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中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院等團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)最新抗腫瘤免疫治療策略

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月02日 19:05

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作者：Rainbow

導(dǎo)讀：癌細(xì)胞發(fā)展多種策略來逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷。一方面，癌細(xì)胞可能會(huì)優(yōu)先依賴某些氨基酸進(jìn)行快速生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。另一方面，足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)和攝取對(duì)于在腫瘤微環(huán)境（TME）中發(fā)揮有效的T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)是必要的。

2月15日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所張連軍、蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院張力元和西安交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張保軍共同通訊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“Cystine deprivation triggers CD36-mediated ferroptosis and dysfunction of tumor infiltrating CD8+T cells”的研究論文，研究結(jié)果揭示了腫瘤細(xì)胞對(duì)胱氨酸的競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致T細(xì)胞免疫功能受損。研究人員闡明了腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中鐵死亡的新機(jī)制：胱氨酸匱乏導(dǎo)致谷氨酸積累，進(jìn)而加劇CD36介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)為靶向氨基酸代謝或CD36阻斷的免疫治療策略提供了理論基礎(chǔ)。研究人員證明提高Gclc表達(dá)能保護(hù)T細(xì)胞免受胱氨酸匱乏引起的損傷，為改造T細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)有效的抗腫瘤免疫治療提供了潛在策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06503-1

研究背景

過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移和免疫檢查點(diǎn)阻斷已經(jīng)在某部分癌癥患者中取得了持久的臨床效果，但大多數(shù)患者由于高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境（TME），無法從這些治療中獲益，這對(duì)于有效治療實(shí)體腫瘤的免疫療法構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。

在TME中，多種因素導(dǎo)致免疫抑制，包括低氧和pH水平、有限的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)（如葡萄糖、脂肪酸和氨基酸）、免疫抑制代謝產(chǎn)物積累（如ROS、乳酸和脂質(zhì)）以及免疫抑制性細(xì)胞因子和趨化因子的增加分泌。在這方面，T細(xì)胞逐漸失去記憶或干細(xì)胞特性的能力，并向衰竭和功能障礙的方向分化。這表現(xiàn)為TCF1、LY108和CD62L的表達(dá)減少，以及PD-1、TIM-3和TOX等衰竭標(biāo)志物水平升高。

研究發(fā)現(xiàn)

在這項(xiàng)研究中，研究人員證明CD8+T細(xì)胞無法與腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)胱氨酸攝取，導(dǎo)致胱氨酸饑餓。胱氨酸匱乏誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和谷氨酸積累，從而上調(diào)CD36介導(dǎo)的脂質(zhì)攝取。這個(gè)過程導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭和鐵死亡，表現(xiàn)為TCF1、LY108和CD62L表達(dá)的減少，伴隨PD-1和TIM-3表達(dá)的增加，氧化應(yīng)激和脂質(zhì)積累的增加。胱氨酸匱乏的T細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌，包括IFNγ、TNFα和IL-2，也有所下降。為了改善胱氨酸饑餓下T細(xì)胞的抗腫瘤能力，研究人員構(gòu)建了表達(dá)谷胱甘肽合成限速酶Gclc的T細(xì)胞。Gclc是細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，最近的研究報(bào)告顯示它通過消耗胱氨酸缺乏的腫瘤細(xì)胞中的谷氨酸來對(duì)抗鐵死亡。這些觀察結(jié)果暗示了Gclc在缺乏胱氨酸的TME下保護(hù)T細(xì)胞存活和功能的潛力。Gclc過表達(dá)通過谷胱甘肽合成和谷氨酸消耗增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤功能。研究發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)免疫抑制的新機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)通過調(diào)節(jié)胱氨酸的可用性來提升T細(xì)胞的抗腫瘤免疫治療潛力。

研究結(jié)果

綜上所述，研究結(jié)果揭示了腫瘤細(xì)胞對(duì)胱氨酸的競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致T細(xì)胞免疫功能受損。研究人員闡明了腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中鐵死亡的新機(jī)制：胱氨酸匱乏導(dǎo)致谷氨酸積累，進(jìn)而加劇CD36介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)為靶向氨基酸代謝或CD36阻斷的免疫治療策略提供了理論基礎(chǔ)。研究人員證明提高Gclc表達(dá)能保護(hù)T細(xì)胞免受胱氨酸匱乏引起的損傷，為改造T細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)有效的抗腫瘤免疫治療提供了潛在策略。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06503-1

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。

原標(biāo)題：《鐵死亡新發(fā)現(xiàn)！中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院等團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)最新抗腫瘤免疫治療策略》

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