2024年11月29-12月1日，由中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)、國(guó)家衛(wèi)生健康委加強(qiáng)腦卒中防治減少百萬新發(fā)殘疾工程專家委員會(huì)和國(guó)家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心主辦的“2024年中國(guó)腦卒中大會(huì)”在北京召開。此次大會(huì)上，來自吉林大學(xué)第一醫(yī)院的楊弋教授以“靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的評(píng)估和干預(yù)”為主題進(jìn)行了精彩分享，本文特將報(bào)告內(nèi)容整理成文，以饗讀者。

溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生機(jī)制閉塞血管再通：栓子堵塞血管后，其遠(yuǎn)端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向遠(yuǎn)端移行后，血管通透性增加而引起血液的滲出再灌注損傷：大面積梗塞的團(tuán)塊效應(yīng)及其水腫，壓迫梗塞周圍的血管引起血液滯留，水腫減退后這些小血管發(fā)生再灌注，已發(fā)生壞死的小血管破裂致斑點(diǎn)狀、片狀滲血側(cè)支循環(huán)建立：由于新建成的側(cè)支循環(huán)血管壁發(fā)育不健全，再通時(shí)受血液沖擊引起出血

阿替普酶誘導(dǎo)的凝血障礙

溶栓相關(guān)出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)因素癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）的危險(xiǎn)因素：高齡、腎臟疾病、心衰、房顫、糖尿病、高血壓、缺血性心臟病抗血小板藥物的使用，他汀類藥物的使用，病情重，基線血糖高TOAST分型：心源性栓塞發(fā)生SICH的比例高影像學(xué)：ASPECTS評(píng)分，基線CT顯示責(zé)任病灶，腦白質(zhì)病變

微出血個(gè)數(shù)是導(dǎo)致癥狀性顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)因素

溶栓后出血危險(xiǎn)因素有證據(jù)的危險(xiǎn)因素：卒中嚴(yán)重程度、高齡、高血壓、房顫、糖尿病，基線血糖高、腎功不全、充血性心衰、缺血性心臟病、抗血小板藥物使用、影像學(xué)梗死灶已顯現(xiàn)、白質(zhì)疏松、腦微出血各因素證據(jù)級(jí)別高低不一

單個(gè)因素對(duì)出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值有限

楊弋教授表示，把這些因素進(jìn)行不同組合，可以得出不同的量表和評(píng)分，但整體而言，其敏感性、特異性相對(duì)來說均比較薄弱。

溶栓出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)人工智能在神經(jīng)科學(xué)的應(yīng)用：疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，疾病識(shí)別與分類，圖像分割? 人工智能模型對(duì)溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)作用的研究

本研究回顧性連續(xù)納入了自2015年7月至2018年5月期間于吉林大學(xué)第一醫(yī)院確診為急性缺血性腦卒中，并接受靜脈溶栓治療的患者共計(jì)603例，其中溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的117例，未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的486例。

納入患者溶栓前基線資料：發(fā)病到給藥時(shí)間，基線NIHSS，基線血糖，基線收縮壓，基線舒張壓，基礎(chǔ)生化等41項(xiàng)臨床資料。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該預(yù)測(cè)模型的敏感性和特異性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越傳統(tǒng)的評(píng)分和量表，但這離臨床實(shí)踐還有相當(dāng)長(zhǎng)的路徑。該研究提示，基于人工智能方法建立溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)模型是可行的，可對(duì)今后溶栓治療決策起到一定的輔助指導(dǎo)作用，但仍需進(jìn)行大樣本量的驗(yàn)證。

