背景

液體超負(fù)荷是重癥病房 (ICU) 患者器官功能障礙和死亡的危險(xiǎn)因素，但尚無其治療指南。我們系統(tǒng)地回顧了單袢利尿劑的益處和危害，單袢利尿劑是這些患者液體超負(fù)荷的主要治療方法。

方法

我們根據(jù)我們發(fā)布的方案、Cochrane 手冊(cè)和 PRISMA 聲明，對(duì)單袢利尿劑與隨機(jī)臨床試驗(yàn)中報(bào)告的其他干預(yù)措施進(jìn)行了薈萃分析和試驗(yàn)序貫分析 (TSA) 系統(tǒng)評(píng)價(jià)。我們使用 ROB2 工具評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并使用 GRADE 評(píng)估證據(jù)的確定性。該研究已在國際系統(tǒng)評(píng)價(jià)前瞻性登記冊(cè) (PROSPERO) (CRD42020184799) 中注冊(cè)。

結(jié)果

我們納入了 10 項(xiàng)試驗(yàn)（804 名受試者），總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)于袢利尿劑與安慰劑/無干預(yù)，我們發(fā)現(xiàn)全因死亡率沒有差異（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) (RR) 0.72，95% 置信區(qū)間 (CI) 0.49-1.06；4 項(xiàng)試驗(yàn)；359 名參與者；I2?= 0%；TSA 調(diào)整的 CI 0.15-3.48；證據(jù)質(zhì)量極低）。?盡管受到 TSA質(zhì)疑（TSA-調(diào)整后的 CI 0.55-1.20）。

結(jié)論

關(guān)于袢利尿劑對(duì)液體超負(fù)荷成人 ICU 患者死亡率和嚴(yán)重不良事件的影響的證據(jù)非常不確定。袢利尿劑可能會(huì)減少這些結(jié)果的發(fā)生，但需要進(jìn)行低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的大型隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。

介紹

重癥患者在復(fù)蘇過程中接受大量液體，作為維持液體，包括藥物和營養(yǎng)。大量液體輸入、毛細(xì)血管滲漏和伴有少尿的急性腎損傷 (AKI) 通常會(huì)導(dǎo)致氯化鈉和水積聚，從而導(dǎo)致液體超負(fù)荷。醫(yī)源性鈉負(fù)荷導(dǎo)致液體超負(fù)荷的發(fā)展。鈉攝入主要由等滲維持液體治療和用作藥物溶劑的含鈉液體的液體蠕變引起 。腎臟排泄鈉的能力有限，并緩慢（數(shù)天）適應(yīng)鈉攝入量的重大變化。高鈉攝入量會(huì)導(dǎo)致隨后的水潴留并導(dǎo)致體液超負(fù)荷。大量液體復(fù)蘇和液體正平衡與膿毒癥、嚴(yán)重?zé)齻?yán)重胰腺炎和急診手術(shù)并發(fā)腹內(nèi)高壓有關(guān)。液體超負(fù)荷影響所有器官，是腹內(nèi)高壓和AKI發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。重癥病房 (ICU) 中高達(dá) 57% 的患者發(fā)生 AKI。此外，液體超負(fù)荷與普通 ICU 人群的死亡率增加有關(guān)，包括近期接受過手術(shù)的人群、膿毒癥AKI 、呼吸衰竭和外傷性腦損傷。在美國的一項(xiàng)研究中，入住 ICU 的所有患者中有 49% 使用了利尿劑。袢利尿劑呋塞米是約 94% 接受利尿劑治療的患者使用的主要利尿劑。一項(xiàng)針對(duì) ICU AKI 患者的多國研究報(bào)告稱，61% 的患者使用了利尿劑，其中 98% 的患者接受了呋塞米。只有少數(shù)患者接受兩種或多種利尿劑的組合。沒有系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估袢利尿劑在 ICU 液體超負(fù)荷治療中的益處和危害，也沒有指南。通過目前的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，我們的主要目的是評(píng)估關(guān)于成人 ICU 患者使用袢利尿劑治療液體超負(fù)荷的隨機(jī)臨床試驗(yàn) (RCT) 的全因死亡率、生活質(zhì)量和嚴(yán)重不良事件的現(xiàn)有證據(jù)。

