免疫檢查點阻斷 (immune-checkpoint blockade)和嵌合抗原受體 (chimeric antigen receptor, CAR) T細(xì)胞療法的成功說明免疫系統(tǒng)具有卓越的抗腫瘤能力。在過去的幾年中，人們已經(jīng)越來越清楚地認(rèn)識到，免疫細(xì)胞對腫瘤的反應(yīng)主要依賴于其特有的代謝程序，這與免疫細(xì)胞類型和功能相關(guān)。腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的代謝特征可限制免疫細(xì)胞代謝，使其轉(zhuǎn)化為免疫抑制表型并阻斷抗腫瘤反應(yīng)。亞臨床研究和臨床研究的新進展都表明，代謝干預(yù)可以顯著提高腫瘤免疫治療的功效。2021年3月約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的Jonathan D. Powell和同事在《CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH》上發(fā)表了題為《Fueling the Revolution: Targeting Metabolism to Enhance Immunotherapy》的綜述，介紹了免疫代謝和免疫治療的諸多方面，揭示了代謝靶向治療在促進抗腫瘤免疫治療方面的潛在功效。      為了促使瘤體生長，腫瘤細(xì)胞啟動了特有的代謝程序。這不僅有利于腫瘤細(xì)胞無限增殖，還可增強其免疫逃逸能力。腫瘤特有的代謝程序會形成缺氧、酸性、營養(yǎng)貧乏的腫瘤微環(huán)境 (tumor microenvironment, TME)，這成為機體抗腫瘤免疫的巨大障礙。能夠抑制免疫功能并促進腫瘤逃逸的免疫細(xì)胞非常適合在TME中生存。因此，靶向代謝治療不僅可以抑制腫瘤生長，又可以改變TME，從而增強免疫治療的效果。同時，它還提供增強抗腫瘤免疫反應(yīng)的額外獲益。  

靶向腫瘤生長

在許多不同類型的腫瘤中，檢查點阻斷已被證明可通過內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應(yīng)治療腫瘤。也就是說，僅阻斷一條抑制性通路 (阻斷PD-1傳遞給T細(xì)胞的負(fù)信號)，患者自身的抗腫瘤特異性T細(xì)胞就可以清除腫瘤細(xì)胞。但這種單劑藥物治療只在數(shù)量有限的患者中有效。部分原因是因為腫瘤的生長速度總是超過免疫反應(yīng)的速度。因此，減緩腫瘤生長和縮小腫瘤體積可提高免疫治療的有效性。

有鑒于此，腫瘤代謝靶向治療是抑制腫瘤生長的有力手段。腫瘤細(xì)胞重新調(diào)整其代謝狀態(tài)以促進合成和生長。為了迅速增殖，腫瘤細(xì)胞分別利用蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸來生長、形成細(xì)胞膜和轉(zhuǎn)錄翻譯。在體細(xì)胞中，線粒體主要通過三羧酸循環(huán) (tricarboxylic acid cycle, TCA) 氧化營養(yǎng)物質(zhì) (葡萄糖、氨基酸和脂肪酸)，產(chǎn)生充足的ATP。然而，腫瘤細(xì)胞則通過上調(diào)糖酵解反應(yīng) (該反應(yīng)產(chǎn)生乳酸，被稱為Warburg physiology) 使其處于高合成代謝狀態(tài)。也就是說即使在不缺氧的情況下，腫瘤細(xì)胞也可通過糖酵解來產(chǎn)生ATP，這樣葡萄糖代謝更快，NAD+再生也更快。同時，糖酵解中間產(chǎn)物還可進入其他重要的代謝途徑，如磷酸戊糖途徑、單碳途徑和己糖胺生物合成途徑。這些代謝途徑都有利于腫瘤細(xì)胞處于高水平的生長和增殖狀態(tài)，但它們很容易被藥物抑制。另外有研究表明，某些腫瘤可能會使用替代能源來產(chǎn)生能量，比如乳酸和支鏈氨基酸。有趣的是，許多傳統(tǒng)的化療藥物，如甲氨蝶呤、6-硫嘌呤 (6-mercaptopurine, 6-MP ) 和5氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-Fu) 其實也是代謝抑制劑。目前，卡鉑和培美曲塞聯(lián)合抗PD-1已被證明治療肺癌有效。雖然這些試驗中藥物的抗腫瘤功效被理解為是化療藥物和免疫療法的協(xié)同作用，但更具指導(dǎo)意義的是，培美曲塞從根本上講其實是一種抑制葉酸代謝和嘌呤嘧啶合成的代謝抑制劑。

