編者按：

慢性乙型肝炎的臨床治愈是目前國內(nèi)外指南推薦的理想治療目標(biāo)，也是當(dāng)前新藥研發(fā)的核心目標(biāo)。近日香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jing Chen、香港天下仁心醫(yī)療集團 George Lau教授團隊在Hepatology international發(fā)表了抗HBV新藥誘導(dǎo)臨床治愈的系統(tǒng)評價和薈萃分析：乙肝新藥治療后總體臨床治愈率為0%（95%CI 0.0-0.4%），HBsAg清除率低（治療結(jié)束時為0.9%，隨訪結(jié)束時為0.1%），治療結(jié)束時HBsAg水平下降（0.41 log10 IU/mL）但在隨訪期間出現(xiàn)反彈，新藥誘導(dǎo)HBsAg清除和臨床治愈的效果有限。

研究方法：

檢索2018年1月1日至2023年12月1日clinicaltrials.gov注冊的臨床試驗，共244項1-3期的HBV干預(yù)試驗，排除非相關(guān)研究后保留90項（涉及42種化合物）。通過PubMed和Google人工搜索這42種化合物發(fā)表的文章，排除摘要。對搜索到的可用的綜述或灰色文獻中提到的新化合物也納入分析。研究遵循系統(tǒng)綜述和薈萃分析的首選報告指南（PRISMA），已在PROSPERO注冊（CRD42024529419）。

主要結(jié)局：隨訪結(jié)束（EOF）時臨床治愈率。

次要結(jié)局：治療結(jié)束（EOT）和EOF時HBsAg水平變化，EOT和EOF時HBsAg清除率，隨訪期間HBV DNA反彈，不良事件（AE），嚴(yán)重不良事件（SAE）和死亡。

納入研究的特征：

共納入19項已發(fā)表研究，對應(yīng)15種不同的化合物，覆蓋1789例非肝硬化慢乙肝患者，其中治療組1505例，對照組284例。不同研究中基線HBeAg狀態(tài)（陰性、陽性或兩者都有）和治療史（初治、經(jīng)治或NAs治療獲病毒學(xué)抑制）各不相同；治療持續(xù)時間（從28天到48周）、劑量（從20mg q4w到800mg qd）和給藥方法（包括注射和口服給藥）存在顯著的異質(zhì)性。隨訪時間為4-48周。對照組接受安慰劑（9項研究）或安慰劑聯(lián)合NAs（10項研究）治療。

研究篩選流程圖

研究結(jié)果：

1、乙肝新藥治療的總體臨床治愈率為0

7項研究明確描述了EOF時的臨床治愈率，其中僅2項研究有患者達到臨床治愈，一是siRNA藥物JNJ-3989最高劑量組（200mg）的臨床治愈率為1.0%（95%CI 0.2-5.7%）；二是ASO藥物Bepirovirsen不同劑量組的總臨床治愈率為6.3% (95%CI 4.4-9.1%)。

7項研究的總體臨床治愈率為0.0%（95%CI 0.0-0.4%, p=0.99），相比NAs對照組無統(tǒng)計學(xué)差異（OR=1.35, 95%CI 0.59-3.06, p=0.48）。不同藥物或基線HBsAg水平患者的臨床治愈率無差異。ASO的臨床治愈率相比衣殼抑制劑（CAM，p=0.81）和siRNA（p=0.35）在數(shù)值上更高。

不同化合物的臨床治愈率

2、總體HBsAg清除率在治療結(jié)束時為0.9%，隨訪結(jié)束時為0.1%

10項研究報告了EOT時的HBsAg清除率，其中8項同時報告了EOF時的HBsAg清除率。EOT時總體HBsAg清除率為0.9% (95%CI 0.0-3.1%, p=0.064)，EOF時為0.1% (95%CI 0-0.8%, p=0.36)。無論在EOT（OR=1.02, 95%CI 0.57-1.81, p=0.94）還是EOF (OR=1.26, 95%CI 0.57-2.78, p=0.56)，新療法相比NAs對照組均未顯著改善HBsAg清除。

ASO在EOT時的HBsAg清除率顯著高于siRNA (p=0.019)，在EOF時無差異?；€HBsAg水平不影響EOT和EOF時的HBsAg清除。

不同化合物在EOT（A）、EOF（B）時的HBsAg清除率

3、HBsAg水平在治療結(jié)束時下降，但在隨訪期間出現(xiàn)反彈

17項研究報告了EOT時HBsAg相比基線的變化，其中10/17（59%）觀察到HBsAg下降，7/17（41%）觀察到HBsAg上升或無變化。17項研究在EOT時的平均HBsAg變化為-0.41 log10 IU/mL（95%CI -0.45至-0.37, p<0.001），不同研究間具有顯著的異質(zhì)性（I2=98.9%, p<0.001）。低基線HBsAg水平有利于EOT時HBsAg下降（p=0.008）。新療法相比NAs對照組未顯著提高EOT時的HBsAg降低（p=0.44），但相比安慰劑組HBsAg下降更明顯（p=0.02）。

