸、抗菌劑、粘蛋白)決定的。此外，在腸的特定區(qū)域內，管腔和絨毛隱窩之間的微生物種群多樣性可能不同。比如說，厚壁菌和擬桿菌在盲腸中占優(yōu)勢，而隱窩主要由變形桿菌門和脫鐵桿菌門定植。

“核心微生物群”

當然，由于與環(huán)境的不同相互作用，包括飲食模式的差異，文獻中的微生物概況往往不一致。因此，人類微生物組項目的一個關鍵目標是確定一個“核心微生物組”，作為所有個體的普遍微生物分類學特征，該特征大部分保持不變。

內部和人際微生物差異被劃分為特定的“菌群”，這可能是由于生活史特征造成的，并且是個體特有的。

微生物群的變化（生命早期->衰老）    

人體內的腸道微生物群不是靜態(tài)的，可以隨時間變化。首次接觸微生物群發(fā)生在出生過程中。（少數(shù)新興但有爭議的研究聲稱在先前認為無菌的胎盤組織中檢測到微生物，但最近發(fā)現(xiàn)胎兒胎糞中無法檢測到微生物特征，這對先前研究提出了挑戰(zhàn)）。

產(chǎn)前飲食影響微生物群

在懷孕期間，產(chǎn)前飲食會影響嬰兒的微生物群結構，以及對肥胖、糖尿病、哮喘或高血壓等疾病的易感性。懷孕期間水果攝入量的增加與陰道分娩嬰兒鏈球菌/梭狀芽胞桿菌感染率的增加有關。

分娩方式影響微生物群

陰道分娩的嬰兒有更多的乳酸菌，而剖腹產(chǎn)的嬰兒有較低的擬桿菌屬和較高的梭狀芽孢桿菌屬。

嬰兒期飲食影響微生物群

在嬰兒期，腸道微生物的定植也受到飲食模式的影響。與補充配方食品的嬰兒相比，母乳喂養(yǎng)40天的嬰兒雙歧桿菌和擬桿菌含量較高，但鏈球菌和腸球菌含量較低。

在3個月以內，母乳喂養(yǎng)嬰兒的Lachnospiraceae和Clostridioides比配方喂養(yǎng)嬰兒低，而在6個月時α-多樣性比配方喂養(yǎng)嬰兒高。

衰老過程中微生物群變化

在人的一生中，盡管許多因素(如飲食、藥物、疾病)影響腸道微生物群，但一般來說，衰老與微生物多樣性的下降有關，而微生物群的特定變化主要與特定擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌相關。

百歲老人和超級百歲老人的Christensenella、Akkermansia和雙歧桿菌含量較高，這可能表明他們具有潛在的利于長壽作用。

另一些報道稱，在沒有肥胖、糖尿病、高血壓和癌癥等慢性疾病的百歲老人中，具有各種產(chǎn)石膽酸的odoribacteriaceae的數(shù)量增加，產(chǎn)丁酸菌Faecalibacterium prausnitzii和Eubacterium rectale的減少。

腸道微生物群的有益方面    

在正常條件下，腸道微生物群被認為保持在平衡狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，腸道微生物群具有對宿主有益的各種代謝功能。

腸道微生物與內分泌器官共同發(fā)揮作用，產(chǎn)生大量代謝物，作用于每一個腸外組織和器官。微生物群衍生的代謝物對宿主免疫、內分泌、神經(jīng)元和代謝成分的巨大影響，腸道微生物群被稱為“第二大腦”。這些功能包括必需維生素的合成、短鏈脂肪酸的生成、藥物和植物化學物質的代謝、屏障功能的維持、血管生成的調節(jié)、免疫穩(wěn)態(tài)的維持以及抵御病原體等。

丁酸鹽是結腸細胞的首選能源，產(chǎn)丁酸菌（如雙歧桿菌、厭氧菌、真桿菌和玫瑰桿菌）因其在限制粘膜炎癥和維持腸道屏障方面的有益作用而被視為共生菌。

乳酸菌可以單獨生產(chǎn)鈷胺素，而雙歧桿菌可以生產(chǎn)葉酸、維生素K、核黃素、生物素、煙酸、泛酸、吡哆醇等。

某些腸道細菌可以促進傷口愈合（如鼠李糖乳桿菌），促進上皮細胞完整性（如粘液阿克曼菌）和刺激粘液合成（如普氏糞桿菌）。腸道微生物群的一個重要作用是維持粘膜免疫穩(wěn)態(tài)和限制粘膜炎癥損傷。

腸道微生物群在形成宿主免疫系統(tǒng)中的關鍵作用來自以下證據(jù)：無菌（GF）小鼠的T淋巴細胞分化能力受損，分泌性免疫球蛋白A（sIgA）和抗菌肽分泌減少，IgE系統(tǒng)性增加，通過正常小鼠或人類供體的糞便移植，這些缺陷中的許多是可逆的。

此外，其他研究表明，人類的情緒、行為和總體幸福感也可能與腸道微生物群依賴性的免疫、內分泌和代謝信號調節(jié)有關。

腸道微生物群和飲食    

個體間腸道微生物分布的差異可能取決于年齡、地理位置、種族和社會經(jīng)濟狀況。然而，影響微生物群的最重要的潛在因素是飲食模式和營養(yǎng)成分，無論宿主基因型如何，飲食模式和營養(yǎng)成分都可以改變微生物群。

作為現(xiàn)代生活方式的一部分，由于從傳統(tǒng)飲食轉變?yōu)楦叨燃庸さ娘嬍?，導致了對祖先腸道微生物結構的偏離，這歸因于疾病易感性。

微生物群的古今變化

尼安德特人糞便樣本的腸道微生物分析顯示，具有降膽固醇活性的細菌（雙歧桿菌、普雷沃桿菌、乳酸桿菌、乳酸菌科）的數(shù)量增加，糞便中糞醇水平增加，糞醇是膽固醇氫化形成的代謝物。