方法

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)是根據(jù)我們公布的方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃進(jìn)行的。該協(xié)議已在國際系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫 PROSPERO (CRD42020184799) 注冊(cè)。我們遵循 Cochrane Collaboration 推薦的方法，并使用八步程序來評(píng)估是否超過了統(tǒng)計(jì)和臨床意義的閾值。這些步驟包括：固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)模型薈萃分析、亞組分析、敏感性分析、調(diào)整顯著性閾值、使用試驗(yàn)序列分析計(jì)算現(xiàn)實(shí)多樣性調(diào)整所需信息量、貝葉斯因子、評(píng)估偏差的影響，包括發(fā)表偏倚和臨床意義。此外，我們使用推薦、評(píng)估、發(fā)展和評(píng)估分級(jí) (GRADE) 系統(tǒng)評(píng)估了證據(jù)的確定性，并按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和元分析的首選報(bào)告項(xiàng)目 (PRISMA) 的建議報(bào)告了研究結(jié)果。

資格標(biāo)準(zhǔn)

納入評(píng)估成人 ICU 液體超負(fù)荷患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用以下四項(xiàng)比較：（1）單袢利尿劑與安慰劑或無干預(yù)（標(biāo)準(zhǔn)治療或無利尿劑）比較。(2)單袢利尿劑與其他類型利尿劑的比較。(3)單袢利尿劑與其他藥物干預(yù)措施的比較。(4)大劑量袢利尿劑與小劑量袢利尿劑相比。我們接受任何劑量、配方、時(shí)機(jī)和干預(yù)持續(xù)時(shí)間。

結(jié)果

主要結(jié)果

（一）全因死亡率；(2) 與健康相關(guān)的生活質(zhì)量；(3) 根據(jù)國際協(xié)調(diào)會(huì)議 (ICH-GCP) 的良好臨床實(shí)踐指南中的定義、試驗(yàn)者對(duì)“嚴(yán)重不良事件”的定義，發(fā)生一種或多種嚴(yán)重不良事件 (SAE) 的參與者比例，或明確滿足 SAE 的 ICH-GCP 定義的可用數(shù)據(jù)。

次要結(jié)果

(1) 血漿肌酐濃度；(2) 未解決液體超負(fù)荷問題的參與者比例；(3) 機(jī)械通氣天數(shù)；(4) 在 ICU 停留天數(shù)；(5) 不良事件不嚴(yán)重 (AE) 參與者比例。

探索性成果

(1) 單個(gè) SAE；(2) 單個(gè)AE；(3)鈉、鉀、氯血漿濃度。

所有結(jié)果均在最長的隨訪時(shí)間進(jìn)行評(píng)估。從臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)據(jù)庫和美國食品和藥物治療局 (FDA) 和歐洲藥品治療局 (EMA)的數(shù)據(jù)庫中搜索正在進(jìn)行的和未發(fā)表的試驗(yàn)。我們沒有根據(jù)語言、出版狀態(tài)或年份應(yīng)用任何限制。

試驗(yàn)選擇和數(shù)據(jù)提取

三位作者（SW、MB、NL）獨(dú)立篩選標(biāo)題和摘要是否符合 Covidence.org的資格。至少有兩名作者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所選文章進(jìn)行全文評(píng)估。分歧以協(xié)商一致方式解決。兩名研究者（SW、MB）以預(yù)定義的數(shù)據(jù)收集表格獨(dú)立地從納入的試驗(yàn)中提取數(shù)據(jù)。收集了以下數(shù)據(jù)：(1) 試驗(yàn)：國家、出版日期、持續(xù)時(shí)間、設(shè)計(jì)（多中心或單中心試驗(yàn)）。(2) 參與者：隨機(jī)化、分析和失訪/退出的患者人數(shù)、患者類型、性別、年齡、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。(3) 干預(yù)：干預(yù)的類型、比較和伴隨的干預(yù)。(4) 結(jié)果：主要、次要和探索性結(jié)果。(5) 試驗(yàn)資金和顯著利益沖突。

偏見風(fēng)險(xiǎn)

兩位作者 (SW, MB) 使用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具 RoB2，通過回答五個(gè)領(lǐng)域中的所有信號(hào)問題，獨(dú)立評(píng)估所有納入試驗(yàn)和結(jié)果偏倚風(fēng)險(xiǎn)。分歧以協(xié)商一致方式解決。如果所有五個(gè)領(lǐng)域都處于低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，則所有結(jié)果都被判斷為總體低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)在一個(gè)或多個(gè)領(lǐng)域判斷某些問題或高偏倚風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，以總體高偏倚風(fēng)險(xiǎn)判斷結(jié)果。我們計(jì)劃在薈萃分析中納入 10 項(xiàng)或更多試驗(yàn)并通過 Harbourd 檢驗(yàn)檢驗(yàn)二分類結(jié)果并使用回歸分析檢驗(yàn)連續(xù)結(jié)果時(shí)，通過檢查漏斗圖的不對(duì)稱性來評(píng)估試驗(yàn)間的偏差。

