復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

產(chǎn)后出血是分娩后產(chǎn)婦死亡和嚴(yán)重并發(fā)癥的主要原因之一，占全世界孕產(chǎn)婦死亡的27.1%。在美國(guó)，產(chǎn)科出血是妊娠相關(guān)死亡的第二大常見(jiàn)原因，僅次于心血管疾病。氨甲環(huán)酸作為一種抗纖維蛋白溶解劑，通過(guò)阻斷纖溶酶原分子上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)抑制凝血塊降解進(jìn)而減少出血。一些研究表明它可以降低產(chǎn)后出血相關(guān)死亡率，特別是在分娩后短時(shí)間內(nèi)給藥。近年多項(xiàng)產(chǎn)科指南建議，一旦診斷產(chǎn)后出血，應(yīng)盡早使用氨甲環(huán)酸。N Engl J Med雜志在2018[1]年和2021[2]年分別發(fā)表了兩項(xiàng)大型多中心臨床試驗(yàn)，探討了使用氨甲環(huán)酸在預(yù)防陰道分娩和剖宮產(chǎn)后出血中的作用，結(jié)果顯示，在陰道分娩的患者中，預(yù)防性使用氨甲環(huán)酸未降低產(chǎn)后出血發(fā)生率。在剖宮產(chǎn)患者中，使用氨甲環(huán)酸使估計(jì)失血量平均減少約100 mL。但對(duì)其他臨床結(jié)局，如輸血、需要再次手術(shù)或介入治療來(lái)控制出血均無(wú)影響。今年4月N Engl J Med再次發(fā)表一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)[3]，評(píng)估擇期或緊急剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，在臍帶結(jié)扎后立即給予氨甲環(huán)酸能否降低產(chǎn)婦死亡或輸血的風(fēng)險(xiǎn)。該研究對(duì)于指導(dǎo)臨床實(shí)踐還是非常有意義。

方法

監(jiān)督管理

納入尤妮斯·肯尼迪·施萊佛國(guó)家兒童健康與人類發(fā)育研究所（NICHD）母胎醫(yī)學(xué)單位網(wǎng)的31家醫(yī)院，設(shè)計(jì)并進(jìn)行了這項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)。研究方案獲得每家醫(yī)院的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)及所有受試者的書面知情同意。NICHD任命的獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)監(jiān)督了試驗(yàn)。美國(guó)FDA批準(zhǔn)了研究性新藥申請(qǐng)，用于在該試驗(yàn)中預(yù)防性使用氨甲環(huán)酸。

篩選和招募

所有計(jì)劃分娩的產(chǎn)婦均符合篩選條件。計(jì)劃行擇期剖宮產(chǎn)的患者在門診進(jìn)行篩查。入院后，符合標(biāo)準(zhǔn)的患者由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的研究人員簽署知情同意書。計(jì)劃行陰道分娩的患者簽署了知情同意書，同意除非接受剖宮產(chǎn)，否則不參與研究。

納入所有擇期或非計(jì)劃剖宮產(chǎn)的單胎或雙胎產(chǎn)婦。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：產(chǎn)婦年齡<18歲，本次入院期間在隨機(jī)分組前輸入血制品，或隨機(jī)分組后計(jì)劃輸入血制品，有氨甲環(huán)酸禁忌證（如對(duì)氨甲環(huán)酸過(guò)敏，癲癇發(fā)作史、腎臟疾病史、血栓栓塞性疾病或與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高相關(guān)的疾病或治療），患者決定不使用血液制品，或者存在術(shù)前預(yù)防性使用抗纖維蛋白溶解藥（如開放標(biāo)簽的氨甲環(huán)酸）或除催產(chǎn)素以外的子宮收縮藥。

隨機(jī)化和治療策略

將入選產(chǎn)婦按1∶1隨機(jī)分組，兩組分別在臍帶結(jié)扎后立即在10min內(nèi)靜脈滴注50 mL以生理鹽水稀釋的氨甲環(huán)酸1 g，或滴注外觀相同的安慰劑（50 mL生理鹽水）。隨機(jī)化順序由獨(dú)立的數(shù)據(jù)協(xié)調(diào)中心編制，并遵循簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法，根據(jù)臨床研究中心進(jìn)行分層。氨甲環(huán)酸和安慰劑由研究藥房制備，產(chǎn)婦、研究者或臨床工作人員均對(duì)分組不知情。