此外，還發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)短鏈脂肪酸的有效細菌，強調了植物性食品在人類進化中的重要作用。尼安德特人口腔中已發(fā)現(xiàn)支持碳水化合物降解菌（如鏈球菌）的流行，但程度低于現(xiàn)代人，表明隨著現(xiàn)代化的發(fā)展，對以淀粉為基礎飲食的依賴性增加。

模仿采獵者以全食物為基礎、碳水化合物最少的飲食的古飲食能促進腸道微生物的整體多樣性，促進碳水化合物非代謝微生物(如Sutterella和Odoribacter)的生長，以及喜歡脂肪、耐膽汁菌(如Bilophila)生長。

然而，也有人報告說，長期食用古飲食可能與血清中三甲胺N-氧化物（TMAO）水平高有關，TMAO是心血管疾病的危險因素。

飲食 & 菌群 & 體重

一般來說，高熱量的肥胖飲食會增加微生物的能量獲取能力。此外，肥胖相關的代謝表型，如BMI、脂肪積累和血清甘油三酯與具有較高能量收集能力的細菌(直腸真桿菌-球藻梭菌)相關。

人們普遍認為，與瘦的個體相比，肥胖個體具有更多的厚壁菌門和較低的擬桿菌門。事實上，長期低熱量飲食，體重減輕25%的肥胖個體表現(xiàn)出厚壁菌的減少，而擬桿菌的數(shù)量增加。此外，從兩個單獨的隊列中補充有異硫氰酸鹽飲食（2400 kcal/天vs.3400 kcal/天）的臨床觀察表明，導致體重增加的熱量攝入增加與厚壁菌與擬桿菌（F:B）比率的增加有關。

其他研究表明，熱量限制可通過脫硫弧菌科、Hydrogenoanaerobacterium、阿克曼菌和瘤胃菌科的豐度改變來降低心臟代謝風險。因此，針對特定腸道微生物和恢復特定微生物群很可能有助于減輕肥胖和相關代謝組學疾病。

素食 & 肉食

以植物和動物為基礎的飲食對腸道微生物群有不同的影響，以植物為基礎的飲食誘導玫瑰桿菌、直腸真桿菌和瘤胃球菌的大量繁殖，而耐膽汁的微生物，如Alistipes、嗜膽汁菌和擬桿菌，仍然與以動物為基礎的飲食相關。某些產(chǎn)短鏈脂肪酸菌，如Prevotella，在以植物纖維和碳水化合物為穩(wěn)定飲食的非洲兒童中占主導地位。

營養(yǎng)攝入

營養(yǎng)不良個體的典型腸道微生物特征包括長雙歧桿菌和假長雙歧桿菌比例較低，腸桿菌科細菌增多，而微生物代謝特征通常包括較低的能量收集能力、較少的免疫保護和必需的維生素生物合成，以及致病因子的增加。

營養(yǎng)素攝入模式也會影響腸道微生物的管腔優(yōu)勢。競爭性生長實驗的證據(jù)表明，母乳中的巖藻糖基低聚糖可誘導長雙歧桿菌和擬桿菌選擇性過度生長，從而超過大腸桿菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌等致病菌。腸道粘液層可支持腸道共生體（如Akkermansia muciniphila）的定植，該共生體可利用粘液作為營養(yǎng)源。

微生物群和慢性疾病    

腸道微生物群幾乎與各種人類疾病相關（下圖）。

Dey P, et al., Free Radic Biol Med. 2021

然而，腸道微生物群在觸發(fā)慢性疾病中的作用在肥胖相關的慢性疾病中得到了最廣泛的研究，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、II型糖尿病和心臟代謝疾病。這可能是因為我們對腸道微生物群的大部分了解都是通過在臨床前模型中使用高熱量飲食的研究得出的，這導致了一系列代謝異常，主要發(fā)生在腸外組織，如脂肪、肝臟和心臟。

據(jù)報道，腸道微生物群通過多種方式影響慢性代謝性疾病的發(fā)病機制，包括調節(jié)宿主免疫代謝、非消化性多糖的腸道厭氧發(fā)酵、膽汁酸產(chǎn)生和膽堿代謝，影響飲食能量收集過程，產(chǎn)生內源性酒精，生物轉化飲食中的植物化學物質和藥物，并限制條件致病菌的定植。

有研究表明，微生物群調節(jié)飲食能量獲取能力，增加能量儲存，從而刺激體重增加。 

腸道微生物群也可以促進代謝性內毒素血癥，從而觸發(fā)胰島素抵抗?；加新源x性疾病的受試者通常與產(chǎn)丁酸菌數(shù)量減少、嗜粘液阿克曼菌數(shù)量減少以及具有炎癥潛能的細菌數(shù)量增加（如大腸桿菌）有關。

喂食有肝病和胰島素抵抗的肥胖飲食的小鼠表明，與氨基糖和核苷酸代謝、能量代謝和脂多糖（LPS）生物合成相關的微生物代謝功能顯著增加。類似地，2型糖尿病患者表現(xiàn)出與細胞糖攝取、外源性降解、與胰島素抵抗增加相關的支鏈氨基酸輸出以及與胰島素敏感性降低相關的硫酸鹽減少相關的微生物途徑的富集。

各類疾病中腸道菌群的變化

Dey P, et al., Free Radic Biol Med. 2021

抗生素引發(fā)肥胖 

近年來，抗生素對“正?！蹦c道微生物群的破壞引起了人們的極大興趣，因為它和肥胖表型有關。

來自美國人群觀察數(shù)據(jù)表明，在抗生素使用率較高的州，肥胖的患病率增加。慢性代謝病患者普遍存在微生物分類多樣性的下降，尤其是擬桿菌、普氏菌、脫硫弧菌、乳酸桿菌和草酸桿菌Oxalobacter。