數(shù)據(jù)綜合

關(guān)聯(lián)措施

使用 95% 置信區(qū)間 (CI) 和試驗(yàn)序列分析 (TSA) 調(diào)整的 CI 計(jì)算二分類結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)比 (RR)。最終分?jǐn)?shù)用于連續(xù)結(jié)果和平均差 (MD) 與 95% CI，并計(jì)算 TSA 調(diào)整的 CI。

薈萃分析

使用 Review Manager5分析效果測量。使用 Mantel-Haenszel 方法的固定效應(yīng)模型和 DerSimonian 和 Laird 方法的隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算干預(yù)效果。我們根據(jù)兩者中最保守研究得出結(jié)論。對(duì)于主要結(jié)果，我們計(jì)算了貝葉斯因子。

處理缺失數(shù)據(jù)

聯(lián)系了試驗(yàn)的通訊作者，并要求對(duì)方法、數(shù)據(jù)或缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行澄清。我們收到了來自一項(xiàng)試驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)。我們進(jìn)行了敏感性分析，通過計(jì)算最壞情況和最壞情況來評(píng)估缺失數(shù)據(jù)的潛在影響。

異質(zhì)性評(píng)估

檢查不一致性 (I2) 統(tǒng)計(jì)量和多樣性 ( D2 ) 統(tǒng)計(jì)量用于評(píng)估統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性。通過卡方檢驗(yàn)進(jìn)行亞組分析以探索臨床和統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，顯著性水平為P<0.1。

亞組分析

我們計(jì)劃進(jìn)行以下亞組分析：（1）總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)高的試驗(yàn)與總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)低的試驗(yàn)相比。(2) ICU 類型（內(nèi)科 ICU 與外科 ICU 和混合 ICU）。(3) 液體超負(fù)荷的嚴(yán)重程度（高達(dá) 5%，而 6% 至 10% 高于 10%）。(4) 根據(jù) ICU 診斷的患者類型（與 AKI、失代償性心力衰竭和急性肺損傷 (ALI)/急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS) 相比的混合診斷）。由于納入試驗(yàn)少且數(shù)據(jù)稀少，我們只能根據(jù) ICU 診斷、ICU 類型和液體超負(fù)荷的嚴(yán)重程度進(jìn)行亞組分析。我們進(jìn)行了一項(xiàng)事后亞組分析，以比較袢利尿劑與安慰劑/無干預(yù)。本次比較中的對(duì)照組由安慰劑、無利尿劑和治療標(biāo)準(zhǔn)組成。使用安慰劑或不使用利尿劑作為對(duì)照組的試驗(yàn)報(bào)告了使用袢利尿劑作為逃避或違反協(xié)議的行為。在治療標(biāo)準(zhǔn)中，預(yù)計(jì)允許使用利尿劑。為了調(diào)查對(duì)照組使用袢利尿劑是否對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，我們進(jìn)行了一項(xiàng)事后亞組分析，比較對(duì)照組使用袢利尿劑的試驗(yàn)與未報(bào)告對(duì)照組使用袢利尿劑試驗(yàn)。

試驗(yàn)序貫分析

TSA 用于控制隨機(jī)錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)，并測試薈萃分析是否達(dá)到了要求隨機(jī)患者數(shù)量以拒絕或接受事先規(guī)定的干預(yù)效果。如果信息量與所需信息量相比太小，則 TSA 調(diào)整后的 CI 會(huì)變得比傳統(tǒng)的 95% CI 更寬，并且統(tǒng)計(jì)顯著性的閾值將受到限制。如果達(dá)到所需的信息量，TSA 調(diào)整的 CI 將等于測試干預(yù)效果95% CI。對(duì)于二分類結(jié)果，我們使用 20% 的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 (RRR) 和對(duì)于連續(xù)結(jié)果觀察到的標(biāo)準(zhǔn)差0.5 的最小相關(guān)差異。我們使用 5% 的家庭錯(cuò)誤率，導(dǎo)致三個(gè)主要結(jié)果的 alpha 為 0.025%，五個(gè)次要結(jié)果為 0.017%，以及 10% 的 beta 導(dǎo)致 90% 的功效。

