膀胱癌主要是老年人的疾病，約75%的新診斷發(fā)生在65歲以上的患者，約45%發(fā)生在75歲以上的患者。膀胱癌對男性和女性的影響比例為3:1，但隨著年齡的增長，男性和女性的發(fā)病率都顯著增加。

年齡增長與膀胱癌的發(fā)病率和死亡率升高有關(guān)。高齡還與慢性炎癥標志物升高以及腸道和尿液微生物群紊亂有關(guān)。

老年人膀胱癌發(fā)病率和死亡率增加的一個原因可能是，微生物組中與年齡相關(guān)各種變化，引起全身代謝變化，導(dǎo)致免疫失調(diào)，具有潛在的致癌作用。

膀胱癌患者的腸道和尿道微生物群可能失調(diào)，盡管這些變化的影響尚不清楚。

提高對免疫系統(tǒng)、腸道和尿液微生物群的年齡相關(guān)改變的理解，可能有助于深入了解老年人膀胱癌發(fā)生和發(fā)展的風險。在膀胱癌患者中，提高對微生物群的認識也可能為治療干預(yù)提供潛在的靶點。

目前的數(shù)據(jù)支持炎癥、免疫和微生物失調(diào)可能是已知的與衰老相關(guān)的膀胱癌發(fā)病率增加的原因，但需要在這一領(lǐng)域開展工作，以直接檢驗這一假設(shè)，以及更好地了解腸道中微生物成分的組成，膀胱癌期間膀胱和膀胱腫瘤微生物組及其對免疫系統(tǒng)的影響。

從這個角度出發(fā)，本文討論了炎癥、免疫、衰老和膀胱癌之間的復(fù)雜聯(lián)系。研究了表明老齡化和炎癥可促進膀胱癌發(fā)展的數(shù)據(jù)，老齡化如何導(dǎo)致或促進多個區(qū)域的菌群失調(diào)，以及菌群失調(diào)如何影響對膀胱癌治療的反應(yīng)。

本文主要從以下幾個方面講述

年齡增長是膀胱癌的風險因素

膀胱癌與衰老和免疫

衰老、炎癥、腸道菌群和膀胱癌

短鏈脂肪酸、衰老與微生物群

環(huán)境、衰老和腸道菌群

尿液和膀胱微生物群

與微生物和年齡相關(guān)的治療及反應(yīng)

本文出現(xiàn)的專業(yè)名詞縮寫 

非肌肉浸潤性膀胱癌——NMIBC

肌肉浸潤性膀胱癌——MIBC

腫瘤壞死因子——TNF

損傷相關(guān)的分子模式——DAMPs 

病原相關(guān)的分子模式——MAMPs  

血清中性粒細胞：淋巴細胞比值——NLR

免疫組織化學(xué)——IHC

腸血管屏障——GVB    

01

年齡增長是膀胱癌的主要風險因素

高齡不僅與患膀胱癌的風險增加有關(guān)，還與發(fā)生侵襲性腫瘤有關(guān)，這些腫瘤復(fù)發(fā)和發(fā)展為侵襲性疾病的可能性增加。

這些數(shù)據(jù)很復(fù)雜，因為“年輕”和“老年”的定義在研究中高度可變，可以作為連續(xù)或分類報告變量。此外，癌癥特異性生存率增加背后的原因可能是多因素的，但仍然包括這樣的事實：年輕患者通常比老年患者的腫瘤侵襲性更小、級別更低。

非肌肉浸潤性膀胱癌：年輕患者腫瘤侵襲性更小，級別低，不易復(fù)發(fā)

年輕患者，如年齡小于30歲的患者，其乳頭狀、低級別Ta、非肌肉浸潤性膀胱癌（NMIBC）的發(fā)病率高于年齡大于30歲的患者，其腫瘤通常較小、單發(fā)且不太可能復(fù)發(fā)。

盡管數(shù)據(jù)表明年輕患者和老年患者的腫瘤分期相似，即使按年齡<30歲或>30歲分組。膀胱癌基因表達數(shù)據(jù)的薈萃分析結(jié)果表明，在多個腫瘤亞型中，年輕化與激活成纖維細胞生長因子受體（FGFR）突變率增加相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)與Ta腫瘤相關(guān)，Ta腫瘤比高級別腫瘤具有更有利的預(yù)后。

在晚期膀胱癌中，與FGFR激活突變相關(guān)的有利結(jié)果丟失，因為FGFR3在化療背景下可能與較差的結(jié)果相關(guān)。

在對腫瘤亞型的同一薈萃分析中，與老年患者相比，年輕患者的腫瘤中claudin的表達水平比老年患者高，claudin是一種腫瘤轉(zhuǎn)移的反向標記物。

肌肉浸潤性膀胱癌：發(fā)病率隨年齡增長而增加

相比之下，在普通人群中，肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC）的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加。85歲以上的患者中有30%以上發(fā)生MIBC，而10歲以下的患者中有23%發(fā)生MIBC。

隨著年齡的增長，腫瘤抑制因子TP53、APC和PTEN12突變的可能性增加，這在MIBC中很常見，并與不良預(yù)后相關(guān)。

最后，隨著人類年齡的增長，他們通常會累積共病和虛弱指數(shù)增加，這導(dǎo)致了與年輕患者的總體預(yù)后差異，特別是與使用根治性膀胱切除術(shù)的手術(shù)干預(yù)有關(guān)。

有證據(jù)表明，當仔細選擇時，許多老年患者是手術(shù)治療的合適人選，但老年患者較不積極的治療也會影響預(yù)后。

所有這些數(shù)據(jù)都廣泛支持這樣一種觀點，即年輕患者的膀胱癌出現(xiàn)在疾病的較低階段，臨床上侵襲性較低，最終，年輕患者比他們的老年對手更有可能存活。