在產(chǎn)前、產(chǎn)后、兒童期或成年早期使用抗生素可能會破壞腸道微生物群，降低微生物多樣性，導致共生菌的長期耗竭，并可能與晚年的肥胖有關。

由于腸道微生物群的破壞，抗生素治療的可能致肥胖效應也已在小鼠中得到驗證：其中來自成年（18周）正常對照組和青霉素治療小鼠的微生物群轉移到年輕GF小鼠（3周）中。在幼崽出生前和斷奶過程中，母鼠接受青霉素治療后，肥胖和脂肪生成基因的肝臟表達增加，而斷奶后接受青霉素治療的小鼠體重與正常對照組相似。

此外，微生物群可將膳食磷脂酰膽堿、卵磷脂和l-肉堿轉化為三甲胺（TMA），三甲胺最終在肝臟代謝形成TMAO，從而加速動脈粥樣硬化。

糞菌移植 ——新的治療模式 

1958年的首次證明了腸道微生物群作為治療劑的潛力，以限制偽膜性小腸結腸炎的感染，2013年，將健康捐贈者的糞便輸注給艱難梭菌感染患者比萬古霉素治療更有效。糞便微生物群移植還可以通過提高免疫治療的療效而有益于癌癥等遺傳疾病，這為難治性疾病的治療開辟了新的前沿。

然而也有失敗案例，糞菌移植可能不是所有疾病的靈丹妙藥，飲食干預和生活方式改變等策略可能是最佳健康的先決條件。

02

腸道代謝

腸道代謝物感應機制   

新陳代謝通過從飲食中提取能量來驅動所有生物過程。在腸道中，微生物多樣性代謝過程產(chǎn)生的代謝物會改變宿主特異性反應。

到目前為止，腸道代謝物感應機制主要歸因于宿主G蛋白偶聯(lián)受體（GPR），其在連接飲食微生物群-代謝物軸方面起著關鍵作用。例如，短鏈脂肪酸受體，如GPR41和GPR43；中長鏈脂肪酸受體GRP40和GRP120；在腸細胞和其他組織中表達的鵝去氧膽酸受體法尼類X受體（FXR）α參與調節(jié)多種宿主特異性代謝過程，如抑制胰島素分泌，減少非酯化脂肪酸釋放，抑制膽汁酸合成，調節(jié)膽固醇和三酰甘油合成。

芳香烴受體（AhR）是另一類代謝物傳感器，通過整合環(huán)境、飲食和微生物信號來調節(jié)免疫代謝穩(wěn)態(tài)。AhR的主要配體是色氨酸代謝物，然而，丁酸也可以作為AhR配體發(fā)揮作用。腸道缺乏AhR或缺乏AhR配體導致腸道微生物負荷和組成改變，增加粘膜炎癥和屏障功能障礙，微生物群AhR相互串擾可調節(jié)宿主組織中的脂肪酸（FA）和葡萄糖代謝。

總之，最近的數(shù)據(jù)表明，腸內AhR依賴性信號的調節(jié)可以抑制甾醇調節(jié)元件結合蛋白-2的轉錄活性，從而限制了胃腸道膽固醇轉運體1介導的膽固醇攝取nieman - pick C1-like 1 (NPC1L1)。

腸道激素  

腸源性激素可對宿主代謝過程產(chǎn)生深遠影響，包括腸外組織。例如，十二指腸I細胞分泌的肽激素膽囊收縮素家族可誘導胰酶分泌、胃腸道和膽囊收縮，并誘導胰腺胰島素分泌。

GLP-1

腸促胰島素類激素，如胃抑制多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），影響代謝過程，如脂肪和肌肉葡萄糖攝取，通過有效的胃腸葡萄糖感應增加胰島素生物合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，增加脂肪分解，脂肪酸合成，降低肝臟糖異生?？傊?，腸內分泌L細胞分泌的GLP-1起限制粘膜炎癥和誘導粘蛋白分泌的腸道屏障保護作用。累積證據(jù)表明，腸道微生物群的營養(yǎng)調控可以給宿主帶來代謝健康益處，影響GLP-1依賴性代謝過程。

INSL5

最后，由結腸L細胞產(chǎn)生的新發(fā)現(xiàn)的激素胰島素樣肽5（INSL5）在禁食和熱量限制后上調。INSL5可以通過影響胰島素分泌和胰腺β細胞內穩(wěn)態(tài)來調節(jié)葡萄糖內穩(wěn)態(tài)。最近的數(shù)據(jù)顯示GF小鼠結腸INSL5表達降低，而微生物定植或高脂飲食（HFD）補充恢復INSL5水平，并且INSL5-KO小鼠改善了胰島素耐受性并降低了肝臟葡萄糖生成。這些數(shù)據(jù)共同表明微生物對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調節(jié)可能通過調節(jié)INSL5發(fā)生。

缺氧和氧依賴過程  

腸道氧張力在調節(jié)和劃分粘膜免疫代謝過程、穩(wěn)定厭氧菌群和腸道能量收集過程中起著重要作用。

能量代謝改變影響粘膜組織動力學的證據(jù)來自腸內短鏈脂肪酸的生成，其改變上皮細胞的能量穩(wěn)態(tài)。例如，在正常條件下，腸上皮細胞可以通過丙酮酸的氧化磷酸化利用乙酰輔酶A中的葡萄糖。然而，在管腔短鏈脂肪酸產(chǎn)量增加的情況下，結腸細胞可以優(yōu)先將丁酸作為主要能源，使組蛋白脫乙?；Щ睿瑥亩ㄟ^增加丙酮酸脫氫酶激酶的表達抑制丙酮酸的氧化代謝。因此，在丁酸丁酯增加的情況下，氧化代謝所需的乙酰輔酶A來自丁酸的β-氧化。丁酸鹽的這種優(yōu)先攝取對于維持腸道免疫代謝穩(wěn)態(tài)非常重要，因為丁酸鹽水平的增加提高了缺氧誘導因子（HIF）的粘膜表達，HIF轉錄調節(jié)與腸道屏障保護相關的基因。