改變腫瘤微環(huán)境

以代謝為靶向可以直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長和增殖，從而提高免疫治療的療效。但腫瘤的代謝也對TME具有深遠的影響。腫瘤細(xì)胞的高代謝活性，加上組織紊亂且功能失調(diào)的脈管系統(tǒng)，會導(dǎo)致TME內(nèi)缺氧和營養(yǎng)消耗，使其中的腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞爭奪氧氣和營養(yǎng)。例如，腫瘤細(xì)胞的糖攝取和糖酵解可促進具有免疫抑制功能的髓系來源抑制細(xì)胞 (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) 的浸潤，并抑制腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 (tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。靶向腫瘤細(xì)胞糖酵解已被證明可以保護抗腫瘤T細(xì)胞的功能，并促進免疫檢查點治療應(yīng)答。腫瘤基因組圖譜數(shù)據(jù)顯示，在己糖激酶2 (一種糖酵解限速酶)高表達的腫瘤中，免疫反應(yīng)水平是降低的。另外，氨基酸也可以是腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞間代謝競爭的主要物質(zhì)。有報告表明，腫瘤細(xì)胞高蛋氨酸攝取可導(dǎo)致抗腫瘤T細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)改變和抗腫瘤功能受損。同時，有報道稱卵巢腫瘤可以通過micro-RNA介導(dǎo)抑制甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2來影響T細(xì)胞的糖酵解和效應(yīng)功能。另一項研究表明，TME缺氧可以誘導(dǎo)T細(xì)胞衰竭，因為它可以促使T細(xì)胞受體 (T-cell receptor, TCR)和PD-1信號背景下的線粒體動力學(xué)異常。除了剝奪免疫細(xì)胞必需的營養(yǎng)，腫瘤代謝還促進產(chǎn)生抑制免疫的代謝產(chǎn)物，如乳酸、活性氧 (reactive oxygen species, ROS)、鳥氨酸、聚胺、腺苷和膽固醇，它們均可抑制抗腫瘤免疫。因此，靶向腫瘤代謝可以通過創(chuàng)建一種更適合于抗腫瘤免疫反應(yīng)的TME來增強免疫治療。為此，目前一些試驗正試圖通過阻斷外核酸酶CD73產(chǎn)生腺苷，同時阻斷腺苷受體A2aR來強化免疫治療。雖然初期試驗失敗，但人們?nèi)匀粚νㄟ^抑制IDO1來阻止色氨酸的消耗和色尿氨酸的產(chǎn)生感興趣。有研究證實，IL4I1 (interleukin-4-induced-1)可通過不依賴IDO1的內(nèi)苷代謝物和犬尿喹啉酸的生成成為AHR (aryl hydrocarbon receptor)活性的關(guān)鍵激活因子。這可以解釋IDO1特異性免疫治療抑制劑臨床試驗失敗的原因。