膀胱癌中與年齡和微生物組相關(guān)的變化

在衰老過程中，炎癥系統(tǒng)和腸道和尿道中的微生物都發(fā)生了大量的變化。

膀胱癌

老年患者的膀胱癌預(yù)后比年輕患者差，年輕患者通常表現(xiàn)為低級腫瘤。

在膀胱癌亞型中，年輕患者比老年患者表達FGFR3突變的比例更高，連接蛋白水平也更高

在膀胱癌亞型中，老年患者更有可能發(fā)生腫瘤，腫瘤抑制蛋白p53, APC和PTEN突變

在24個月的隨訪點，老年患者(80歲以上)的非肌肉浸潤性膀胱癌患者對卡介苗的反應(yīng)低于年輕患者(61-70歲) （39%對61%的絕對反應(yīng)率）

 腸道微生物組

老年個體(90歲以上)β-多樣性較年輕個體減少，α-多樣性沒有變化

老年個體(90歲以上)與年輕個體相比腸道中以下菌群豐度增加：

Akkermansia  ↑↑↑

Escherichia  ↑↑↑

Bifidobacterium  ↑↑↑

Christensenellaceae  ↑↑↑

 老年個體(90歲以上)與年輕個體相比腸道中以下菌群豐度降低：

Faecalibacterium  ↓↓↓

Bacteroides  ↓↓↓

Lachnospiracae  ↓↓↓

百歲老人(100歲)比非百歲老人群體有更多的Akkermansia，通常與改善健康狀況有關(guān)。

關(guān)于AKK菌詳見：AKK菌——下一代有益菌

 尿液微生物群

 70歲及以上的個體與年輕個體相比尿道中：

saccharofermentans  ↑↑↑

Proteiniphilum  ↑↑↑

Jonquetella  ↑↑↑

Parvimonas  ↑↑↑

 70歲及以上的男性比年輕男性有更多的細菌屬

70歲及以上的男性比年輕男性體內(nèi)的細菌總數(shù)要少

與年輕女性相比，70歲以上的女性在細菌種類或數(shù)量上沒有差異

 腸道上皮屏障

 與4或12月齡小鼠相比，21月齡小鼠血清脂多糖增加與腸道通透性增加相關(guān)

 在老年小鼠模型中，IL-6和腫瘤壞死因子隨腸道通透性線性增加

 與10歲及以下的狒狒相比，18歲及以上的狒狒IL-6、IL-1β和IFNγ水平顯著升高

 18歲及以上的狒狒與10歲及以下的狒狒相比，occludin、claudin和緊密連接分子減少

 與年輕人相比，老年人的短鏈脂肪酸(如丁酸、丙酸、乙酸)水平較低，這些脂肪酸被認為可以保持糞便中的腸道-上皮完整性

02

膀胱癌與衰老和免疫

先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在衰老過程中都出現(xiàn)失調(diào)。

衰老主要通過兩種途徑導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào)事件：

先天免疫系統(tǒng)的慢性低水平刺激

適應(yīng)性免疫減弱

在膀胱癌患者中，先天免疫活性的血清和組織標志物升高預(yù)后較差，可能與腫瘤生長有關(guān)。

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在膀胱癌中的作用尚不清楚，基于所研究免疫細胞的差異、其相對豐度和抗原腫瘤標記物的存在，結(jié)果相互矛盾。

先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)都可能影響膀胱癌的進展，與衰老相關(guān)的免疫系統(tǒng)變化會對腫瘤清除產(chǎn)生有害影響。

先天免疫、膀胱癌和衰老

衰老：免疫系統(tǒng)逐漸破壞、炎癥增加

隨著年齡的增長，細胞分解的無菌產(chǎn)物的積累，包括代謝廢物，如細胞游離DNA或錯誤折疊或氧化的蛋白質(zhì)，以及異常分布的病原相關(guān)的分子模式（MAMPs），如脂多糖(LPS)，長期激活先天免疫系統(tǒng)。

當衰老伴隨著其他對人類健康有害的問題，如營養(yǎng)過剩、慢性惰性感染、癌癥或腸道失調(diào)時損傷相關(guān)的分子模式（DAMPs）和錯誤折疊蛋白的積累會加速，并導(dǎo)致免疫系統(tǒng)中與衰老相關(guān)的破壞。

這種破壞至少部分是由巨噬細胞和中性粒細胞中的細胞信號傳導(dǎo)介導(dǎo)的：巨噬細胞上進化保守的toll樣受體(TLRs)識別升高的內(nèi)源性MAMPs和DAMPs。

在衰老過程中，MAMPs和DAMPs在組織中積累，檢測它們誘導(dǎo)IL-6、IL-8和tnf等細胞因子的表達，導(dǎo)致先天免疫活性升高，并從常駐免疫細胞向組織釋放活性氧(ROS)。

臨床前癌癥模型支持這一觀點，即局部炎癥的增加會導(dǎo)致細胞因子的產(chǎn)生和導(dǎo)致DNA損傷的局部活性氧水平的增加，并可能會在某些腫瘤中刺激腫瘤生長和進展。

異常的DNA修復(fù)和增強的炎癥也與老年小鼠中與腫瘤形成增加相關(guān)的DNA損傷有關(guān)。

先天免疫信號升高——膀胱癌不良預(yù)后

臨床上，先天免疫信號升高似乎與NMIBC和MIBC患者的不良預(yù)后相關(guān)。這種作用不僅限于膀胱癌，因為腫瘤相關(guān)的巨噬細胞(TAMs)和腫瘤浸潤性中性粒細胞(TINs)可能促進結(jié)直腸癌和肺癌的發(fā)生。

