艾滋病 嚴重影響人類健康和社會經(jīng)濟發(fā)展，但目前既無有效的預(yù)防疫苗，也無可以根治病毒感染的藥物。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART方案）能夠有效地抑制HIV復制，將病毒載量降至血液中檢測不到的水平，但由于病毒潛伏庫的存在，停藥后HIV會迅速反彈。同時因為長期服藥，患者也面臨藥物毒性積累和病毒變異耐藥等問題。因此，研究新的艾滋病長效治療和預(yù)防方法是當前重大科學問題，也是研究的難點，而探明病毒潛伏庫特征和阻斷策略則是研究治療與預(yù)防方法的關(guān)鍵。實現(xiàn)“停藥后穩(wěn)定的病毒控制”，即功能性治愈，是現(xiàn)階段艾滋病防治領(lǐng)域的理想目標?！鞍亓植∪恕焙汀皞惗夭∪恕笔菄H上僅有的被認為成功治愈的艾滋病患者，燃起了人們對治愈研究的希望和治愈策略的探索。近期，“舊金山患者”、“埃斯佩蘭薩患者”作為未經(jīng)治療而實現(xiàn)清除性治愈的病例，再次引起廣泛關(guān)注。此外，以“阿根廷病人”為代表的治療后控制的一些病例（posttreatment controllers, PTC），他們可以在長期的抗病毒治療停藥后，較長時間的維持穩(wěn)定的HIV控制狀態(tài)。這些病例的不斷涌現(xiàn)，提示科學界需要深入探討能夠?qū)崿F(xiàn)“穩(wěn)定病毒控制”背后的病毒潛伏庫和免疫調(diào)節(jié)機制。2021年12月16日，中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所 何玉先 教授團隊與中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所 薛婧 研究員團隊合作，在 Cell 上發(fā)表了題為： Efficient treatment and pre-exposure prophylaxis in rhesus macaques by an HIV fusion-inhibitory lipopeptide 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了強效艾滋病治療和預(yù)防藥物，揭示了病毒潛伏庫和免疫控制機制。研究團隊設(shè)計了具有極高抗HIV活性且長效的脂肽病毒融合抑制劑，通過恒河猴模型研究發(fā)現(xiàn)，低劑量單藥治療能夠有效抑制SHIV (一種HIV和SIV嵌合病毒) 病毒復制，且維持長期有效的治療效果。更有意義的是，他們發(fā)現(xiàn)部分恒河猴停藥后能實現(xiàn)病毒穩(wěn)定控制。深入研究發(fā)現(xiàn)，病毒穩(wěn)定控制猴的病毒DNA以低水平隱藏于深部淋巴結(jié)，具有更少的活病毒產(chǎn)生和PD-1+中心記憶CD4+ T細胞；與之相反，停藥后病毒反彈猴的病毒DNA以較高水平聚集在淺表淋巴結(jié)。研究還證明了CD8+ T細胞對停藥后病毒控制結(jié)局起到了關(guān)鍵作用。新型抑制劑在恒河猴預(yù)防給藥可有效阻斷SHIV和SIV（猴免疫缺陷病毒）經(jīng)過直腸、陰道或靜脈途徑的感染，因此可作為暴露前預(yù)防（PrEP）的新策略。中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所何玉先教授團隊多年來致力于新型HIV膜融合抑制劑的研發(fā)，取得了系列研究成果。通過體外（in-vitro）、離體（ex-vivo）和體內(nèi)（in-vivo）實驗對候選脂肽的篩選，本論文 獲得兩個具有極強抗HIV活性的脂肽病毒融合抑制劑 （LP-97和LP-98） （圖1） 。作者發(fā)現(xiàn)LP-98在SHIV慢性感染恒河猴模型中具有長期穩(wěn)定的治療效果，該藥物在體內(nèi)可低劑量使用，且發(fā)揮長效作用。圖1 HIV融合蛋白gp41結(jié)構(gòu)及脂肽結(jié)構(gòu)和抗病毒活性示意圖更為重要的是，21只感染猴給予LP-98治療并停藥后，發(fā)現(xiàn)40%左右的治療猴呈停藥后穩(wěn)定的病毒反彈狀態(tài)（stable virologic rebound, SVR），30%左右的治療猴呈停藥后病毒不穩(wěn)定反彈狀態(tài)（unstable virologic rebound, UVR），而20%左右的治療猴表現(xiàn)出最為理想的“停藥后穩(wěn)定的病毒控制”狀態(tài)（stable virologic control, SVC）。通過對比三組治療猴的病毒潛伏庫特征，作者發(fā)現(xiàn)SVC猴的病毒潛伏庫以較低水平隱藏于腸系膜、腸旁等深部淋巴結(jié)，SVR猴的潛伏庫以較高水平的病毒DNA主要分布在頸部、腋窩等淺表淋巴結(jié)，UVR猴的潛伏庫以中等水平的病毒DNA分布在淺表和深部淋巴結(jié)，提示病毒DNA的潛伏庫部位和水平與停藥后是否反彈相關(guān) （圖2） 。進一步研究證實，SVC猴的組織潛伏庫具有更少產(chǎn)生活病毒的能力，且PD-1陽性的中心記憶CD4+ T細胞比例更低。圖2 LP-98治療猴病毒潛伏庫分布特征為探討停藥后實現(xiàn)病毒控制或部分控制的機制，該文將SVC猴和UVR猴體內(nèi)的CD8+ T細胞敲除后，病毒載量迅速反彈。通過比較三組治療猴的病毒特異CD8+ T細胞應(yīng)答，發(fā)現(xiàn)SVC猴的病毒特異性CD8+ T細胞反應(yīng)更強、多功能CD8+ T細胞應(yīng)答增加。進而，他們分選并獲得三組治療猴CD8+ T細胞，轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)三組差異基因富集在免疫應(yīng)答相關(guān)通路。該文還進行了LP-98的暴露前預(yù)防實驗研究。首先，LP-98分別在SHIV靜脈攻毒前2小時、1周、2周給藥，與模型對照組相比，攻毒前2小時組和1周組恒河猴得到了完全保護，2周組無明顯保護效果，從而確定了該藥物可在1周內(nèi)實現(xiàn)保護，提示暴露前預(yù)防用藥的有效保護期為1周。進而，在1周給藥1次，每周攻毒2次，持續(xù)攻毒達12次的直腸和陰道SHIV攻毒實驗中，發(fā)現(xiàn)恒河猴可完全阻斷SHIV病毒的感染，體內(nèi)均未檢測到病毒RNA、病毒DNA和特異性抗體。該研究還發(fā)現(xiàn)LP-98也可完全阻斷SIV經(jīng)直腸和陰道途徑的攻擊。為明確SIV的暴露前預(yù)防保護效果，6只經(jīng)直腸途徑完全保護的恒河猴，在首次攻毒150天后，隨機選取3只進行二次攻毒，這3只恒河猴成功感染，而其余3只首次得到完全保護的恒河猴在長達500余天的監(jiān)測中未檢測到病毒。綜上，LP-98脂肽可作為有效的HIV治療和預(yù)防策略 （圖3） 。圖3 論文摘要圖中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所何玉先教授和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所薛婧研究員為論文共同通訊作者。薛婧研究員與中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所種輝輝研究員、朱園美老師為共同第一作者。論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.032

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