另一種策略是通過直接抑制腫瘤代謝來改變TME。例如，抑制谷氨酰胺代謝可使缺氧、酸中毒和乳酸產(chǎn)生顯著減少，同時又保證了TME中免疫細(xì)胞攝取營養(yǎng)物質(zhì)。這種方法既能抑制腫瘤生長，又能改變TME。有趣的是，阻斷谷氨酰胺代謝還可通過抑制IDO的表達而減少色尿氨酸的產(chǎn)生。而且，T細(xì)胞產(chǎn)生的IFNγ可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)過氧化和鐵死亡。使用藥物可抑制谷氨酸-胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)從而增強這種細(xì)胞毒性作用，提高檢查點阻斷療法的有效性。最后，某些腫瘤可作用于細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix, ECM)物理阻斷免疫細(xì)胞的浸潤，從而逃避免疫損害。這種現(xiàn)象在胰腺腫瘤中尤為明顯。ECM對代謝的要求很高。而靶向代謝可促使腫瘤與免疫細(xì)胞接觸，有望克服腫瘤對免疫療法的耐受性。例如，某些特定腫瘤被劃分為抗PD-1耐藥型，是因為抗PD-1雖然能成功釋放腫瘤特異性T細(xì)胞，但這些細(xì)胞不能浸潤到腫瘤中去。因此，通過代謝療法抑制ECM產(chǎn)生可能把抗PD-1耐藥型腫瘤轉(zhuǎn)化為敏感型。而且這種策略有助于增強過繼性細(xì)胞治療ACT (adoptive cellular therapy) 的有效性。  抑制髓系細(xì)胞  TME細(xì)胞中相當(dāng)一部分是髓系來源的細(xì)胞，在一些腫瘤中其質(zhì)量可達40%。這種細(xì)胞在促進腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages, TAM) 除了表達免疫抑制配體PD-L1和PD-L2外，還表達免疫抑制代謝酶，如精氨酸酶1和IDO。值得注意的是，TAM的代謝明顯不同，且與M2巨噬細(xì)胞的代謝相似。例如，與調(diào)節(jié)T細(xì)胞 (T-regulatory cells, Treg) 類似，M2巨噬細(xì)胞更依賴脂肪酸氧化 (fatty acid oxidation, FAO) 和氧化磷酸化 (oxidative phosphorylation, OXPHOS)。而且與炎性M1巨噬細(xì)胞相比，它更依賴谷氨酰胺代謝。研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)吸收、積累和氧化具有獨特的作用，這對于TAM極化和免疫抑制活性至關(guān)重要。因此，阻斷脂質(zhì)吸收或FAO可抑制小鼠模型中TAMs的促腫瘤活性。與M2樣免疫抑制TAMs一樣，腫瘤相關(guān)免疫抑制MDSCs也具有不同的代謝程序。阻斷糖酵解或谷氨酰胺代謝已被證明可抑制TME中這些免疫抑制細(xì)胞的擴張和功能。事實上，使用DON (6-Diazo-5-oxo-l-norleucine) 阻斷谷氨酰胺代謝不僅可抑制腫瘤中MDSC的積聚，而且還能促進炎性M1巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生和作用。因此，代謝治療有潛力抑制腫瘤生長和免疫抑制性TAMs/MDSCs的產(chǎn)生和功能，并促進炎性M1巨噬細(xì)胞的積聚。  

強化抗腫瘤T細(xì)胞

效應(yīng)CD4+和CD8+T細(xì)胞是抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵執(zhí)行者。在協(xié)同刺激下，這些細(xì)胞一旦被激活就會重新編程其代謝反應(yīng)，支持細(xì)胞急速的生長和合成代謝。早期研究認(rèn)為活化T細(xì)胞和處于增殖狀態(tài)的T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間具有相似的代謝形式，被稱為Warburg physiology。但必須注意，TCA和OXPHOS增加也很重要。腫瘤細(xì)胞和活化T細(xì)胞代謝間的相似性曾讓人們擔(dān)憂，靶向腫瘤代謝是否可能也抑制抗腫瘤T細(xì)胞。然而事實證明靶向腫瘤細(xì)胞代謝可強化抗腫瘤T細(xì)胞。事實上，雖然腫瘤細(xì)胞的代謝方式比較固定，但T細(xì)胞代謝是可塑的。研究表明，醋酸代謝可以消除CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的葡萄糖抵抗。例如，阻斷谷氨酰胺代謝可以抑制腫瘤生長，但T細(xì)胞不受影響，因為它可以通過醋酸代謝獲得碳。

有替代途徑，靶向T細(xì)胞代謝仍可抑制其增殖和克隆擴張。使用糖酵解抑制劑2-脫氧葡萄糖 (2-deoxyglucose, 2-DG)、谷氨酰胺抑制劑DON和線粒體抑制劑二甲雙胍的“三聯(lián)療法”可以抑制活化T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生，已被證明能有效防止排異反應(yīng)。其實對任何單一途徑的靶向抑制都很關(guān)鍵，例如效應(yīng)器對再激發(fā)的反應(yīng)以及對激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的抵抗力。使用糖酵解抑制劑2-DG可減少T細(xì)胞克隆性擴增。但它也使T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為較強大的長壽命記憶細(xì)胞。同樣，抑制mTOR或AKT信號通路 (兩者均能抑制腫瘤生長)，可以強化抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。