在膀胱癌中，使用免疫組織化學(xué)(IHC)對296個腫瘤的泛巨噬細胞標志物CD68和泛T細胞標志物CD3的組織芯片分析表明，巨噬細胞與T細胞的比例是不良生存的最大預(yù)測因子。

CD163+TAMs的存在：復(fù)發(fā)率增加

一項對13項來自人類膀胱組織的meta分析結(jié)果顯示，CD163+TAMs的存在與復(fù)發(fā)率增加相關(guān)，而CD68+TAMs的存在與復(fù)發(fā)率無關(guān)。

值得注意的是，這一發(fā)現(xiàn)可能與這些巨噬細胞的炎癥狀態(tài)有關(guān)，因為CD163是抗炎巨噬細胞的標志，與腫瘤免疫逃逸相關(guān)。相比之下，CD68并不能描述巨噬細胞的炎癥狀態(tài)，并由大多數(shù)巨噬細胞亞型表達。

TINs水平升高：預(yù)后不良，生存率較差

對102個人膀胱癌腫瘤的免疫組化分析表明，TINs水平的升高與NMIBC復(fù)發(fā)率的升高和較差的總生存率呈正相關(guān)。

此外，在MIBC患者中，TIN水平升高與總生存期降低和化療反應(yīng)不良相關(guān)。然而，所有這些研究都使用了免疫組化相關(guān)分析，限制了推斷因果關(guān)系的程度。

由于腫瘤浸潤免疫細胞的測量需要在組織中進行評估，因此確定系統(tǒng)性炎癥標志物是否可以作為組織相關(guān)炎癥蛋白或細胞的替代物是有用的。

NLR高分與無復(fù)發(fā)和無進展生存期相關(guān)

系統(tǒng)性炎癥的一個指標，血清中性粒細胞:淋巴細胞比率(NLR)，可以預(yù)測NMIBC和MIBC的疾病復(fù)發(fā)和進展。

在MIBC中，兩項回顧性研究結(jié)果顯示，NLR評分大于3.0和2.5的患者5年無復(fù)發(fā)較差(HR 1.49;95% CI 1.12-2.0)，總體(危險比1.67;95% CI 1.17-2.39)和無病生存期(危險比1.946;95% CI 1.03-3.66)高于NLR評分較低的患者。

在NMIBC中，對6項回顧性研究的薈萃分析結(jié)果顯示，NLR高分與無復(fù)發(fā)和無進展生存期相關(guān)。

在一項對899例NLR分界點為2.7的MIBC患者的大型回顧性研究中，年齡的增加與NLR評分的增加相關(guān)，年齡的增加與免疫功能障礙的增加有關(guān)。

免疫變化在 NMIBC 中任何年齡都可能很重要

NMIBC的研究結(jié)果大部分顯示膀胱癌患者的年齡與NLR評分之間沒有顯著的相關(guān)性，但仍顯示NLR可以預(yù)測結(jié)果，這表明在NMIBC中，無論年齡如何，免疫改變可能都是重要的，年齡、NLR和預(yù)后之間的聯(lián)系在MIBC中比在NMIBC中更強。

一項針對NMIBC患者的單一前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，校正年齡后，NLR與無復(fù)發(fā)和無進展生存期之間的差異消失，這表明年齡是主要決定因素，應(yīng)與NLR狀態(tài)一起測量和校正，這進一步復(fù)雜化了高齡、NLR和膀胱癌預(yù)后之間的潛在關(guān)系。

當考慮到先天免疫系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中的潛在致瘤作用時，顯然，需要進一步的研究來確定膀胱局部先天免疫信號是否與系統(tǒng)性免疫失調(diào)相關(guān)，這可以很容易地測量和潛在地用于預(yù)后。

年齡、NLR和預(yù)后在MIBC中的相關(guān)性似乎比NMIBC更強，這并不奇怪，因為MIBC由于侵襲組織而被認為是更具有炎癥性的疾病。

先天免疫調(diào)節(jié)膀胱癌：活性氧產(chǎn)生，增強致癌性

來自小鼠模型的數(shù)據(jù)支持先天免疫調(diào)節(jié)膀胱癌的觀點。在膀胱癌模型中，與僅用亞硝胺（BBN）治療的小鼠相比，致癌物n-丁基-n(4-羥基丁基)亞硝胺(BBN)和膀胱內(nèi)脂多糖治療的小鼠體內(nèi)活性氧濃度與腫瘤發(fā)生增加呈正相關(guān)。

脂多糖注射促進了大鼠模型膀胱癌的形成，支持了先天免疫激活增加有助于腫瘤發(fā)展的觀點。

脂多糖激活的中性粒細胞增強大鼠尿路上皮細胞系的惡性轉(zhuǎn)化，這與脂多糖在其他腫瘤中的致瘤作用的數(shù)據(jù)一致，表明先天免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的活性氧可以通過氧化應(yīng)激和基因突變促進腫瘤的形成。

在缺乏銅/鋅超氧化物歧化酶的老年小鼠中進行的研究結(jié)果表明，與年齡匹配的對照組相比，這些小鼠在肝癌模型中活性氧水平和致癌性增加，這支持了先天免疫系統(tǒng)不受控制的活性氧產(chǎn)生可增強致癌性的觀點。