對(duì)證據(jù)的確定性進(jìn)行分級(jí)

我們使用“建議評(píng)估、制定和評(píng)估的分級(jí)”（GRADE）方法來評(píng)估與預(yù)定義結(jié)果相關(guān)的證據(jù)主體的確定性。

結(jié)果

選擇

我們確定了 8338 個(gè)標(biāo)題并評(píng)估了 109 篇全文論文的資格（圖 1）。我們納入了 10 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共有 804 名參與者——一份德語文本和九篇英語文本。一項(xiàng)試驗(yàn)僅作為摘要發(fā)表。我們還確定了四項(xiàng)正在進(jìn)行或未發(fā)表的相關(guān)試驗(yàn)。本次研究沒有關(guān)于未發(fā)表試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

納入試驗(yàn)的特征

我們只能納入研究袢利尿劑與安慰劑/無干預(yù)的試驗(yàn)（六項(xiàng)試驗(yàn)）、袢利尿劑與另一種袢利尿劑（兩項(xiàng)試驗(yàn)）以及袢利尿劑與另一種類型的利尿劑（兩項(xiàng)試驗(yàn)）。所有試驗(yàn)都是小規(guī)模從 12 到 248 名參與者不等。作為實(shí)驗(yàn)性干預(yù)，九項(xiàng)試驗(yàn)使用速尿，一項(xiàng)試驗(yàn)使用托拉塞米。對(duì)照組干預(yù)措施包括：不使用利尿劑；安慰劑；治療標(biāo)準(zhǔn)；一種不同袢利尿劑（吡咯他尼、依他尼酸）；或不同組的利尿劑（托伐普坦、乙酰唑胺）。白蛋白是呋塞米的載體，低白蛋白血癥可能導(dǎo)致藥物療效下降。沒有一項(xiàng)試驗(yàn)提供有關(guān)白蛋白水平的數(shù)據(jù)。由于數(shù)據(jù)偏斜，四項(xiàng)試驗(yàn)主要將數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為具有四分位距 (IQR) 的中位數(shù)。這種數(shù)據(jù)格式不適合薈萃分析。試驗(yàn)規(guī)模很小，因此不適合應(yīng)用 Wan 方法來近似標(biāo)準(zhǔn)偏差。我們敘述性地描述了數(shù)據(jù)。

偏見風(fēng)險(xiǎn)

所有試驗(yàn)的所有結(jié)果都被評(píng)估為總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)高。在薈萃分析中納入的試驗(yàn)少于 10 個(gè)，未進(jìn)行漏斗圖和不對(duì)稱統(tǒng)計(jì)分析。試驗(yàn)通常很小。無法評(píng)估發(fā)表偏倚。

袢利尿劑與安慰劑/無干預(yù)的結(jié)果

六項(xiàng)試驗(yàn)比較了袢利尿劑（五項(xiàng)呋塞米試驗(yàn)和一項(xiàng)托拉塞米試驗(yàn)）與安慰劑、無利尿劑或治療標(biāo)準(zhǔn)。

全因死亡率

四項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了全因死亡率，隨訪時(shí)間為 28-90 天。薈萃分析顯示袢利尿劑治療組與安慰劑/無干預(yù)組之間沒有差異（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) (RR) 0.72, 95% CI 0.49-1.06；I 2 ?= 0%；359 名參與者，4 項(xiàng)試驗(yàn)；TSA-調(diào)整后的 CI 0.15-3.48）（圖 2）。TSA 顯示，僅累積了 11.5% 的多樣性調(diào)整所需信息量 (DARIS)（3132 名參與者），并且沒有跨越利益、傷害或無用的監(jiān)控邊界（圖 2）。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 20% 的貝葉斯因子為 0.29。亞組交互的測試顯示沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。評(píng)估不完整結(jié)果數(shù)據(jù)的敏感性分析似乎沒有影響結(jié)果的潛力。