腫瘤的免疫逃逸也可呈現(xiàn)慢性非增殖性的抗原特異性激活形式。TME中的CD8+T細(xì)胞可處于功能低下狀態(tài)，不能有效擴增并對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生足夠的細(xì)胞毒性。有趣的是，T細(xì)胞的這種狀態(tài)是由代謝失調(diào)決定的，其特點是PD-1上調(diào)、細(xì)胞因子產(chǎn)生失能以及mTOR信號傳導(dǎo)缺乏糖酵解產(chǎn)能和合成代謝下降。其中PD-1信號通路可抑制PGC1α ( peroxisome proliferator activated receptor-γ coactivator 1α) 的表達，與正常效應(yīng)T細(xì)胞相比，這種T細(xì)胞線粒體功能下降，氧化能力降低。以代謝為靶向可部分逆轉(zhuǎn)這種表型并恢復(fù)細(xì)胞功能。

T細(xì)胞的一個重要亞型是調(diào)節(jié)T細(xì)胞 (regulatory T cells, Treg)，它依賴于特殊的代謝程序，并且在抑制抗腫瘤免疫方面起著關(guān)鍵作用。這種抑制亞型是由FoxP3轉(zhuǎn)錄因子決定的，它可以通過抑制MYC重新編程代謝方式，使之轉(zhuǎn)化為線粒體呼吸狀態(tài)，即氧化磷酸化OXPHOS。與抗腫瘤效應(yīng)T細(xì)胞不同，免疫抑制Tregs能適應(yīng)TME內(nèi)的代謝困境，抵抗乳酸誘導(dǎo)的功能和增殖抑制。有趣的是，以腫瘤內(nèi)Tregs細(xì)胞CD36介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝為靶向可以破壞其在乳酸環(huán)境中的功能，并促進其抗腫瘤免疫反應(yīng)。

強化ACT

目前，免疫檢查點阻斷和嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞是臨床批準(zhǔn)的兩大抗腫瘤免疫療法。CAR-T細(xì)胞被批準(zhǔn)用于治療多種血液惡性腫瘤，在白血病和淋巴瘤患者中療效顯著。但這種方法受到兩個方面的制約。首先，雖然最初反應(yīng)較敏感，但被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞缺乏持久性，可導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。其次，其在實體腫瘤中還沒有表現(xiàn)出令人振奮的持久的反應(yīng)。這兩個問題都有待通過代謝治療來解決。

經(jīng)設(shè)計，CAR-T細(xì)胞可通過體外激活和擴張而產(chǎn)生，有助于代謝干預(yù)。例如，在糖酵解抑制劑作用下擴增的T細(xì)胞可以促進記憶細(xì)胞的產(chǎn)生，從而增強載瘤小鼠過繼轉(zhuǎn)移細(xì)胞的持久性和功能。同樣，在體外呈遞過程中抑制AKT信號可以促進與具有增強記憶相關(guān)的轉(zhuǎn)錄和代謝特征的T細(xì)胞的生成。在培養(yǎng)基中增加精氨酸或鉀也可以促進長記憶細(xì)胞的生成。其他策略，如抑制乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase, LDH)、有氧糖酵解中的關(guān)鍵酶、基于低線粒體膜電位的T細(xì)胞分選以及限制T細(xì)胞ROS代謝，都可以促進長壽命或類干細(xì)胞抗腫瘤T細(xì)胞的產(chǎn)生。

CAR-T是被基因修飾過的細(xì)胞，這使通過基因手段重新編程代謝成為可能。首先，隨著線粒體和氧化代謝的增加，4-1BB信號結(jié)構(gòu)域在促進中樞記憶T細(xì)胞 (central memory T, Tcm) 擴增方面，優(yōu)于CD28信號結(jié)構(gòu)域。因此，CAR本身的設(shè)計即可以重新編程細(xì)胞代謝方式。然而，進一步對T細(xì)胞進行基因修飾的策略也已被使用。例如，PCK1 (phosphoenolpyruvate carboxykinase 1) 可將草酰乙酸 (oxaloacetate, OAA) 轉(zhuǎn)化為醇式丙酮酸 (phosphoenolpyruvate, PEP)，過表達PCK1可提高過繼轉(zhuǎn)移T細(xì)胞的療效。同樣，在供體T細(xì)胞中強制過度表達PGC1α可使線粒體適應(yīng)性增強，防止過繼轉(zhuǎn)移細(xì)胞的耗竭。使用藥理學(xué)手段促進線粒體融合和抑制線粒體分裂，可增加線粒體質(zhì)量、OXPHOS和備用呼吸容量，促進記憶細(xì)胞增殖，從而更好地控制過繼轉(zhuǎn)移T細(xì)胞。