先天免疫系統(tǒng)與免疫療法的復(fù)雜作用

在治療上，炎癥抑制劑，如塞來昔布，可以阻斷促炎前列腺素的形成，減少大鼠膀胱癌模型中的腫瘤數(shù)量和體積，并減少體外細胞系中的細胞增殖。

在膀胱癌小鼠模型中，先天免疫系統(tǒng)似乎也調(diào)節(jié)了卡介苗的反應(yīng)；在膀胱癌小鼠原位模型中，中性粒細胞減少消除了卡介苗介導(dǎo)的免疫治療的反應(yīng)。

這些數(shù)據(jù)表明，先天免疫系統(tǒng)的作用可能是復(fù)雜的，因為它可能需要通過啟動免疫反應(yīng)對卡介苗免疫療法作出適當反應(yīng)，但如果不加以檢查，也會促進癌癥的進展，這取決于腫瘤微環(huán)境和腫瘤的狀態(tài)。

值得注意的是，這種效應(yīng)在本研究中歸因于中性粒細胞，但這一結(jié)論是在發(fā)現(xiàn)用于消耗中性粒細胞的抗體也會消耗單核細胞之前得出的，因為該抗體識別單核細胞上的LY6C和中性粒細胞上的LY6C和LY6G。

因此，單核細胞也可能影響模型中免疫治療的療效，突出了改善治療結(jié)果的另一個潛在調(diào)控靶點。事實上，區(qū)分中性粒細胞和單核細胞在膀胱癌中的作用可能是增強患者免疫治療和了解疾病進展的一種手段。

總之，這些數(shù)據(jù)支持這樣一種觀點：

在多種實體腫瘤類型中，與衰老相關(guān)的異常先天免疫導(dǎo)致了致瘤前表型。

然而，目前還缺乏利用解決潛在機制的轉(zhuǎn)化模型來理解浸潤腫瘤的先天免疫細胞在膀胱癌中的作用。這些模型是有根據(jù)的，因為阻斷中性粒細胞募集也可以減少腫瘤的生長和其他腫瘤的轉(zhuǎn)移進展，如乳腺、結(jié)腸和肝臟。

通過使先天免疫系統(tǒng)的慢性激活正?；?strong>減少老年先天免疫過度刺激的新方法可能是減緩膀胱腫瘤發(fā)病率和復(fù)發(fā)的潛在手段，特別是在炎癥指數(shù)自然增加的老年患者中。

適應(yīng)性免疫、膀胱癌和衰老

先天免疫反應(yīng)可以在老年時被長期激活，但適應(yīng)性免疫的組成部分，如初始CD4和CD8 T細胞，由于免疫衰老而數(shù)量下降，這是由細胞衰老引起的免疫細胞隨時間的變化，整體多樣性下降。

隨著年齡增長，老年人適應(yīng)性免疫反應(yīng)受損，腫瘤的感知和清除能力下降

隨著個體年齡的增長，他們的初始T細胞逐漸減少，T細胞受體多樣性減少，T細胞上的共刺激效應(yīng)分子CD28的水平也比年輕的T細胞上的CD28低。這些變化損害了老年人的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

隨著適應(yīng)性免疫反應(yīng)的下降，腫瘤的感知和清除能力也在下降。這些改變在很大程度上導(dǎo)致了觀察到的免疫差異。

將適應(yīng)性免疫細胞蛋白(如CD3和CD8)和腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)濃度與臨床結(jié)果相關(guān)聯(lián)的嘗試產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果。

免疫組化分析顯示，腫瘤突變負擔增加的膀胱腫瘤CD8效應(yīng)因子評分相應(yīng)增加，T細胞浸潤增強。對膀胱切除術(shù)后MIBC腫瘤的研究結(jié)果，支持CD3+或CD8+ TILs的增加與生存率的提高相關(guān)的觀點。

MIBC中TILs的存在是否受年齡的影響尚不清楚。在一項對>50歲患者的MIBC膀胱切除術(shù)樣本的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)患者的年齡、性別或T細胞標記CD4、CD8或CD56存在相關(guān)性。

然而，從更廣泛的免疫衰老和衰老意義上來說，所使用隊列中的患者的年齡范圍相當有限，并沒有在特定年齡組之間進行比較。

在更有針對性的比較隊列(<40歲和>80歲)中，需要了解免疫衰老的變化如何影響免疫治療，以提高對膀胱癌中衰老對適應(yīng)性免疫的影響的理解。

衰老與基礎(chǔ)先天免疫活動的增加有關(guān)，數(shù)據(jù)表明，在人類組織和小鼠模型中，先天免疫細胞(如中性粒細胞)的增加是腫瘤形成的促進劑。

然而，盡管T細胞在腫瘤免疫中的非常重要，但是適應(yīng)性免疫反應(yīng)在衰老和腫瘤發(fā)生中的作用仍不清楚。還需要確定炎癥如何促進膀胱癌的決定性實驗。

03

衰老、炎癥、腸道菌群和膀胱癌

腸道微生物群

人體的腸道微生物組估計有超過1000種不同的細菌和100萬億個單獨的細菌細胞。

這些不同菌群的代謝產(chǎn)物通過一層腸細胞、腸道粘液和微折疊免疫細胞與全身循環(huán)分離。腸道微生物的產(chǎn)物被腔細胞攝取后，運輸?shù)饺恚瑢?strong>全身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛影響。

由腸道菌群組成的變化引起的宿主和腸道菌群間穩(wěn)態(tài)的破壞，是菌群失調(diào)，會導(dǎo)致炎癥、腫瘤進展和腫瘤對乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌治療的反應(yīng)。

菌群失調(diào)如何影響免疫

菌群失調(diào)破壞腸道屏障，導(dǎo)致釋放促炎癥的MAMPs，如脂多糖和未甲基化的CpG DNA，加速年齡相關(guān)的免疫系統(tǒng)失調(diào)。