將擇期剖宮產(chǎn)的比例限定在最高50%，但這一分類未用于分層。臨床治療的所有其他方面由主管醫(yī)生自行決定。如果由于術(shù)中出血過(guò)多而使用了開放標(biāo)簽的氨甲環(huán)酸，則建議在試驗(yàn)藥物輸入后至少推遲30min使用氨甲環(huán)酸。在分娩后24h內(nèi)，總給藥劑量不允許超過(guò)2劑（1劑試驗(yàn)藥物+1劑開放標(biāo)簽的氨甲環(huán)酸）。

結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)是出院前或產(chǎn)后7日內(nèi)產(chǎn)婦死亡或輸血構(gòu)成的復(fù)合結(jié)局，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。輸血的定義為輸入濃縮紅細(xì)胞或全血，或者回收式自體輸血。

次要結(jié)局指標(biāo)主要是術(shù)中預(yù)計(jì)失血量超過(guò)1 L的發(fā)生率，數(shù)據(jù)通過(guò)麻醉記錄和手術(shù)記錄獲得。此外還包括：產(chǎn)后7日內(nèi)出血和相關(guān)并發(fā)癥的綜合治療和干預(yù)，如控制出血和相關(guān)并發(fā)癥的手術(shù)或介入治療（如剖腹探查術(shù)、血腫清除術(shù)、子宮切除術(shù)、子宮填塞術(shù)、宮腔球囊填塞術(shù)或介入治療）、使用除催產(chǎn)素以外的子宮收縮劑、使用開放標(biāo)簽的氨甲環(huán)酸或任何其他抗纖維蛋白溶解劑或輸入任何血液制品；產(chǎn)后6周內(nèi)發(fā)生感染性并發(fā)癥（子宮內(nèi)膜炎、手術(shù)部位感染或盆腔膿腫）；術(shù)前血紅蛋白水平（最近一次采集于分娩前≤4周）與術(shù)后最低值（分娩后≤48h）相比的變化；以及產(chǎn)婦血栓栓塞事件（包括靜脈、動(dòng)脈或缺血性卒中或心肌梗死）。本試驗(yàn)還評(píng)估了不良事件。

病史信息提取由不知曉試驗(yàn)分組的經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的研究人員進(jìn)行，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息、病史和結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。在產(chǎn)后1~2周對(duì)產(chǎn)婦進(jìn)行隨訪，并在產(chǎn)后6周時(shí)再次隨訪。詢問(wèn)產(chǎn)婦出院后的住院情況、急診就診情況和不良事件（包括血栓性事件）發(fā)生情況。

統(tǒng)計(jì)分析

根據(jù)母胎醫(yī)學(xué)單位網(wǎng)絡(luò)剖宮產(chǎn)登記系統(tǒng)和評(píng)估產(chǎn)科護(hù)理質(zhì)量措施的觀察性隊(duì)列研究（APEX）的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)安慰劑組發(fā)生主要結(jié)局事件的風(fēng)險(xiǎn)為2.5%。計(jì)算出以氨甲環(huán)酸組的主要結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)降低33%（即1.68%），雙側(cè)I類錯(cuò)誤5%，需要入組11,000名受試者（每組5500名）將為試驗(yàn)提供85%的統(tǒng)計(jì)效力。利用Lan-DeMets概化的O'brien-fleming界值進(jìn)行了兩次期中分析，并由數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)進(jìn)行了審核。在對(duì)主要結(jié)局的最終分析中，雙尾P值小于0.047被認(rèn)為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

根據(jù)意向性治療原則進(jìn)行分析，意向性治療人群包括被隨機(jī)分組的所有參與者，但首次妊娠時(shí)已被納入的參與者被排除。采用卡方檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)、對(duì)數(shù)二項(xiàng)回歸模型、廣義線性模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)缺失的數(shù)據(jù)進(jìn)行了敏感性分析。