不同化合物在EOT時HBsAg相比基線的變化

在EOT時觀察到HBsAg下降的10項研究中，EOT時的平均HBsAg變化為-0.85 log10 IU/mL (95%CI -0.98至-0.72, p<0.001)，但HBsAg下降并未維持至EOF。

在EOT和EOF均觀察到HBsAg下降的5項研究中，總體HBsAg變化在EOT為-1.20 log10 IU/mL (95%CI -1.44至-0.96, p<0.001, I2=99.5%)、EOF為-0.64 log10 IU/mL (95%CI -0.73至-0.56, p<0.001, I2=98.6%)，表明隨訪期間HBsAg水平存在反彈。

4、約20%的患者在隨訪結(jié)束時出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)

8項研究報告了EOF時的病毒學(xué)復(fù)發(fā)（VR，即HBV DNA反彈）。VR率從0%-100%，總體VR率為20.5% (95%CI 12.5-29.5%, p<0.001)。ASOs和siRNA的VR率顯著低于CAMs（p=0.031，0.011）。與NAs對照組相比，新型抗病毒療法未增加VR風(fēng)險（OR=1.32, 95%CI 0.73-2.37, p=0.35）。

不同化合物的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率

5、安全性良好

新療法總體耐受性良好，所有研究中無藥物相關(guān)死亡。AE和SAE的發(fā)生率分別為69.6% （95%CI 65.0-74.1%, p<0.001）和0.4%（95%CI 0-1.1%, p=0.012）。與NAs對照組相比，治療組發(fā)生AEs的風(fēng)險更高（OR=1.77, 95%CI 1.26-2.48, p<0.001），但發(fā)生SAEs的風(fēng)險未增加。

實現(xiàn)臨床治愈的障礙：

1、臨床試驗設(shè)計缺陷

?試驗設(shè)計復(fù)雜：19項試驗中有5項治療組超過8個，其中1項超過20個。

?缺乏已獲批療法的對照組：10/19的研究未設(shè)標(biāo)準(zhǔn)療法對照組

?隨訪時間短：19項研究中位隨訪24周（范圍4-48周）

2、未知混雜因素的干擾

Bepirovirsen進入臨床III期，但存在一些挑戰(zhàn)：

?IIb期研究未重現(xiàn)先前研究中觀察到的劑量依賴性效應(yīng)

?隨訪期間存在明顯反彈

?可能存在未知的混雜因素，如IIb期研究中隊列1、2、3在前12周接受的治療一致但HBsAg下降有差異，12周HBsAg下降≥ 3 lg的患者比例分別為34%、37%和16%

在當(dāng)前薈萃分析中排除Bepirovirsen IIb期研究后，EOT和EOF時的總體HBsAg清除率均降至0% (95%CI 0-0%)。

肝霖君有話說：

臨床治愈是指停止所有藥物治療后24周持續(xù)HBsAg陰性且HBV DNA低于最低檢測下限。本薈萃分析得出乙肝新藥的總體臨床治愈率為0.0%（95%CI 0.0-0.4%），其中僅2項研究有臨床治愈患者，即JNJ3989和Bepirovirsen，臨床治愈率分別為1%和6.3%。但JNJ3989在停用所有藥物后僅隨訪20周，按嚴(yán)格的臨床治愈定義其療效是否持久有待進一步隨訪驗證；Bepirovirsen的研究在治療結(jié)束后隨訪24周，但患者并未停用NA，不符合真正的臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)。因此基于當(dāng)前納入研究的分析，真正的臨床治愈率實際上更低。

本薈萃分析納入的研究排除了大會摘要，均為新藥單藥或聯(lián)合NAs治療的研究，探討新藥聯(lián)合PegIFNα治療的研究未被納入。值得注意的是，多項國際大會摘要披露的結(jié)果顯示，新藥聯(lián)合PegIFNα方案顯著提高了HBsAg清除概率及其持久性。本文在分析臨床治愈障礙時提到，Bepirovirsen面臨的一大挑戰(zhàn)是停藥后明顯反彈，而Bepirovirsen治療12周后序貫PegIFNα治療24周在僅維持NA隨訪期間復(fù)發(fā)率降至0%；JNJ3989、VIR-2218、AB-729、Xalnesiran等與PegIFNα聯(lián)用都顯示出更高的HBsAg清除率及良好的持久性。

新藥為慢乙肝臨床治愈帶來了更多選擇和機會，探索新藥與新藥、新藥與現(xiàn)有藥物（包括NAs和PegIFNα）的聯(lián)合策略在實現(xiàn)乙肝治愈中至關(guān)重要。

參考文獻：

Chen J, Ji D, Jia J, et al. Functional cure with new antiviral therapy for hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis. Hepatol Int, 2025.

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網(wǎng)址: 系統(tǒng)評價與薈萃分析：乙肝新藥總體臨床治愈率為0%，療效有限 http://m.u1s5d6.cn/newsview1561610.html