相反的數(shù)據(jù)表明，丁酸通過降低Caco-2和IEC-6細胞中缺氧反應元件的DNA結合能力來抑制HIF依賴性缺氧敏感基因的轉錄活性。盡管如此，缺氧誘導的HIF穩(wěn)定對于腸道內環(huán)境穩(wěn)定至關重要，因為其轉錄調節(jié)屏障保護基因、粘蛋白分泌、抗菌肽形成、核苷酸信號、鐵代謝和代謝基因，如己糖激酶、乳酸脫氫酶、丙酮酸激酶、醛縮酶、磷酸果糖激酶、磷酸甘油酸激酶等。在管腔缺氧條件下，缺氧細胞需要滿足其較高的細胞代謝能量需求。腸道高度增殖的干細胞、轉運擴增祖細胞和有絲分裂后分化細胞不斷進行高能消耗的再生、消化、分泌和吸收過程。

最近，PRDM16蛋白被確定為腸道脂肪酸氧化的關鍵轉錄調節(jié)因子，是轉運擴增祖細胞存活和增殖的先決條件。在病態(tài)肥胖患者胃旁路手術期間收集的皮下脂肪中，PRDM16的表達仍然與腸道微生物群密切相關，表明PRDM16對宿主能量代謝和胰島素敏感性的依賴性調節(jié)可能受到腸道細菌的影響。

氧化應激與胃腸道疾病 

在嬰兒期，兼性細菌(如腸桿菌科，腸球菌科，鏈球菌)的大量繁殖形成一個還原腔環(huán)境，到1歲時，支持厭氧共生菌(如雙歧桿菌科，擬桿菌科，梭狀芽胞桿菌)比需氧菌多100-1000倍的定植。

粘膜損傷

一般來說，具有氧化能力的活性物種的胃腸道生產(chǎn)過剩可能是由于外源性（如吸煙、飲食、酒精、藥物）和內源性（如細胞呼吸、呼吸爆發(fā)、黃烷氧化酶、NADPH氧化酶、環(huán)氧合酶、過渡金屬、一氧化氮合酶、髓過氧化物酶）引起的可導致脂質過氧化、DNA和細胞蛋白質氧化損傷、細胞內信號轉導和基因表達模式改變，從而導致粘膜損傷。

腸粘膜的氧化應激加劇可通過細胞骨架蛋白、緊密連接蛋白和細胞內調節(jié)蛋白的巰基氧化、硝化、磷酸化和羰基化等機制導致緊密連接蛋白的丟失。在正常情況下，雖然厚厚的粘液層和抗菌肽阻止了腸上皮和腸腔微生物之間的直接相互作用，但體外和體內數(shù)據(jù)表明，腸道共生體在與上皮細胞接觸時可快速觸發(fā)自由基的產(chǎn)生。

粘膜的抗氧化防御

粘膜的抗氧化防御主要由谷胱甘肽相關酶控制，如谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽氧化還原酶和谷胱甘肽-S-轉移酶。上皮中的谷胱甘肽含量為毫摩爾濃度，在粘液層的維持、吸收和解毒功能中起重要作用。粘液相關谷胱甘肽可以通過催化反應性親電試劑、致癌物和藥物的結合解毒來限制粘膜損傷。回腸的活性氧（ROS）水平取決于細菌負載量，可通過在涉及誘導型一氧化氮合酶和NADPH氧化酶1的過程中觸發(fā)一氧化氮和超氧自由基的產(chǎn)生來防止細菌從遠端腸道回流。不依賴于飲食的腸道微生物群可以調節(jié)腸道谷胱甘肽水平。

活性氧——細胞通訊方式的進化

與粘膜氧化應激的破壞作用相反，早期數(shù)據(jù)表明腸道共生細菌誘導的腸道活性氧生成可促進上皮修復，改善腸道屏障功能，并從右旋糖酐硫酸鹽誘導的小鼠結腸炎中恢復。

控制補充鼠李糖乳桿菌GG可以通過激活Nrf2依賴的細胞保護和氧化還原穩(wěn)態(tài)過程，減少對乙酰氨基酚和乙醇誘導的小鼠和果蠅肝臟氧化應激，口服補充產(chǎn)過氧化氫酶的乳酸乳球菌可以減輕1,2-二甲基肼誘導的小鼠結腸癌，在不同的乳酸桿菌菌株中也發(fā)現(xiàn)了特定的氧化應激抵抗基因（例如硫氧還蛋白還原酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶、NADH脫氫酶）。然而，包括共生菌在內的小腸細菌過度生長可加重粘膜氧化損傷。

因此，維持氧化還原穩(wěn)態(tài)對于有效的宿主微生物群串擾至關重要，因為活性氧很可能是一種細胞通訊方式的進化形式，氧化還原穩(wěn)態(tài)的改變可能導致粘膜損傷。

腸能量代謝   

腸道微生物群和腸道脂質代謝之間的相互對話的建立：HFD增加腸道微生物群能量收集能力以及GF小鼠對HFD誘導的肥胖具有抵抗力。

抗生素治療的大鼠破壞了微生物群，表現(xiàn)出腸道脂質吸收降低，乳糜微粒的產(chǎn)生和黏膜載脂蛋白的減少。

腸道微生物因其在腸道脂質消化和吸收中的作用而對適應飲食脂質的變化至關重要。補充了HFD喂養(yǎng)的對應微生物群的GF小鼠，無論飲食脂肪含量如何，其腸道的脂質吸收率都有所提高。