雖然體外代謝干預(yù)很給力，但在ACT前或期間治療患者也是一種有效的策略。即使過繼轉(zhuǎn)移細(xì)胞的療效很強大，但不能與腫瘤細(xì)胞接觸也無法發(fā)揮作用。當(dāng)TME不友好時，抗腫瘤T細(xì)胞無法正常發(fā)揮效力。為此，在CAR-T治療中加入代謝療法會提高其治療實體瘤的成功率。事實上，代謝治療可抑制腫瘤生長并調(diào)控TME，使其在細(xì)胞呈遞期間更有利于抗腫瘤免疫反應(yīng)。ACT后用代謝治療對過繼轉(zhuǎn)移細(xì)胞有強化作用。抑制某些代謝靶點，如谷氨酰胺代謝、糖酵解、mTOR和AKT，可以促進長壽命T細(xì)胞記憶。因此，即使在接受ACT治療后，繼續(xù)使用谷氨酰胺代謝抑制劑，也能既抑制腫瘤生長，又促進過繼轉(zhuǎn)移細(xì)胞的長壽命記憶。

“論腫道麻”述評

免疫檢查點阻斷 和 CAR- T 治療的成功已經(jīng)徹底 顛覆了腫瘤 治療 的方式 。 腫瘤患者 可通過內(nèi)源性   ( 免疫檢查點阻斷 ) 和外源性   ( ACT ) 抗腫瘤免疫反應(yīng) 得以 治愈。盡管這些 治療療法的 成功 很振奮人心 ， 但 未來 仍有待對 敏感患者 深入 免疫治療， 并在不敏感 的腫瘤 類型中進一步拓展其應(yīng)用 。 以 腫瘤 和 免疫代謝 為靶點的代謝療法將有望快速實現(xiàn) 這些目標(biāo)。 事實上， 培美曲塞在非小細(xì)胞肺癌   ( non–small cell lung cancer , NSCLC ) 免疫治療中的應(yīng)用 已經(jīng) 開始。具體而言，靶向代謝 有潛力 增強 NSCLC 、 黑色素瘤 、 腎細(xì)胞腫瘤和其他 腫瘤免疫 檢查點 阻斷 療法 的有效性 。 而 對于前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、胰腺腫瘤 這些 免疫治療 效果不顯著 的腫瘤，靶向代謝 有望 改變 TME 并促進 免疫 細(xì)胞 浸潤，將這些耐藥性腫瘤轉(zhuǎn)化為 敏感型 腫瘤。 同時 ，代謝療法有 望 促進 CAR-T 療法 在 實體腫瘤 中的 應(yīng)用 ，并通過 增強過繼轉(zhuǎn)移 細(xì)胞的持久性， 提高 這種方法的整體有效性。

編譯：蓋曉冬；述評：翁梅琳

審校：張軍，繆長虹 

參考文獻：   Leone RD, Powell JD. Fueling the Revolution: Targeting Metabolism to Enhance Immunotherapy. Cancer Immunol Res. 2021 Mar;9(3):255-260. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-20-0791. PMID: 33648947; PMCID: PMC8240594.  聲明：古麻今醉公眾號為舒醫(yī)匯旗下，古麻今醉公眾號所發(fā)表內(nèi)容之知識產(chǎn)權(quán)為舒醫(yī)匯及主辦方、原作者等相關(guān)權(quán)利人所有。未經(jīng)許可，禁止進行轉(zhuǎn)載、摘編、復(fù)制、裁切、錄制等。經(jīng)許可授權(quán)使用，亦須注明來源。歡迎轉(zhuǎn)發(fā)、分享。
 

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