結(jié)果

試驗(yàn)參與者

從2018年3月至2021年7月，共計(jì)84,062例患者接受了篩選，其中44,574例不符合入選條件，28,488例拒絕參與。最終11,000例患者接受了隨機(jī)分組：5529例參與者被分配至氨甲環(huán)酸組，5471例被分配至安慰劑組。5名患者在研究期間兩次妊娠，僅首次妊娠被納入分析，因此氨甲環(huán)酸組有5525例參與者，安慰劑組有5470例。

與安慰劑組相比，氨甲環(huán)酸組術(shù)前血紅蛋白水平<8 g/dL的孕婦比例較少（0.5% vs 0.2%，P=0.007），其他的基線特征包括年齡、分娩時(shí)BMI、初產(chǎn)、雙胎、分娩時(shí)孕周、擇期剖宮產(chǎn)比例等方面兩組無(wú)明顯差異（表1）。

氨甲環(huán)酸組和安慰劑組分別有2768例（50.1%）和2693例（49.2%）計(jì)劃剖宮產(chǎn)。91.8%的參與者在臍帶結(jié)扎后3min內(nèi)接受了氨甲環(huán)酸或安慰劑給藥。

結(jié)局

氨甲環(huán)酸組3.6%的參與者和安慰劑組4.3%的參與者發(fā)生了主要結(jié)局事件（經(jīng)校正的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.89；95%CI，0.74~1.07；P=0.19）（表2）。未觀察到各試驗(yàn)中心有實(shí)質(zhì)性差異。排除接受開放標(biāo)簽氨甲環(huán)酸治療的參與者（氨甲環(huán)酸組108例和安慰劑組109例）后，經(jīng)校正的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為0.84（95% CI，0.68~1.03）。

兩組預(yù)計(jì)失血量＞1 L的發(fā)生率（8.0% vs 7.3%，RR=0.91，95%CI 0.79~1.05）相似。與安慰劑組相比，氨甲環(huán)酸組產(chǎn)后7天內(nèi)因出血和相關(guān)并發(fā)癥而接受了治療和干預(yù)（18.0% vs 16.1%，RR=0.90，95%CI 0.82~0.97）、血紅蛋白水平變化（－1.9 vs －1.8 g/dL，平均差[MD]=－0.1 g/dL，95%CI －0.2~－0.1）較低，產(chǎn)后6周內(nèi)出現(xiàn)感染性并發(fā)癥（2.5% vs 3.2%，RR=1.28，95%CI 1.02~1.61）輕微升高（表2）。

在考慮缺失數(shù)據(jù)（估計(jì)失血量和血紅蛋白水平變化）的敏感性分析中，結(jié)果與主要分析結(jié)果相似。

安全性結(jié)局，包括血栓栓塞事件或新發(fā)癲癇活動(dòng)的發(fā)生率無(wú)實(shí)質(zhì)性組間差異（表3）。

結(jié)論

與安慰劑相比，剖宮產(chǎn)期間預(yù)防性使用氨甲環(huán)酸未能顯著降低產(chǎn)婦死亡或輸血風(fēng)險(xiǎn)。

點(diǎn)評(píng)

這項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受擇期或非計(jì)劃剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦在臍帶結(jié)扎后立即預(yù)防性使用氨甲環(huán)酸，未能顯著降低產(chǎn)婦死亡或輸血的復(fù)合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)術(shù)中估計(jì)失血量超過(guò)1 L的發(fā)生率存在組間差異。

關(guān)鍵的次要結(jié)局方面，產(chǎn)后7日內(nèi)出血和相關(guān)并發(fā)癥的綜合治療和干預(yù)的情況在氨甲環(huán)酸組和安慰劑組分別為16.1%和18.0%。盡管研究結(jié)果表明預(yù)防性使用氨甲環(huán)酸可能降低出血和相關(guān)并發(fā)癥的干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)，但氨甲環(huán)酸組宮縮劑使用比安慰劑組少，導(dǎo)致組間差異明顯。在接受手術(shù)或介入治療方面，兩組無(wú)顯著差異。此外，任何獲益都沒(méi)有轉(zhuǎn)化為更少的輸血。