嚴(yán)重不良事件

沒有一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告有一種或多種 SAE 的參與者的比例。六項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了我們歸類為 SAE 的事件。我們選擇分析每個(gè)試驗(yàn)中事件發(fā)生率最高的單個(gè) SAE。薈萃分析顯示，袢利尿劑組與安慰劑/無干預(yù)組相比 SAE 較少，但 TSA 調(diào)整結(jié)果不顯著（RR 0.81，95% CI 0.66-0.99；I 2 ?= 0%；476 名參與者；6 項(xiàng)試驗(yàn)；TSA 調(diào)整的 CI 0.55-1.20）（圖 3）。TSA 顯示，只有 34.7% 的 DARIS（1372 名參與者）被累積，并且沒有跨越利益、傷害或無用的監(jiān)測界限（圖 3）。相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 20% 的貝葉斯因子 = 0.15。亞組交互測試顯示沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。評(píng)估不完整結(jié)果數(shù)據(jù)的敏感性分析似乎沒有影響結(jié)果的潛力。所有單個(gè) SAE 和分析都在補(bǔ)充文件中進(jìn)行了描述。對(duì)以下單一 SAE 進(jìn)行了薈萃分析：腎臟替代治療 (RRT)、AKI 惡化和心房顫動(dòng)。Meta 分析顯示，袢利尿劑組與安慰劑組/不干預(yù) RRT 組之間沒有差異（RR 1.12，95% CI 0.67-1.88；I2?= 0%；299 名參與者，4 項(xiàng)試驗(yàn)）；AKI 惡化（RR 0.86，95% CI 0.63-1.18；I2?= 29%；316 名參與者，3 項(xiàng)試驗(yàn)）；和心房顫動(dòng)（RR 0.71, 95% CI 0.39-1.31；I2?= 0%；264 名參與者，3 項(xiàng)試驗(yàn)）。

不認(rèn)為嚴(yán)重的不良事件

沒有一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告有一種或多種不嚴(yán)重不良事件的參與者比例。兩項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了個(gè)別 AE。改為分析每個(gè)試驗(yàn)中事件比例最高的單個(gè) AE。Meta 分析顯示，袢利尿劑組與安慰劑/無干預(yù)組的 AE 發(fā)生率沒有差異（RR 1.23，95% CI 0.98-1.55；I 2 ?= 43%；245 名參與者；2 項(xiàng)試驗(yàn)；TSA 調(diào)整的 CI 0.28-5.56)。TSA 顯示，只有 6.7% 的 DARIS（3645 名參與者）被累積，并且沒有跨越收益、傷害或無用的監(jiān)控邊界。評(píng)估不完整結(jié)果數(shù)據(jù)的敏感性分析似乎沒有影響結(jié)果的潛力。所有單個(gè) AE 僅報(bào)告一次，因此無法進(jìn)行薈萃分析。

血漿肌酐濃度

三項(xiàng)試驗(yàn)使用中位數(shù)和 IQR報(bào)告了肌酐。個(gè)別試驗(yàn)顯示袢利尿劑組與安慰劑/無干預(yù)組之間沒有差異。數(shù)據(jù)的格式不適合薈萃分析。證據(jù)的質(zhì)量低（表2）。

未解決液體超負(fù)荷問題的參與者

兩項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了液體超負(fù)荷的解決方法。薈萃分析顯示，袢利尿劑組與安慰劑/無干預(yù)組相比，液體超負(fù)荷未解決的參與者比例較小，但 TSA 并未證實(shí)這一點(diǎn)（RR 0.22，95% CI 0.08-0.58；I 2 ?= 0%；92 名參與者；2 項(xiàng)試驗(yàn)；TSA 調(diào)整的 CI 0.00-11.80）。TSA 顯示，只有 6.2% 的 DARIS（1487 名參與者）被累積，并且沒有跨越利益、傷害或無用的評(píng)估。

機(jī)械通氣天數(shù)和ICU住院時(shí)間

兩項(xiàng)試驗(yàn)使用中位數(shù)和 IQR 報(bào)告了這兩個(gè)結(jié)果，不適合進(jìn)行薈萃分析。兩項(xiàng)試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)組間差異。

血清鈉、鉀和氯化物濃度的血漿濃度

兩項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了鈉和鉀的濃度。該數(shù)據(jù)不適合進(jìn)行薈萃分析。一項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)袢利尿劑治療組與安慰劑/無干預(yù)組的鉀含量沒有差異，但發(fā)現(xiàn)袢利尿劑治療組的鈉含量較高。沒有關(guān)于氯化物的數(shù)據(jù)。另一項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，袢利尿劑組與安慰劑/無干預(yù)組的鉀、鈉和氯化物濃度沒有差異。