腸道物質(zhì)的泄漏也發(fā)生在腸道血管屏障(GVB)。對肝臟疾病的研究表明，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎等情況可破壞腸血管屏障，導(dǎo)致微生物物種的全身傳播。

我們知道，衰老會導(dǎo)致上皮完整性屏障的破壞，因此，除了腸道-上皮完整性的喪失外，腸血管屏障的完整性的喪失可能是腸道功能障礙中微生物或微生物組分系統(tǒng)性傳播的一個尚未被充分研究的方面。據(jù)推測，這些物質(zhì)的泄漏會以對人體健康有害的方式廣泛影響免疫力。

膀胱癌中的微生物群及其的潛在聯(lián)系

Martin A,et al.Nat Rev Urol.2022 

多種微生物群可能會影響或被膀胱癌的形成所改變，包括腸道微生物群的改變、尿液微生物群的改變和上皮基質(zhì)界面的改變。

與健康人相比，膀胱癌腸道微生物群的變化包括Prevotella和Clostridium的豐度降低。

膀胱癌患者尿微生物組中以下菌群的豐度高于健康人群：

Acinetobacter  ↑↑↑

Anaerococcus  ↑↑↑

Sphingobacterium  ↑↑↑

Fusobacterium  ↑↑↑

Facklamia  ↑↑↑

Campylobacter  ↑↑↑

同時以下三個菌群的豐度較健康人群偏低：

Serratia  ↓↓↓

Proteus  ↓↓↓

Roseomonas  ↓↓↓

腸道微生物群失調(diào)與癌癥

腸道失衡與結(jié)直腸癌之間的正相關(guān)已經(jīng)得到了很好的證實，但是腸道失衡在多大程度上影響其他腫瘤的進展，包括膀胱癌，還不清楚。

此外，腸上皮完整性的破壞在多大程度上是由腸道菌群的非共生變化驅(qū)動的，反之亦然，這一點也存在爭論。

膀胱癌患者：普雷沃氏菌、梭菌屬減少，丁酸水平降低

一項研究包括26名膀胱癌患者和16名年齡匹配的健康參與者通過定量PCR分析證明，普雷沃氏菌和梭狀菌群顯著減少 。

在同一研究中，膀胱癌患者糞便中的丁酸鹽(一種短鏈脂肪酸)水平降低，而血清中的脂多糖水平升高。鑒于丁鹽酸的抗腫瘤作用以及脂多糖和其他與腸道功能障礙相關(guān)的MAMPs的促腫瘤作用，這些數(shù)據(jù)表明微生物群的變化可能是疾病發(fā)生的相關(guān)因素。

迄今為止只進行了這種單一的、小規(guī)模的試驗。這些發(fā)現(xiàn)是否代表腸道失衡、炎癥和膀胱癌發(fā)生之間的潛在因果聯(lián)系，或僅是相關(guān)的，還需要進一步的研究來確定。

需要在臨床前模型中采用直接介入方法來了解短鏈脂肪酸在腸道失衡和膀胱癌中的作用，更重要的是，需要進行更大規(guī)模的試驗，在膀胱癌患者的分子水平上調(diào)查腸道功能障礙，以驗證任何發(fā)現(xiàn)。

需要進一步調(diào)查來確定，這些發(fā)現(xiàn)是否代表腸道菌群失調(diào)、炎癥和膀胱癌腫瘤發(fā)生之間的潛在因果關(guān)系。

年齡相關(guān)的失調(diào)機制和對系統(tǒng)性炎癥標志物的影響

Martin A,et al.Nat Rev Urol.2022 

衰老和飲食都可以影響腸道微生物群，導(dǎo)致微生物失調(diào)和腸道上皮細胞的破壞。

這種分解導(dǎo)致微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)的釋放增加和短鏈脂肪酸(SCFAs)的產(chǎn)生減少，并可導(dǎo)致體循環(huán)中MAMP和細胞因子的炎癥增加。

大多數(shù)研究的結(jié)果都認為，當腸道菌群失調(diào)發(fā)生時，腸上皮細胞的分解通常與之相關(guān)，盡管特定細菌亞群的變化及其與腸上皮細胞的相互作用并不完全清楚。了解這些變化對于確定哪些菌群可能對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負面的全身影響非常重要。

首先出現(xiàn)的問題是菌群失調(diào)或上皮破裂，這一點很復(fù)雜，因為它們之間可能有著不可分割的聯(lián)系，因此，一個或另一個的刺激可能會促成這兩個事件。

長壽老人：促炎菌和抗炎菌平衡

對健康百歲老人腸道菌群的研究，為通過恢復(fù)腸道健康進行治療干預(yù)提供了潛在的途徑。這一觀點得到了一項研究的支持，該研究顯示，健康狀況良好的30-100歲人群的微生物含量具有很強的相似性，這表明存在健康的微生物組，并可能對不符合這一類別的患者進行調(diào)節(jié)。

到目前為止，結(jié)果還沒有表明任何特定細菌種類的豐度與長壽是絕對相關(guān)的。

相反，盡管老年人有效對抗感染的能力明顯下降，但長壽的人會形成促炎和抗炎細菌的平衡。

對27項研究的系統(tǒng)綜述結(jié)果表明，長壽個體在β-多樣性(微生物環(huán)境間的多樣性程度)方面與年輕個體存在差異；然而，通常不會觀察到 α 多樣性的差異，即每個微生物系統(tǒng)的多樣性程度。

總的來說，8項研究涉及百歲老人，4項研究比較了高齡人群和59-85歲人群，4項研究中有2項報告了高齡人群和低齡人群微生物環(huán)境多樣性程度的差異，而沒有研究發(fā)現(xiàn)α-多樣性的差異。

