死亡率全球第一!中國每年新增 100 萬患者,最新研究將改寫指南
全球每年新增肺癌約 248 萬例,死亡約 180 萬例,長期位居所有惡性腫瘤死亡原因的首位。
而在中國,這一數(shù)字更為沉重——每年新發(fā)肺癌約 100 萬例,死亡約 73.3 萬例,占全球近二分之一,發(fā)病率與死亡率雙雙居全國第一。
其中,非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌病例的約 85 %,鱗狀 NSCLC 約占 30%~35%,約 70% 患者確診時已經(jīng)屬于晚期,5 年生存率不到 10%。
過去 10 多年,肺癌治療雖然從化療走到了「免疫聯(lián)合化療時代」,但眼下已明顯觸及「天花板」。療效提升有限,而且因?yàn)槌鲅L(fēng)險問題,抗血管治療始終難以進(jìn)入 鱗狀 NSCLC 一線,這一領(lǐng)域也長期缺乏真正的突破點(diǎn)。
2025 年 10 月 19 日,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜教授團(tuán)隊在 ESMO 2025 年會上公布了 HARMONi-6 最新研究結(jié)果,首次為這一長期困局帶來突破性改善。該研究也已同步發(fā)表于《柳葉刀》。
圖源:參考資料 4
丁香園特邀 HARMONi-6 研究分中心主要研究者、山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 孟祥姣教授 進(jìn)行深度解讀。
全球死亡率第一的癌癥,迎來最新治療
依沃西單抗是一種同時靶向 PD-1 和 VEGF 的雙特異性抗體,可同時阻斷 PD-1 與 PD-L1/PD-L2 的結(jié)合,以及 VEGF 與其受體的結(jié)合,發(fā)揮免疫增強(qiáng)與抗血管生成作用。
它不僅是全球首個獲批上市的「腫瘤免疫 + 抗血管生成」雙抗,也是中國第二個自主研發(fā)并獲批上市的雙特異性抗體新藥。[5]
目前已在國內(nèi)的獲批的適應(yīng)癥:
2024 年 5 月:首次獲批,聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于經(jīng) EGFR-TKI 治療后進(jìn)展的 EGFR 基因突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀 NSCLC 患者的二線治療。
2025 年 4 月:新增適應(yīng)癥,單藥用于 PD-L1 表達(dá)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的一線治療。
現(xiàn)階段,免疫治療在臨床上更多針對的是非鱗狀 NSCLC 患者。
但在鱗狀 NSCLC 中,治療始終更具挑戰(zhàn):一方面缺乏明確可用的靶向突變,另一方面疾病多發(fā)生在中央型氣道、緊貼大血管,出血風(fēng)險高,傳統(tǒng)抗血管藥物難以安全使用,治療空間長期受限。[3]
那么,鱗狀 NSCLC 的下一步突破在哪里?
由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜教授團(tuán)隊牽頭的 HARMONi-6 研究,將目光聚焦于依沃西單抗聯(lián)合化療與替雷利珠單抗聯(lián)合化療在一線治療晚期鱗狀 NSCLC 中的療效與安全性比較。
這是一項隨機(jī)、雙盲、Ⅲ 期臨床試驗(yàn),共納入 532 例未接受系統(tǒng)治療的晚期鱗狀 NSCLC 患者,按 1:1 隨機(jī)分配至兩組,治療持續(xù)至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受毒性或滿 24 個月。研究的主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期 (PFS),關(guān)鍵次要終點(diǎn)為總生存期 (OS) 。
研究結(jié)果顯示,依沃西單抗聯(lián)合化療顯著優(yōu)于替雷利珠單抗聯(lián)合化療。
依沃西單抗組中位無進(jìn)展生存期(mPFS) 為 11.1 個月,對照組為 6.9 個月,PFS 絕對值改善△PFS= 4.24 個月,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.60,P<0.0001)。
在不同 PD-L1 表達(dá)人群中均觀察到穩(wěn)定獲益:
PD-L1 陰性(TPS<1 %):mPFS 9.9 vs 5.7 個月(HR=0.55,95% CI 0.37–0.82)
PD-L1 陽性(TPS≥1 %):mPFS 12.6 vs 8.6 個月(HR=0.66,95% CI 0.46–0.95)
此外,在有無肝轉(zhuǎn)移、不同基線轉(zhuǎn)移灶數(shù)目的亞組分析中,依沃西單抗聯(lián)合化療均保持一致獲益。
整體來看,無論 PD-L1 表達(dá)陰性或陽性,也無論是否合并肝轉(zhuǎn)移、基線轉(zhuǎn)移灶數(shù)量多少,依沃西單抗聯(lián)合化療均帶來了顯著的 mPFS 獲益。
在安全性方面,兩組總體耐受性良好,未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號:
≥3 級治療相關(guān)不良事件(TRAE):依沃西單抗組 63.9%,替雷利珠單抗組 54.3%。
≥3 級免疫相關(guān)不良事件:兩組發(fā)生率相近
≥3 級出血事件:依沃西單抗組 1.9%,替雷利珠單抗組 0.8%。
同時,依沃西單抗安全性可控,無額外出血風(fēng)險負(fù)擔(dān)。
一線治療待獲批,有望改寫全球指南
2025 年 7 月,基于 HARMONi-6 研究的優(yōu)異結(jié)果,依沃西單抗注射液的第三項適應(yīng)癥申請已獲受理,擬用于聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀 NSCLC。[6]
孟祥姣教授介紹,依沃西單抗聯(lián)合化療在一線治療中的表現(xiàn)已明顯優(yōu)于既往標(biāo)準(zhǔn)方案,帶來了更清晰的生存獲益。「如果全球數(shù)據(jù)繼續(xù)保持同樣趨勢,未來不僅會推動國內(nèi)指南更新,也有望進(jìn)入國際指南?!?/p>
外界擔(dān)心的「出血風(fēng)險」也在此次試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。孟教授表示,團(tuán)隊在早期確實(shí)保持謹(jǐn)慎,「但隨著研究推進(jìn),并未出現(xiàn)預(yù)期中的大咯血情況,整體安全性可控。」
她強(qiáng)調(diào),患者及家屬最看重的始終是兩點(diǎn):療效好不好、副作用能否被接受。
「當(dāng)一個方案療效更優(yōu),而副作用沒有增加,自然更容易成為臨床上的首選。」
在 PD-L1 陰性人群中,本研究同樣觀察到顯著獲益:mPFS 由 5.7 個月提升至 9.9 個月,進(jìn)展風(fēng)險下降 55%。這也意味著,過去被認(rèn)為「更難獲益」的人群,同樣有了明確的治療價值。[4]
「依沃西單抗聯(lián)合化療的效果,已經(jīng)超出了以往 PD-1 聯(lián)合化療的一線標(biāo)準(zhǔn),為鱗狀 NSCLC 患者提供了更優(yōu)的新選擇?!?/p>
展望后續(xù)治療策略,孟教授認(rèn)為,PD-L1 陽性患者可能會更多考慮單藥模式;而在 PD-L1 陰性人群中,單藥是否具備獨(dú)立價值,仍有待進(jìn)一步研究。
對于過去始終缺少更好選擇的鱗狀 NSCLC 患者而言,這一次的突破,可能意味著一個新的治療時代正在開啟。
致謝:本文經(jīng) 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 孟祥姣教授 專業(yè)審核
策劃:iroka|監(jiān)制:islay
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