袢利尿劑（呋塞米）對(duì)比另一種袢利尿劑（吡咯他尼或依他尼酸）的結(jié)果

兩項(xiàng)試驗(yàn)比較了袢利尿劑與另一種袢利尿劑（260 名參與者）[ 58 , 59 ]。兩項(xiàng)試驗(yàn)均包括來自心臟 ICU 的患者。一項(xiàng)有 12 名參與者的試驗(yàn)測試了呋塞米與吡咯他尼的對(duì)比。另一項(xiàng)試驗(yàn)在 248 名參與者中調(diào)查了呋塞米與依他尼酸的對(duì)比。兩項(xiàng)薈萃分析可用于該比較：血漿鈉濃度（MD - 1.86 mmol/L；95% CI - 6.27-2.54；I 2 ?= 71%；260 名參與者；2 項(xiàng)試驗(yàn)）和鉀（MD - 0.04 mmol /L L；95% CI - 0.16-0.08；I2?= 0%；260 名參與者；2 次試驗(yàn)），顯示無顯著差異。

袢利尿劑（呋塞米）對(duì)比另一種利尿劑（乙酰唑胺或托伐普坦）的結(jié)果

兩項(xiàng)試驗(yàn)比較了袢利尿劑與另一種類型的利尿劑（58 名參與者）[ 53 , 60 ]。一項(xiàng)試驗(yàn)包括混合 ICU 患者，并在僅 6 小時(shí)的研究時(shí)間內(nèi)調(diào)查了呋塞米與乙酰唑胺的效果。另一項(xiàng)試驗(yàn)包括在醫(yī)療 ICU 中研究呋塞米與托伐普坦的失代償性患者長達(dá) 96 小時(shí)。

討論

在本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，共納入了 10 項(xiàng)試驗(yàn)，涉及六種利尿劑。六項(xiàng)試驗(yàn)比較了袢利尿劑（呋塞米或托拉塞米）與安慰劑/無干預(yù)。我們的主要結(jié)果是基于對(duì)液體超負(fù)荷成人 ICU 患者的這種比較。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，呋塞米針對(duì)另一種袢利尿劑（吡咯他尼或依他尼酸）進(jìn)行了測試，在另外兩項(xiàng)試驗(yàn)中針對(duì)兩種不同類型的利尿劑（乙酰唑胺或托伐普坦）進(jìn)行了測試。這些試驗(yàn)的主要和次要結(jié)果無法進(jìn)行薈萃分析。我們發(fā)現(xiàn)在液體超負(fù)荷的 ICU 患者中比較袢利尿劑與安慰劑/不干預(yù)的死亡率沒有差異，但薈萃分析中袢利尿劑治療的 SAE 似乎較少；然而，TSA-adjusted-CI 超過了 1.0（沒有影響），并且遠(yuǎn)未達(dá)到 DARIS。在使用袢利尿劑治療的組中，未解決液體超負(fù)荷問題的參與者比例較低；再次，TSA 沒有證實(shí)這一點(diǎn)。對(duì)電解質(zhì)和 AE 血漿濃度的影響尚無定論。由于缺乏數(shù)據(jù)，無法分析與健康相關(guān)的生活質(zhì)量、ICU 住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間和血漿肌酐濃度。所有結(jié)果都被判定為低或非常低的證據(jù)確定性或根本沒有證據(jù)。

優(yōu)勢(shì)和局限

這項(xiàng) RCT 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的優(yōu)勢(shì)在于方法學(xué)質(zhì)量，其中包括遵守我們預(yù)先發(fā)布的方案和使用 Cochrane 干預(yù)手冊(cè)中的建議。我們使用 ROB2 工具評(píng)估了偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并遵循 Jakobsen 及其同事的八步程序。我們使用 GRADE評(píng)估了證據(jù)的確定性，并按照 PRISMA 建議報(bào)告了該研究。

局限性

我們只確定了少數(shù)小型試驗(yàn)，所有結(jié)果都存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)之間的臨床異質(zhì)性很高；在所有試驗(yàn)中沒有定義液體超負(fù)荷，并且很少報(bào)告液體超負(fù)荷解決。體液超負(fù)荷定義為根據(jù)入院時(shí)體液平衡和體重或根據(jù)理想體重或水潴留的臨床體征（水腫、肺部啰音、頸靜脈壓升高、肝腫大）計(jì)算得出的百分比。即使未定義液體超負(fù)荷，我們也納入了 ICU 患者的 AKI 和急性心力衰竭患者中使用袢利尿劑的 RCT。這些情況與液體超負(fù)荷有關(guān)，我們認(rèn)為這些患者在進(jìn)入方案利尿劑治療試驗(yàn)時(shí)存在液體超負(fù)荷。我們這樣做是為了評(píng)估該領(lǐng)域所有相關(guān)的 RCT，但由于液體超負(fù)荷程度的不確定性，這也是局限性。此外，納入試驗(yàn)的結(jié)果具有異質(zhì)性，難以進(jìn)行比較。在幾個(gè)試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的報(bào)告不足。在安慰劑或不使用利尿劑作為對(duì)照組的試驗(yàn)中，使用利尿劑作為逃避或違反協(xié)議的行為進(jìn)一步阻礙了解釋。我們僅將單袢利尿劑視為實(shí)驗(yàn)性干預(yù)。需要其他系統(tǒng)評(píng)價(jià)中評(píng)估不同袢利尿劑組合。