 老年人的菌群豐度

與年輕個體相比，老年人至少有兩個菌群的豐度更高：

Akkermansia  

Chistensenellaceae

與此同時下列菌群的豐度更低：

Prevotella

Faecalibacterium

Bacteroides

然而，研究設(shè)計存在相當大的差異，關(guān)于哪些菌群構(gòu)成良好的健康，以及老年人存在哪些變化仍未確定的一致意見。

 長壽老人：AKK菌豐度高

值得注意的是，在系統(tǒng)綜述中，Akkermansia在高齡人群(99歲以上)中最常見，這可能與此相關(guān)，因為該菌在適當水平時與腸道通透性降低、內(nèi)毒素血癥減少和對癌癥治療的免疫反應(yīng)改善有關(guān)。

阿克曼菌（Akkermansia，簡稱AKK菌）還促進Treg分化，限制腸道功能障礙高脂飲食模型中細胞因子的產(chǎn)生，并通過類似機制預(yù)防衰老相關(guān)炎癥。沒有保留阿克曼菌的患者可能會增加疾病發(fā)展的風險，包括膀胱癌，或者可能對化療反應(yīng)不好。

可能存在：AKK菌促進健康的“正確”水平或必要的平衡

抗生素的使用與免疫治療的不良結(jié)果相關(guān)，矛盾的是，與不使用抗生素的患者相比，許多服用抗生素的患者AKK菌增加，而且，AKK菌高水平的存在與總生存率呈負相關(guān)（使用抗生素的患者P ?= 0.011，不使用抗生素的患者P ?= 0.018）。

然而，AKK菌只是可能對微生物功能至關(guān)重要的許多不同實體之一，單一實體治療不太可能像基于平衡微生物組的更強大的改變(如糞菌移植)那樣有效。

腸道菌群隨年齡或并發(fā)疾病的變化可能是膀胱癌的危險因素，可通過直接給予益生元和益生菌或通過糞菌移植減輕。

04

短鏈脂肪酸、衰老與微生物群

 短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸（SFCAs）由腸道細菌產(chǎn)生，是腸細胞的主要能量來源，是G蛋白偶聯(lián)的游離脂肪酸受體配體。作為組蛋白去乙酰化酶抑制劑，可通過預(yù)防致瘤前表觀遺傳變化直接限制腫瘤生長。

短鏈脂肪酸主要存在于腸道中，但它們也可能對治療膀胱癌有用。在體外，短鏈脂肪酸在很大程度上抑制先天免疫系統(tǒng)。

抗腫瘤作用

由于它們的多種作用和潛在的抗腫瘤活性，產(chǎn)生有益的短鏈脂肪酸可能是腸道維持健康環(huán)境的一種手段，也可能有助于預(yù)防結(jié)腸癌。

丁酸鹽減少癌細胞生長，幫助維持健康的上皮屏障

由于癌細胞與非惡性細胞之間代謝的Warburg效應(yīng)型變化（有氧糖酵解），丁酸鹽通過氧化代謝和能量產(chǎn)生促進非惡性細胞的生長，但減少了癌細胞的生長，因為癌細胞不能有效代謝丁酸鹽，丁酸鹽在細胞核中積累，在細胞核中發(fā)揮組蛋白去乙?；?strong>抑制劑的作用。因此，丁酸鹽可以幫助維持健康的上皮屏障。

百歲老人腸道菌群中的短鏈脂肪酸水平上調(diào)

在一項研究中，80-99歲的老年人群中健康的老人總短鏈脂肪酸濃度升高；另一項研究結(jié)果顯示，與老年患者相比，百歲老人的腸道菌群中產(chǎn)生短鏈脂肪酸的代謝途徑(如乙酸和丙酸)表達水平上調(diào)。

除了存在一些與短鏈脂肪酸產(chǎn)生相關(guān)的細菌外，與小于80歲的人群相比，老年人糞便中的細菌數(shù)量通常減少。短鏈脂肪酸水平隨著年齡的增長逐漸下降，而百歲老人開始恢復(fù)Akkermansia水平。

糞菌移植期間補充Akk菌可能有助于短鏈脂肪酸的保留

另一項研究的結(jié)果表明，在糞菌移植期間用巴氏消毒Akkermansia治療小鼠，會導(dǎo)致腸道中短鏈脂肪酸的形成短暫增加，因此，如果這項技術(shù)能夠完善，在糞菌移植期間補充Akkermansia或其他產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細菌可能有助于改善短鏈脂肪酸的保留，并預(yù)防或治療癌癥。

在脂多糖處理的骨髓源性巨噬細胞中，丁酸、丙酸和乙酸均以劑量依賴的方式降低IL-6和IL-12的產(chǎn)生。丁酸和丙酸也會降低脂多糖處理單核細胞中單核細胞趨化蛋白-1的表達。

通過這些作用，短鏈脂肪酸可能緩和過度的免疫激活，促進免疫調(diào)節(jié)。

抗炎作用

短鏈脂肪酸體外作用似乎具有抗炎作用，但其對膀胱癌適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的作用尚不清楚。

特別是丁酸鹽，通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生IL-10和激活 FAS 介導(dǎo)的T細胞凋亡，下調(diào)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

短鏈脂肪酸高可能影響免疫治療效果

丁酸鹽和丙酸鹽均通過抑制抗原呈遞細胞產(chǎn)生IL-12來抑制CD8+T細胞活化，全身水平的短鏈脂肪酸高與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA4）免疫治療的不良結(jié)果有關(guān)。