脂質代謝

早期的研究表明，50%以上的糞便脂質來源于微生物，大部分是順式/反式飽和和不飽和脂肪酸。腸道微生物具有磷脂酶C活性，從磷脂中生成甘油二酯。由于二?；视涂梢宰鳛榧毎攀勾碳さ鞍准っ窩，微生物二酰基甘油可以影響腸道信號轉導和其他細胞過程。

脂肪酸代謝也可能與特定的腸道微生物代謝功能有關，如乳酸利用、丙酸代謝、琥珀酸形成和脫羧、硫酸鹽還原、乙酸利用和丁酸合成。

某些微生物可以代謝脂肪酸，生成影響宿主代謝過程的獨特代謝物。例如，乳酸桿菌、丁酸菌和巨球菌可以生成共軛亞油酸，這取決于亞油酸的異構體，可以不同程度地影響宿主的胰島素敏感性。

關鍵調節(jié)因子

近年來，條件性基因敲除（KO）或過表達研究已經(jīng)確定了幾種腸道過程是宿主代謝的關鍵調節(jié)因子。如PRDM16、Mttp、schlafen  3、KHK、Ctr1等。

腸道代謝調節(jié)   

一些腸道特異性代謝調節(jié)劑被提出作為治療慢性病的靶點。例如，核受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）先前已知主要在脂肪組織中表達，并調節(jié)脂肪酸氧化、膽固醇代謝、能量消耗，在結腸上皮中也高表達。

通過飲食調節(jié)PPAR-γ信號，可以破壞小腸正常微生物和生理表型。補充PPAR-γ拮抗劑羅格列酮的小鼠，可顯著降低回腸絨毛間區(qū)的微生物過度生長，減少抗菌肽分泌，并減輕補充HFD引起的腸道屏障功能障礙。

PPAR-γ在飲食脂質誘導的粘膜免疫反應中起重要作用。在代謝應激下，腸上皮的PPAR-γ通過增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動促進全身能量動員。具有腸肝親和性的PPAR-α配體可能被用于治療動脈粥樣硬化性血脂異常。

另一類腸道代謝調節(jié)劑是屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族的內源性大麻素受體。內源性大麻素系統(tǒng)嚴格控制脂肪攝入，是治療肥胖的潛在靶點。

神經(jīng)遞質的腸道生物合成  

腸道微生物是小型代謝工廠，也與影響人類健康的各種代謝過程有關。例如，已經(jīng)在腸道微生物中鑒定出幾種與宿主相關的代謝物的生物合成能力。例如，大腸桿菌、屎腸球菌、唾液鏈球菌和短雙歧桿菌可以產(chǎn)生神經(jīng)遞質，這些遞質可能沿著腸-腦軸調節(jié)宿主的神經(jīng)反應。

神經(jīng)遞質的代謝，如5-羥色胺、兒茶酚胺和γ-氨基丁酸（GABA）也受腸道微生物群的影響。由于對結腸細胞膜轉運系統(tǒng)和肝臟代謝的影響，GF小鼠血漿和糞便中GABA濃度降低。喂食致肥胖飲食的萬古霉素治療小鼠糞便GABA較低，而甲硝唑可提高GABA。

此外，喂養(yǎng)生酮飲食會增加GABA水平，而使用含有氨芐西林、萬古霉素、新霉素、甲硝唑的抗生素混合物治療會降低GABA水平。

與GF小鼠相比，常規(guī)小鼠在循環(huán)和糞便中的5-羥色胺水平更高。這些研究表明，對腸道微生物群有不同影響的飲食或抗生素也會影響神經(jīng)遞質的生成，從而引起腸腦軸的變化。

腸道異源代謝  

口服補充藥物的代謝受到腸道酶的影響。特別是，細胞色素P450類酶負責幾種臨床相關藥物和膳食植物化學物質的第一階段代謝，這些藥物和植物化學物質可以改變粘膜免疫平衡。編碼NADPH-細胞色素P450還原酶的細胞色素P450還原酶（CPR）基因的腸上皮特異性敲除，導致硝苯地平和洛伐他汀的代謝顯著降低，并增加循環(huán)中未代謝母體藥物的生物利用度。CPR與腸道藥物處置無關，而僅與代謝有關。

CYP3A是腸上皮的主要細胞色素，使用酮康唑選擇性抑制CYP3A可提高不同免疫抑制劑的口服生物利用度。小鼠腸道CYP1A1的基礎或誘導表達依賴于識別Toll樣受體2的病原體。

在腸道慢性炎癥條件下，CYP3A的表達可能受到抑制。炎癥性結腸炎小鼠CYP3A和P-gp表達降低，在腸道藥物代謝和轉運中起重要作用。這些宿主特異性細胞色素P450依賴性藥物代謝也可能受到宿主-微生物相互作用的影響。

在人類中，廣譜抗生素克拉霉素的治療抑制了腸道CYP3A4和CYP3A5的活性，而與蛋白質表達的變化無關。

03

代謝組

腸道代謝組是由各種腸道特定代謝過程產(chǎn)生的總代謝產(chǎn)物，由于這些代謝物和小代謝中間產(chǎn)物調節(jié)腸道免疫代謝穩(wěn)態(tài)，并維持宿主和微生物之間的互利共生和致病性相互作用。

飲食來源或微生物來源的腸道代謝物影響宿主體內平衡、脂肪儲存、糖代謝、免疫調節(jié)和內分泌功能。

Dey P, et al., Free Radic Biol Med. 2021

腸道產(chǎn)生的代謝物可以局部影響腸道屏障或粘膜免疫平衡，也可以通過主動或被動轉運穿過上皮層影響腸外組織。其中一些代謝物包括短鏈脂肪酸、三甲胺N-氧化物（TMAO）、膽堿、丙酸咪唑、共軛亞油酸、次生膽汁酸、小酚類，這些代謝物由膳食成分產(chǎn)生，或其微生物合成受到膳食營養(yǎng)素和植物化學物的影響。某些代謝物的腸道形成或腸道代謝組的改變通常與慢性代謝疾?。ㄈ绶逝趾虸I型糖尿病）有關。