與先前研究相關(guān)的當(dāng)前結(jié)果

ICU 患者的液體超負(fù)荷很常見，并且是死亡的危險(xiǎn)因素。本綜述評(píng)估了 ICU 患者用袢利尿劑治療體液超負(fù)荷的現(xiàn)有證據(jù)。以前沒有在 ICU 環(huán)境中對(duì)使用袢利尿劑與對(duì)照組治療液體超負(fù)荷進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。之前的兩項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)側(cè)重于 ICU 中的自由液體治療與保守液體治療/去復(fù)蘇，發(fā)現(xiàn)了不同的結(jié)果。2014 年的回顧，將觀察數(shù)據(jù)與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)合并，發(fā)現(xiàn)與幸存者相比，非幸存者的體液平衡更正。與自由液體治療相比，限制性液體治療與較低的死亡率相關(guān)。只有一些納入的試驗(yàn)涉及利尿劑。2017 年的另一篇評(píng)論專注于危重疾病復(fù)蘇后階段患有急性呼吸窘迫綜合征或膿毒癥的成人和兒童的保守或去復(fù)蘇液體策略。這項(xiàng) RCT 的薈萃分析發(fā)現(xiàn)死亡率沒有差異，但與寬松液體策略或治療標(biāo)準(zhǔn)相比，保守或去復(fù)蘇策略導(dǎo)致更多的無呼吸機(jī)天數(shù)和更短的 ICU 停留時(shí)間。只有少數(shù)納入的試驗(yàn)涉及利尿劑。從 2018 年開始，一項(xiàng)來自觀察性研究和 RCT 的匯總數(shù)據(jù)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估了 ICU 患者中速尿的持續(xù)輸注與間歇性推注。本綜述發(fā)現(xiàn)，與推注相比，連續(xù)輸注治療的患者具有更大的利尿作用。在死亡率或腎功能方面沒有發(fā)現(xiàn)差異。

臨床意義和觀點(diǎn)