血栓栓塞事件（靜脈或動(dòng)脈）風(fēng)險(xiǎn)方面，氨甲環(huán)酸組未高于安慰劑組。在使用開放標(biāo)簽氨甲環(huán)酸的病例中，該研究?jī)H允許在試驗(yàn)藥物輸入完成后24h內(nèi)靜脈給予1 g氨甲環(huán)酸。因此，任何參與者均未在24h內(nèi)接受超過(guò)2 g的氨甲環(huán)酸治療。更高劑量的安全性需要進(jìn)一步研究。

該研究得出了與既往研究相反的結(jié)論。既往觀察性研究和系統(tǒng)綜述提示，在剖宮產(chǎn)術(shù)中預(yù)防性使用氨甲環(huán)酸可減少輸血，其中許多試驗(yàn)是容易發(fā)生偏倚的小型單中心研究，沒(méi)有任何試驗(yàn)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)功效來(lái)評(píng)估輸血的使用。另外最近的一項(xiàng)大型、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（TRAAP2）也表明在剖宮產(chǎn)時(shí)預(yù)防性給予氨甲環(huán)酸，未導(dǎo)致輸血發(fā)生率出現(xiàn)顯著差異[2]，但該試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)功效不足以檢測(cè)輸血發(fā)生率的差異；TRAAP2另一個(gè)局限性是約70%的患者在臨產(chǎn)開始前剖宮產(chǎn)，與臨產(chǎn)后剖宮產(chǎn)相比，出血和輸血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。作者發(fā)現(xiàn)在使用子宮收縮劑方面無(wú)組間差異，但確實(shí)發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸組中計(jì)算出的失血量顯著少于安慰劑組（平均差異，約100 mL）。不過(guò)這一差異的臨床意義值得懷疑。

本試驗(yàn)比以往的隨機(jī)試驗(yàn)規(guī)模更大，并且有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)功效評(píng)估對(duì)輸血的影響。主要結(jié)局的發(fā)生率高于樣本量估計(jì)時(shí)使用的發(fā)生率。隨機(jī)分組限制為與非計(jì)劃分娩相比，最多允許50%的擇期剖宮產(chǎn)；這一方法旨在防止擇期剖宮產(chǎn)比例過(guò)高，而這與較低的輸血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。本試驗(yàn)的實(shí)效性設(shè)計(jì)使臨床醫(yī)師能夠根據(jù)當(dāng)?shù)胤桨腹芾懋a(chǎn)后出血（包括輸血閾值），這提高了我們研究結(jié)果的有效性。

本試驗(yàn)的局限性。由于氨甲環(huán)酸是在臍帶結(jié)扎后給藥，因此早期給藥，如切皮前給藥的益處尚不清楚。氨甲環(huán)酸靜脈給藥后，濃度在3min后很快達(dá)到平均10 μg/mL的閾值，并且在分娩后至少1h維持在這一水平以上。氨甲環(huán)酸給藥延遲的情況很少，2%的參與者在臍帶結(jié)扎后3min內(nèi)給予氨甲環(huán)酸或安慰劑。該試驗(yàn)排除了血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者，例如有血栓栓塞事件史以及先天性或獲得性易栓癥。氨甲環(huán)酸在該人群中的安全性在很大程度上仍然未知，需要進(jìn)一步研究。仍需進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)氨甲環(huán)酸產(chǎn)后感染發(fā)生率較高這一出乎意料的發(fā)現(xiàn)。

總之，這項(xiàng)多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在剖宮產(chǎn)期間預(yù)防性給予氨甲環(huán)酸未能降低孕產(chǎn)婦死亡或輸血的風(fēng)險(xiǎn)。該結(jié)果為氨甲環(huán)酸預(yù)防剖宮產(chǎn)后出血的有效性和安全性提供了指南級(jí)別證據(jù)。

翻譯：李雁楠

審校：黃紹強(qiáng)

參考文獻(xiàn)：

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