短鏈脂肪酸  

微生物代謝過程產(chǎn)生的各種代謝物可能占宿主每日能量需求的約10%。某些腸道細菌（例如， Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia spp., Butyricicoccus pullicaecorum）通過膳食纖維、抗性淀粉和未消化蛋白質的厭氧發(fā)酵合成短鏈脂肪酸（丁酸、乙酸、丙酸）。這些短鏈脂肪酸可對宿主產(chǎn)生多種有益影響。

Dey P, et al., Free Radic Biol Med. 2021

短鏈脂肪酸，尤其是丁酸鹽，是限制體重增加的原因，而植物化學物質對健康的有益作用可歸因于改善腸道中的產(chǎn)丁酸菌或提高其短鏈脂肪酸代謝能力。

短鏈脂肪酸可通過GPCR發(fā)出信號，影響廣泛的過程，如胰島素和ghrelin的分泌、GLP-1、肽酪氨酸酪氨酸（PYY）、中性粒細胞遷移、炎癥小體的形成和誘導促炎癥環(huán)境。特別是在腸上皮，短鏈脂肪酸可以通過影響信號轉導途徑、樹突狀細胞和巨噬細胞激活、T細胞分化以及其他免疫活性細胞的趨化性和增殖來維持促炎和抗炎細胞因子的平衡，從而調節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)。

短鏈脂肪酸可以上調上皮HIF依賴性反應，從而轉錄上調屏障保護基因的表達，例如claudin (CLDN-1)、occludin (OCC)、zonula occludens (ZO)-1、mucin (MUC)-2和β- defenensins，從而限制細菌熱原代謝物(如LPS)的腸道至全身易位。

蛋白質衍生代謝產(chǎn)物  

在蛋白質衍生代謝物中，梭菌、丙酸桿菌、擬桿菌和鏈球菌可將大腸膳食蛋白質中的氨基酸從支鏈脂肪酸和多胺中降解，色氨酸代謝物是研究最充分的一組，據(jù)報道可促進3型先天性淋巴細胞中IL-22的產(chǎn)生，增強IL-10的產(chǎn)生，并改善屏障保護基因的表達。

吲哚硫酸酯和吲哚-3-丙酸由色氨酸生成。吲哚-3-丙酸通過孕烷X受體（PXR）和TLR4發(fā)出信號來加強腸道屏障，并通過緩解腸肝軸上的失調和內毒素移位來抑制NASH。硫酸吲哚氧基是一種尿毒癥毒素，通過限制抗氧化反應和降低Nrf2依賴性細胞保護活性，對腸上皮細胞造成氧化損傷。

膳食代謝產(chǎn)物與腸道調節(jié)   

由于胃腸道含有數(shù)以萬億計的細菌，決定腸粘膜的免疫耐受或免疫反應是維持3M相互作用的重要決定因素。除了特定的微生物群（即共生菌或致病菌）和腸道空間免疫表型決定胃腸道免疫穩(wěn)態(tài)外，來自飲食或微生物的胃腸道代謝物也會影響胃腸道免疫反應。

來自膳食來源的代謝產(chǎn)物的胃腸道生成是由宿主酶機制和細菌代謝過程的聯(lián)合作用完成的。

膳食成分及其腸道代謝產(chǎn)物如何通過腸道免疫調節(jié)過程在健康中發(fā)揮作用？

小腸單糖可被乳酸桿菌和鏈球菌降解為丙酮酸和乳酸，而毛螺菌科、瘤胃球菌和擬桿菌可將不易消化的纖維分解為短鏈脂肪酸和琥珀酸。

丙酮酸和乳酸可通過GRR31受體發(fā)出信號，誘導腸道CX3CR1巨噬細胞樹突突起，從而增強局部免疫反應，并防止沙門氏菌感染。

短鏈脂肪酸表現(xiàn)出多種免疫調節(jié)活性：

a.  通過激活線粒體β-氧化和增加缺氧來影響免疫活性細胞的代謝，并促進B淋巴細胞增殖共同介導；

b.  抑制組蛋白去乙酰化酶，從而促進分泌抗菌肽的巨噬細胞分化，并促進幼稚CD4 T淋巴細胞分化為Th1或Th17細胞；

c.  激活誘導NLRP3炎癥體的GPCR，抗原特異性Th2細胞產(chǎn)生免疫抑制IL-10，以及Th1和Th17細胞產(chǎn)生IL-22

雙歧桿菌、鏈球菌、丙酸桿菌、寡養(yǎng)單胞菌（Stenotrophomonas）和乳酸菌可將小腸中的脂肪酸從共軛亞油酸、羥基脂肪酸、氧基脂肪酸中分解，和10-羥基順式-12-十八碳烯酸共同調節(jié)多種免疫功能，如抑制炎癥中性粒細胞募集、抑制促炎癥環(huán)境、巨噬細胞介導的細胞碎片清除和組織重塑。

花生四烯酸由亞油酸生成，亞油酸是類二十碳烯酸的前體，如前列腺素、白三烯、血栓素和脂氧素。

前列腺素可通過抑制TNF的機制對腸道屏障產(chǎn)生不同的影響。TNF-α 來自巨噬細胞、來自樹突狀細胞的IL-12，IFN-γ來自自然殺傷細胞，同時刺激3型固有淋巴細胞分泌IL-22。

白三烯（LT）D4可與上皮半胱氨酸白三烯受體1相互作用，通過激活磷脂酶C/Ca2t/蛋白激酶C信號引起腸道屏障破壞。

LTD4和LTB4處理腸道上皮細胞后，通過上調抗凋亡蛋白Bcl2，影響COX2、β-連環(huán)蛋白、PGE2的表達，提高細胞存活率。

脂毒素可通過與上皮細胞基底外側表面的GPCR結合來抑制粘膜炎癥反應，GPCR相對靠近富含免疫細胞的固有層，并誘導抗炎介質的表達。

04

定義3M相互作用的挑戰(zhàn)