直接通過短鏈脂肪酸或間接通過前列腺素E2下調(diào)T細胞對免疫治療和順鉑化療均有不利影響，因為傳統(tǒng)的肌肉浸潤性膀胱癌新輔助順鉑化療會刺激效應(yīng)T細胞。因此，降低T細胞的療效也可能改變化療。

這些觀察結(jié)果可以部分解釋在腫瘤床上升高的前列腺素E2表達與不適當抑制的免疫反應(yīng)和化學(xué)耐藥性有關(guān)。

總之，這些發(fā)現(xiàn)表明短鏈脂肪酸在宿主免疫功能中參與發(fā)揮抗炎作用，盡管這一假設(shè)可能過于簡單化，短鏈脂肪酸還可以刺激中性粒細胞趨化，因此可能有其他重要的調(diào)節(jié)作用。

然而，文獻強烈支持短鏈脂肪酸的抗腫瘤作用，尤其在結(jié)直腸癌中，可能是因為短鏈脂肪酸在結(jié)腸中的濃度增加，以及介導(dǎo)丁酸差異效應(yīng)的代謝變化，對癌細胞具有直接作用。

在衰老過程中，維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)需要抗炎和促炎信號，而短鏈脂肪酸除了自身具有抗腫瘤作用外，還可能是調(diào)節(jié)這一系統(tǒng)的一種手段。這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在體外和體內(nèi)觀察到，但迄今為止沒有研究將人類短鏈脂肪酸水平與膀胱癌結(jié)果直接相關(guān)。

鑒于與腸道和全身短鏈脂肪酸水平相關(guān)的多種影響，短鏈脂肪酸可能充當免疫調(diào)節(jié)劑，因此，塑造使短鏈脂肪酸產(chǎn)生正常化的微生物含量，是增強或促進免疫治療的潛在手段。

腸道微生物群的變化可能成為膀胱癌和其他癌癥的治療靶點。應(yīng)該在這些群體和其他群體之間進行更廣泛的比較，以了解哪些類型的微生物生態(tài)系統(tǒng)對人類的健康和壽命最有益。

05

環(huán)境、衰老和腸道菌群

當前的數(shù)據(jù)支持這樣一種觀點，即與年齡相關(guān)的微生物群變化可能最終影響疾病進展、結(jié)果或治療反應(yīng)等因素。

衰老在腸道微生物變化中的作用尚不清楚；此外，一些證據(jù)表明，環(huán)境因素對腸道微生物群有實質(zhì)性的影響。

環(huán)境是微生物組的主要影響因素

一項包括來自中國同一小區(qū)域的1000多名極健康個體的研究結(jié)果表明，當研究人員試圖控制總體健康時，30至100歲的個體糞便微生物群組成幾乎沒有變化，雖然在30歲以下的個體和30歲以上的個體中發(fā)現(xiàn)了相當大的差異。

通過主成分分析評估，30-100歲非常健康的個體的糞便微生物群高度一致，支持了其他研究的結(jié)果，這些研究表明環(huán)境，而不是年齡或遺傳，是微生物組的主要影響者。

值得注意的是，該研究的入選標準具有極高的選擇性，通過嚴格的生活方式分析，幾乎99%的患者被拒絕入選；選擇標準包括吸煙狀況、飲酒、飲食和其他與腸道功能障礙相關(guān)的因素。

因此，盡管這些數(shù)據(jù)表明年齡是腸道微生物群變化的促成因素，但這一觀察結(jié)果可能僅與這些高選擇性標準所代表的一小部分人有關(guān)。然而，本文提出了一個假設(shè)，即衰老本身可能不如與衰老相關(guān)的飲食變化或生活方式變化重要。

動物模型：年齡、腸道健康和全身炎癥之間的聯(lián)系

在小鼠、狒狒和果蠅模型中，腸道菌群的變化與年齡有關(guān)，并與腸道屏障完整性的破壞有關(guān)。

在小鼠中，用熒光素異硫氰酸酯(FITC)標記的葡聚糖測量腸道通透性，其血清水平與IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）水平一起隨年齡線性增加。

腸道菌群組成——腸道屏障功能障礙

在果蠅中，觀察到老年果蠅腸道中細菌組成的改變和細菌總負荷的增加，與年輕果蠅相比，腸道中不可吸收藍色染料(腸道屏障功能障礙的替代品)濃度也相應(yīng)增加。

結(jié)腸完整性的破壞——年齡

在狒狒中，結(jié)腸完整性的破壞與年齡有關(guān)，與10歲以下的狒狒相比，年長的狒狒(年齡≥18歲)結(jié)腸組織的免疫組化分析顯示封閉蛋白（occludin）、連接蛋白（claudin）和緊密連接粘附分子減少，同時大分子辣根過氧化物酶(腸通透性的另一標志)在結(jié)腸上皮的通量增加。

此外，18歲狒狒的結(jié)腸活檢中IL-6、IL-1β和IFNγ水平高于10歲靈長類動物。

腸道功能障礙——細菌成分的全身釋放

另一項比較21月齡小鼠與4或12月齡小鼠腸道通透性的研究結(jié)果顯示，老年小鼠血清FITC-右旋糖酐水平的增加與體循環(huán)中脂多糖水平的增加相關(guān)，將腸道功能障礙和細菌成分的全身釋放聯(lián)系起來。

LPS 和其他 MAMP 與 IL-1β、IL-6 和 TNF 等細胞因子的增加密切相關(guān)，提供了腸道菌群失調(diào)、慢性炎癥和腫瘤發(fā)生之間可能的機制聯(lián)系。