溶栓后出血轉(zhuǎn)化的干預(yù)策略楊弋教授表示，與出血轉(zhuǎn)化密切相關(guān)的病理基礎(chǔ)仍是血腦屏障的功能。如果患者血腦屏障沒有嚴(yán)重的破壞，出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)有明顯的下降，這在再灌注治療背景下，對(duì)血腦屏障的保護(hù)顯得尤為重要。血腦屏障（BBB）是維持腦組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能正常的重要結(jié)。BBB由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和細(xì)胞外基質(zhì)等組成。生理?xiàng)l件下，血腦屏障調(diào)控血液和大腦之間分子的運(yùn)動(dòng)，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。卒中后，由于緊密連接結(jié)構(gòu)破壞和跨細(xì)胞通透性增加，BBB功能障礙，其受損程度與再灌注治療患者出血轉(zhuǎn)化和預(yù)后密切相關(guān)。再灌注治療是目前缺血性卒中急性期最有效的治療手段，BBB的破壞對(duì)再灌注治療預(yù)后有極大影響。因此，血腦屏障保護(hù)是再灌注治療背景下重要的研究方向。那么如何選擇對(duì)于血腦屏障有保護(hù)作用的靶點(diǎn)，楊弋教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了以下探索研究：? 外源性重組GAS6對(duì)靜脈溶栓后血腦屏障保護(hù)作用研究溶栓后出血轉(zhuǎn)化和血腦屏障破壞相關(guān)

研究收集了118名接受靜脈溶栓治療的患者，通過蛋白組學(xué)方法比較了發(fā)生出血轉(zhuǎn)化和未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的患者血清中30種血腦屏障功能相關(guān)蛋白水平，這些蛋白對(duì)血腦屏障的影響主要是在動(dòng)物或體外實(shí)驗(yàn)中有報(bào)道，但在靜脈溶栓的患者中研究較少。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非出血轉(zhuǎn)化組相比，出血轉(zhuǎn)化組血清AxI水平顯著降低。

特異性激活A(yù)xl蛋白對(duì)血腦屏障的影響

針對(duì)蛋白芯片的結(jié)果，使用外源性重組GAS6(rhGAS6)特異性激活A(yù)xl蛋白尋找出血轉(zhuǎn)化可能的干預(yù)靶點(diǎn)及其調(diào)控通路。

結(jié)果表明，針對(duì)Axl蛋白的外源性激活顯著降低了卒中大鼠再灌注24h及72h后的梗死體積，改善了行為學(xué)評(píng)分，并顯著降低了24h出血量；同時(shí)顯著降低了卒中大鼠再灌注24h和72h后的腦含水量，以及再灌注36h后的血腦屏障滲漏。

特異性抑制Axl蛋白對(duì)血腦屏障的影響(基礎(chǔ)研究)

R428是AxI的特異性抑制劑，使用外源性重組GAS6與R428聯(lián)合給藥，進(jìn)一步驗(yàn)證GAS6通過AxI信號(hào)通路對(duì)出血轉(zhuǎn)化的保護(hù)作用

結(jié)果分析表明，R428 逆轉(zhuǎn)了rhGAS6對(duì)卒中大鼠梗死體積，出血體積及神經(jīng)行為學(xué)的改善作用；R428逆轉(zhuǎn)了rhGAS6對(duì)卒中大鼠血腦屏障的改善作用