除了基本缺乏數(shù)據(jù)外，我們?cè)诂F(xiàn)有文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)了許多阻礙我們結(jié)果解釋的因素，例如缺乏對(duì)液體超負(fù)荷的標(biāo)準(zhǔn)化定義以及如何評(píng)估它。研究利尿劑作用的試驗(yàn)很少描述或定義液體超負(fù)荷并對(duì)其進(jìn)行量化。利尿劑治療的效果可能受到液體超負(fù)荷嚴(yán)重程度的影響，并且不同的描述使得難以概括和比較結(jié)果。這些試驗(yàn)通常在預(yù)定的時(shí)間范圍內(nèi)報(bào)告尿量、體液平衡或體重變化，但很少報(bào)告關(guān)于解決體液超負(fù)荷的信息。在評(píng)估死亡率數(shù)據(jù)時(shí)，重要的是要知道干預(yù)/治療是否消除或減輕了體液超負(fù)荷。ICU 患者使用利尿劑似乎是安全的，因?yàn)槭褂民壤騽┲委煹慕M中 SAE 較少，并且組間單個(gè)SAE 沒有差異。使用利尿劑的時(shí)機(jī)可能會(huì)對(duì) SAE 的發(fā)生產(chǎn)生影響，本綜述未對(duì)此進(jìn)行討論。早期使用利尿劑，同時(shí)患者接受血管活性藥物治療，可減少氯化鈉和水的蓄積，或盡量減少進(jìn)一步的蓄積，從而減少液體超負(fù)荷的不利影響?？梢哉f，在恢復(fù)期后期使用利尿劑更安全?；颊邿o需使用血管活性藥物，灌注不足的風(fēng)險(xiǎn)較小。關(guān)于主題的證據(jù)很少而且相互矛盾。在液體超負(fù)荷的 ICU 人群中使用利尿劑的時(shí)機(jī)將與未來的 RCT 研究相關(guān)。膿毒癥和膿毒性休克患者在液體復(fù)蘇后發(fā)生液體超負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)增加，大約 40% 的患者在 ICU 住院期間接受利尿劑。這使得限制性與自由性液體療法的爭論變得很重要。當(dāng)灌注充足時(shí)，即使需要使用血管加壓藥，也應(yīng)注意避免輸液，如果灌注不足，重要的是在輸液前評(píng)估是否有液體反應(yīng)性。這將嚴(yán)重液體超負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)降至最低的方法。重要的是要記住，由于液體治療、營養(yǎng)和用作藥物溶劑的等滲鈉液體，ICU 患者的鈉攝入量通常遠(yuǎn)高于正常飲食攝入量。這是發(fā)生液體超負(fù)荷的重要輔助因素。使用低滲或低鈉溶液作為維持液減少鈉的攝入，將藥物溶解在 5% 的葡萄糖或 5% 的葡萄糖中，并在可能的情況下轉(zhuǎn)換為口服藥物，可以最大限度地減少鈉負(fù)荷和相關(guān)的水潴留。此外，減少鈉攝入量可能會(huì)降低高鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)。與鈉排泄相比，袢利尿劑可誘導(dǎo)更多的游離水排泄，并可能導(dǎo)致高鈉血癥的發(fā)生，這與死亡率增加有關(guān)。利尿劑抵抗對(duì)重癥醫(yī)師來說是挑戰(zhàn)。輸注袢利尿劑而不是推注以及聯(lián)合袢利尿劑和噻嗪類藥物或碳酸酐酶抑制劑可能會(huì)增加利尿劑的輸出，但存在增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。目前尚不清楚對(duì)液體超負(fù)荷的成人 ICU 患者使用袢利尿劑進(jìn)行主動(dòng)去復(fù)蘇是否會(huì)改善患者的重要結(jié)局。缺少普遍接受的液體超負(fù)荷定義和液體超負(fù)荷的解決方案。沒有測量液體狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)方法，也沒有普遍接受的液體超負(fù)荷定義。我們建議將體液超負(fù)荷定義為根據(jù)體液平衡、體重變化和臨床檢查評(píng)估的體液增加 > 5%。應(yīng)以同樣的方式評(píng)估液體超負(fù)荷的解決情況。單獨(dú)使用時(shí)，替代結(jié)果過于不精確。入住 ICU 時(shí)的體重可能不代表患者的習(xí)慣性體重，并且在危重病期間肌肉質(zhì)量會(huì)丟失，使得體重成為不精確的衡量標(biāo)準(zhǔn)。來自 ICU 的液體平衡將不精確，因?yàn)闆]有考慮轉(zhuǎn)診到ICU之前的住院時(shí)間。重病患者在入院時(shí)可能已經(jīng)存在液體平衡受到影響，這在液體圖表中沒有反映出來。臨床檢查（水腫、肺部超聲、放射學(xué)檢查結(jié)果和其他措施）無法準(zhǔn)確評(píng)估體液程度，但需要支持、糾正或確認(rèn)體重和體液平衡發(fā)展的結(jié)果。討論評(píng)估液體狀態(tài)的所有替代測量值很重要，但超出了本次研究的范圍。在使用利尿劑的證據(jù)不足的情況下，應(yīng)僅限于根據(jù)生理和觀察數(shù)據(jù)可能受益最多的患者。鈉和水蓄積并伴有呼吸功能不全且無其他明確原因的患者可能從利尿劑中獲益最多?；仡櫺詳?shù)據(jù)表明，急性呼吸窘迫綜合征患者使用袢利尿劑可降低死亡率。在對(duì)成人 ICU 患者用利尿劑治療體液超負(fù)荷做出明確結(jié)論之前，需要低偏倚風(fēng)險(xiǎn)大型 RCT。

結(jié)論

關(guān)于袢利尿劑對(duì)液體超負(fù)荷成人 ICU 患者死亡率和嚴(yán)重不良事件的影響的證據(jù)非常不確定。袢利尿劑可能會(huì)減少這些結(jié)果的發(fā)生，但需要進(jìn)行低偏倚風(fēng)險(xiǎn)的大型隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。

---Ann Intensive Care. 2022 Jun 13;12(1):52. doi: 10.1186/s13613-022-01024-6.

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