腸道，就像身體中的任何其他器官一樣，受到飲食等環(huán)境因素的影響。數(shù)以萬億計的細菌在腸腔的定植及其相互作用影響腸道代謝，對整個宿主系統(tǒng)造成巨大的適應壓力。

宿主-微生物相互作用

腸道-宿主-微生物群相互作用對腸道微生物群的影響如此復雜，以至于缺乏宿主特異性因素（例如，TLR4、干擾素誘導蛋白AIM2、防御素α5、MUC2、JAMA、載脂蛋白A-I、脂肪酸攝取受體CD36和乙醛脫氫酶1家族成員L1、AHR、維生素D受體）也可導致腸道微生物群的改變。因此，破譯相互獨立的宿主和微生物群依賴的腸道水平穩(wěn)態(tài)機制仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。

微生物與宿主之間的共生關系是由宿主對共生群落的免疫耐受所支持的，這種免疫耐受是在進化過程中形成的適應性選擇過程。

然而，腸道對微生物群的選擇性免疫耐受是令人困惑的，其過程大部分是未知的。有假設認為，胃腸道免疫系統(tǒng)可能包含通過B和T淋巴細胞來源的受體、表面結合抗體和識別受體的特定模式來識別細菌抗原的特殊細胞。

腸道中的一些受體，如PPAR、糖皮質激素受體、肝X受體、FXR、維生素D受體、RAR相關孤兒受體γ、肝細胞核因子4α、雌激素受體α，孕烷X受體可以微調腸道免疫反應，并對腸道代謝過程產(chǎn)生差異影響。

因此，適當?shù)娘嬍澈退幚韺W策略，有效地調節(jié)這些腸道特異性信號可能有助于慢性代謝疾病的治療。

腸道動態(tài)生物地理學

破解3M相互作用的另一個挑戰(zhàn)是腸道的動態(tài)生物地理學。

管狀腸就像多個功能和環(huán)境不同的器官縫合在一起形成一個單一的器官。而微生物豐度和多樣性、內毒素濃度、粘蛋白、pH值、次級膽汁酸等因素向遠端腸逐漸增加，O2張力、抗菌劑、營養(yǎng)素可用性、初級膽汁酸和氧化還原電位向近端腸逐漸升高。這些因素加上空間免疫表型決定腸道微生物定植，并促進沿腸道長度的不同區(qū)域特異性表型。

盡管數(shù)據(jù)表明微生物在腸道不同部位的不同定植，但它是否以區(qū)域特異性機制影響宿主的腸道過程仍不得而知。

微生物特異性活動

腸道微生物研究中，最大的挑戰(zhàn)之一是破譯哪種微生物在做什么?

盡管腸道微生物很可能不是獨立運作，而是作為一個群落發(fā)揮作用，在這個群落中，定植依賴于代謝和領地生態(tài)位的建立，至少了解特定腸道微生物群在人類健康中的作用將有助于針對特定人群或使用特定微生物介導的策略來改善人類健康。

在腸道微生物研究中，數(shù)據(jù)報告的類型往往會產(chǎn)生誤導。某一特定微生物(如長雙歧桿菌)是更大群的一部分，屬(雙歧桿菌)，科(雙歧桿菌科)，目(雙歧桿菌科);綱(放線菌綱)或門(放線菌綱)水平。特定微生物在特定系統(tǒng)發(fā)育水平下的表征可能會得出不同的結果。例如，雖然長雙歧桿菌具有抗肥胖作用，但肥胖個體中放線菌(Actinobacterium)的比例較高。

微小類群的變化如何影響整個微生物群，以及宿主系統(tǒng)如何受到影響，目前仍是相關研究的重點。具體的細菌是如何對健康有益的影響或疾病發(fā)病機制需要確定。

腸道菌群的體外培養(yǎng) 

從腸道中獲取可存活和可培養(yǎng)的細菌是一個巨大的挑戰(zhàn)。但體外培養(yǎng)是實驗理解特定細菌的生物學作用和利用它們作為治療手段的先決條件。

與好氧和兼性厭氧菌相比，低氧腸道中厭氧菌的數(shù)量是它們的3-4倍，因此分離和純化可存活的厭氧菌并進行成功的培養(yǎng)是一個極端的挑戰(zhàn)。

例如，Akkermansia被認為是一種腸道共生。然而，由于其專性厭氧性質，從結腸中分離Akkermansia和成功培養(yǎng)仍然具有挑戰(zhàn)性。

外源性微生物代謝和生物利用度  

新藥物發(fā)現(xiàn)中的一個棘手方面是腸道微生物代謝能力，其生物轉化外源性物質并有助于潛在藥物的生物利用度和藥代動力學。

除此之外，還有腸道區(qū)域特異性藥物代謝，第一階段和第二階段代謝分別發(fā)生在回腸和結腸，它們由不同的微生物群主導。

雖然包括生物活性植物化學物質在內的許多新興藥物在使用微生物獨立的體外技術測試時顯示出很有前景的效果，但在臨床環(huán)境下測試時，由于母體藥物明顯的微生物分解，它們可能不那么有益。三種著名的天然產(chǎn)物，即姜黃素、槲皮素和表沒食子兒茶素沒食子酸酯，都經(jīng)過了生物轉化，但腸道微生物群及其腸外組織水平的益處可能是由于微生物代謝物，而不是母體化合物。

腸道內其他微生物  

腸道健康的另一個未被充分研究的方面是腸道微生物與宿主之間的跨界相互作用。

腸道病毒群

比如說，在這次疫情中，腸道微生物群可能與嚴重的COVID-19感染有關，與健康對照組相比，COVID患者的條件致病菌比例明顯更高，有益共生菌比例更低。這些關聯(lián)顯然可能是表面的，但在腸道水平上可能對宿主產(chǎn)生深遠的影響。