以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，GAS6/AxI信號(hào)通路激活能夠改善卒中后血腦屏障功能從而減少溶栓后出血轉(zhuǎn)化。提示外源性重組GAS6或者激活A(yù)xl信號(hào)通路有望成為未來靜脈溶栓患者血腦屏障保護(hù)的新策略? 遠(yuǎn)隔缺血處理對(duì)靜脈溶栓后血腦屏障保護(hù)作用研究遠(yuǎn)隔缺血處理（RIC）：通過誘導(dǎo)遠(yuǎn)端器官短暫、非致死性缺血，激活機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，以提高目標(biāo)器官對(duì)后續(xù)的缺血/再灌注損傷的耐受能力。遠(yuǎn)隔部位(骨骼肌)受缺血刺激，產(chǎn)生保護(hù)性介質(zhì)，經(jīng)各種途徑傳達(dá)至腦，激活內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，在缺血/再灌注損傷時(shí)發(fā)揮腦保護(hù)效應(yīng)。遠(yuǎn)隔缺血處理有望成為卒中神經(jīng)保護(hù)治療領(lǐng)域一種具有前景的治療手段遠(yuǎn)隔缺血處理改善靜脈溶栓大鼠的血腦屏障功能：為了探究RIC能否對(duì)于超出溶栓時(shí)間窗的溶栓治療起到保護(hù)作用，進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)：1）將SD大鼠隨機(jī)分為RIC組以及對(duì)照組，在麻醉狀態(tài)下對(duì)RIC組大鼠連續(xù)進(jìn)行7天RIC治療(對(duì)照組只進(jìn)行麻醉)，每天早晚兩次，每次4個(gè)循環(huán)每個(gè)循環(huán)結(jié)扎5min釋放5min。2）為了進(jìn)一步探究RIC是否通過PDGF-CC信號(hào)通路發(fā)揮的保護(hù)作用，通過靜脈注射或側(cè)腦室注射PDGF-CC蛋白的方式來觀察RIC發(fā)揮作用的機(jī)制。腦梗死體積、神經(jīng)功能缺損溶栓后通過TTC觀察腦組織梗死體積情況，結(jié)果表明：3/5/7小時(shí)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，RIC組較對(duì)照組梗死體積均有減少。觀察1天、3天、7天后的神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分，發(fā)現(xiàn)RIC組均較對(duì)照組呈現(xiàn)出更低的神經(jīng)功能缺損情況。血腦屏障損傷/溶栓后出血轉(zhuǎn)化

溶栓后24h/36h，觀察血能屏障破壞及出血轉(zhuǎn)化情況，結(jié)果表明3/5/7小時(shí)3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，RIC組較對(duì)照組BBB損傷程度均有減輕，腦組織出血轉(zhuǎn)化減少。

緊密連接蛋白claudin5，occludin，zo-1，以及層黏連蛋白laminin均為血腦屏障的重要組成部分。在同一溶栓時(shí)間點(diǎn)，RIC較對(duì)照組四種蛋白含量的表達(dá)均明顯升高。

PDGF-CC/PDGFRa信號(hào)通路

連續(xù)七天的RIC治療能夠降低腦卒中溶栓大鼠血液中PDGF-CC水平，同時(shí)減少腦組織中p-PDGFRα表達(dá)水平；連續(xù)七天的RIC治療能夠降低健康志愿者血液中PDGF-CC水平。

側(cè)腦室注射和靜脈注射PDGF-CC蛋白能夠逆轉(zhuǎn)RIC治療的血腦屏障保護(hù)作用，證明RIC能夠通過PDGF-CC/PDGFRα信號(hào)通路改善靜脈溶栓后大鼠血腦屏障功能。

通過這一基礎(chǔ)研究最終得到的結(jié)論是，RIC通過調(diào)控PDGF-CC/PDGFRα信號(hào)通路改善腦卒中大鼠靜脈溶栓后的血腦屏障功能。聲明：本平臺(tái)旨在為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士傳遞更多醫(yī)學(xué)信息。本平臺(tái)發(fā)布的內(nèi)容，不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)，也不應(yīng)被視為診療建議。如該等信息被用于了解醫(yī)學(xué)信息以外的目的，本平臺(tái)不承擔(dān)相關(guān)責(zé)任。本平臺(tái)對(duì)發(fā)布的內(nèi)容，并不代表同意其描述和觀點(diǎn)。若涉及版權(quán)問題，煩請(qǐng)權(quán)利人與我們聯(lián)系，我們將盡快處理。醫(yī)脈通是專業(yè)的在線醫(yī)生平臺(tái)，“感知世界醫(yī)學(xué)脈搏，助力中國(guó)臨床決策”是平臺(tái)的使命。醫(yī)脈通旗下?lián)碛小概R床指南」「用藥參考」「醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)王」「醫(yī)知源」「e研通」「e脈播」等系列產(chǎn)品，全面滿足醫(yī)學(xué)工作者臨床決策、獲取新知及提升科研效率等方面的需求。

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