腸道真菌群

除了細菌，腸道里還居住著真菌、古菌、原生生物和病毒。腸道病毒群與人類健康和疾病有關。據(jù)估計，每克人體腸道中含有108 - 109個病毒顆粒，數(shù)量比細菌多20倍。直到最近，可靠且可重復的腸吞噬體宏基因組研究方案才被開發(fā)出來。由于噬菌體可以感染細菌，破譯腸道病毒群是如何直接通過與粘膜免疫系統(tǒng)相互作用或影響細菌群來調節(jié)宿主健康將是一件有趣的事情。

腸道真菌群具有多種獨立于宿主的代謝能力，并表明真菌代謝產(chǎn)物與細菌代謝產(chǎn)物相似，可以調節(jié)腸道免疫代謝過程，但細菌和真菌群落之間的相互作用在很大程度上仍是未知和被忽視的。

界間相互作用探索

用于研究這些界間相互作用及其對腸道組織的后續(xù)影響的體外共培養(yǎng)技術在很大程度上還處于初級階段，因此，界間相互作用如何影響人類健康和疾病的基本理解仍有待探索。

超越母體膳食植物化學物質的腸外生物活性 

被稱為植物化學物質的特定植物源微量營養(yǎng)素已經(jīng)成為一種很有前景的治療和/或預防策略。

新的數(shù)據(jù)表明，植物化學物質在腸外組織的生物活性在生物活性的程度、植物化學物質的代謝和生物利用度的改善方面最可能由腸道微生物群決定。

一個典型的例子是大豆黃酮，它由Slackia、Lactococcus、Adlercreutzia、Eggerthela代謝生成具有優(yōu)于母體大豆苷元的抗氧化和雌激素特性的雌馬酚。

鏈球菌和乳酸菌在腸道內代謝產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物鳶尾苷和鳶尾酮比其親本植物化合物鳶尾苷和葛花苷具有更好的雌激素作用。

此外，與前體鞣花酸和鞣花單寧相比，苯并香豆素類化合物尿石具有更好的腸道吸收、更高的生物利用度和更高的生物活性，是由腸道微生物活性形成的。

這些初步證據(jù)表明，親本植物化學物質在腸道產(chǎn)生的微生物代謝物明顯與口服植物化學物質的腸外生物活性有關。事實上，腸道微生物如何影響植物化學物質的生物利用度的證據(jù)進一步支持了這些假設。

一般來說，除了少數(shù)(如蘿卜硫素)外，大多數(shù)口服植物化學物質由于腸道吸收、微生物降解和宿主I期和II期代謝不良而生物利用度低。

植物化學物質微生物代謝

微生物對植物化學生物利用度和生物活性的影響已被許多報道。黃酮類苷黃芩苷是植物化學物質微生物代謝的一個有趣的例子。補充常規(guī)小鼠對黃芩苷的吸收結果只有在腸道微生物水解其苷元形成黃芩苷后，再與黃芩苷重新接合。然而，添加黃芩苷的GF小鼠的生物利用度顯著降低。

腸道微生物在提高生物利用度中發(fā)揮作用

腸道微生物在提高植物化學生物利用度方面的類似作用在生物堿小檗堿的情況下也很明顯，小檗堿水溶性低，腸道吸收差。糞腸球菌和陰溝腸桿菌（ Enterobacter cloacae）通過將小檗堿還原為二氫小檗堿促進腸道吸收，二氫小檗堿在吸收后氧化還原為小檗堿。

植物化學毒性中發(fā)揮作用

除了提高生物利用度和提高生物活性外，腸道微生物可能在植物化學毒性中發(fā)揮重要作用。例如，厭氧菌屬于細菌門，它含有β-葡萄糖苷酶，通過催化苦杏仁苷轉化為氰化物而產(chǎn)生毒性。然而，當GF小鼠口服補充苦杏仁苷或常規(guī)小鼠腸外給予苦杏仁苷時，均未觀察到毒性，這證實了苦杏仁苷誘導的氰化物毒性中腸道微生物的核心作用。

05

結 語

飲食是調節(jié)3M相互作用的最重要的環(huán)境因素。飲食、消化和吸收的胃腸道轉變可以作為有利于調節(jié)3M內環(huán)境平衡的重要工具。

我們對飲食和人類健康的基本了解大多來自動物實驗和細胞系研究，而關于疾病發(fā)病機制的飲食質量和數(shù)量的臨床研究和基于人群或流行病學的數(shù)據(jù)仍然嚴重缺乏。創(chuàng)新的交付策略如納米載體可用于生物活性植物化學物質的靶向遞送和控釋，這也將提高系統(tǒng)生物利用度。

由于與減少全身炎癥和改善腸道微生物群有關，發(fā)酵食品和共生策略正在成為維持腸道免疫代謝穩(wěn)態(tài)的明智策略。

此外，與腸道代謝組一致，腸道微生物檢測有望以非侵入性方式揭示可預測的疾病風險識別標記，從而允許個性化營養(yǎng)和適合個人的定制治療。

缺乏對3M相互作用的詳細基礎了解是發(fā)展以腸道為中心的預防和/或治療策略的障礙。由于腸道以特定區(qū)域的方式被不同的微生物群落定植，以時空的方式定義宿主-微生物相互作用將本質上定義3M相互作用的真實性質。

此外，由于共生益生菌的過度生長也可能對宿主有害，一個待解決的問題是，什么是有助于維持腸道免疫代謝穩(wěn)態(tài)的關鍵菌群？到底有沒有什么“好”或“壞”的細菌，或者說是一種決定整體健康的群體效應?

對3M相互作用的基本理解有望通過未來的轉化研究促進以微生物群為中心的預防和治療策略的發(fā)展。

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