所有這些數(shù)據(jù)都支持這樣的觀點，即腸道功能障礙隨著年齡的增長而增加，與其他哺乳動物的飲食或生活方式的變化無關(guān)，但由于適當控制人類飲食的復(fù)雜性，尚未在人類中進行評估。

免疫功能障礙——衰老——微生物群

衰老過程中，循環(huán)細胞因子的增加在具有14個月或以上老年動物的微生物群的小鼠模型中加劇，將免疫功能障礙與衰老和微生物群聯(lián)系起來。

相比之下，無菌小鼠在衰老過程中通常不會表現(xiàn)出，老年特異性無病原體小鼠所表現(xiàn)出的循環(huán)細胞因子的增加，并且在很大程度上可以防止衰老相關(guān)炎癥和巨噬細胞功能障礙，除非它們再次暴露于微生物群。

衰老——腸道通透性——炎癥——菌群

將無菌小鼠暴露于14月齡動物的菌群中，比無菌小鼠暴露于幼齡小鼠的菌群中更能促進腸道通透性和細胞因子釋放。

這一機制依賴于腫瘤壞死因子，使用抗腫瘤壞死因子拮抗劑治療可以改善衰老引起的微生物群的變化。因此，由腸道功能障礙介導(dǎo)的MAMP或DAMP釋放與老年炎癥表型之間發(fā)生了實質(zhì)性的相互作用，從而導(dǎo)致炎癥系統(tǒng)的慢性全身激活。

為了將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為膀胱癌，除了了解局部微生物群(包括尿液微生物群和腫瘤本身)之間的聯(lián)系外，還需要進一步了解膀胱癌背景下的腸道微生物群。

06

尿液和膀胱微生物群

到目前為止，對尿液微生物群的研究還缺乏一個關(guān)于什么是正常尿液微生物群的明確共識：由于收集方法的差異和相對較小的樣本量，目前關(guān)于健康尿液微生物群的定義存在很大差異。

目前對尿液和膀胱微生物群及其改變的了解有限。局部微生物環(huán)境的失衡與多種上皮性癌癥的腫瘤進展有關(guān)，包括乳腺癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌。

健康膀胱的微生物群

健康的尿液微生物群

目前的初步研究一致認為，健康成年志愿者的尿液微生物中至少包含四種細菌種群：乳酸菌和鏈球菌是尿液微生物中最穩(wěn)定存在的屬，與年齡和采樣方法有關(guān)，而厚壁菌門和不動桿菌門是兩性尿液微生物中最豐富的門。表明這些是該人群中最有可能構(gòu)成健康尿液微生物組的成分。

女性尿液中乳酸桿菌種類的含量高于男性

根據(jù)對健康志愿者進行的兩項獨立研究的結(jié)果，尿液微生物群的性別差異很明顯。研究表明，女性尿液中乳酸桿菌種類的含量高于男性尿液中的含量。

我們還不清楚這一觀察結(jié)果與癌癥的關(guān)系，但這一發(fā)現(xiàn)的一個潛在的重要方面是，男性與女性泌尿系統(tǒng)微生物群的差異或女性泌尿系統(tǒng)微生物群的個體間差異可能與女性泌尿系統(tǒng)感染的流行有關(guān)，或她們膀胱癌發(fā)病率的降低，因此可能會影響膀胱的整體微環(huán)境。

菌群在不同年齡的差異

在同一項包括23名健康成年人的研究中，下列四種菌群僅在>70歲的個體中發(fā)現(xiàn)：

Jonquetella

Proteiniphilum

Parvimonas

Saccharofermentans

此外，在男性中，屬的數(shù)量會隨著年齡的增長而增加，而細菌總數(shù)減少。性別或年齡差異會影響尿液微生物群。

尿液微生物：個體間差異極高

研究結(jié)果還表明，個體間差異極高，限制了更深入的分析。由于這種高變異性，對泌尿系統(tǒng)微生物的調(diào)查缺乏類似的大型多種族和多種族腸道微生物群研究的力量，因此飲食、基因、男性和女性短期或長期激素變化的重要性，以及泌尿系統(tǒng)微生物的衛(wèi)生還沒有確定。

需要大型的、多中心的、多種族的、具有共識方法論和清晰統(tǒng)一的分析管道的研究來完善該領(lǐng)域的假設(shè)并產(chǎn)生共識。

疾病下的尿液微生物群

多項研究報道尿失禁、間質(zhì)性膀胱炎和泌尿生殖系統(tǒng)癌患者尿液微生物群落的物種多樣性和相對豐度存在差異。

健康人群與膀胱癌人群的微生物組差異

在膀胱癌方面，一項包括12例膀胱癌患者和11名年齡匹配的志愿者的研究結(jié)果顯示，與健康成年人相比，膀胱癌患者富集了以下四種菌群：

Fusobacterium

Actinobaculum

Facklamia 

Campylobacter

與間質(zhì)性膀胱炎和慢性前列腺炎等疾病相比，使用Simpson指數(shù)測量的健康成人和膀胱癌患者之間的物種多樣性（α-多樣性）在種或科水平上沒有總體差異，這表明膀胱癌的尿液微生物群可能不像其他炎癥性疾病狀態(tài)那樣受影響，盡管這一觀察結(jié)果可能是因為該研究力量不足。

然而，在特異性操作分類單元（OTUs）水平上進行差異分析，可以減少測量參數(shù)的數(shù)量，從而識別差異，表明相互關(guān)聯(lián)的物種可能在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用。

一項針對31名膀胱癌男性的研究結(jié)果顯示，與18歲匹配的健康個體相比，下列三種菌群的豐度增加：

Acinetobacter  ↑↑↑

Anaerococcus  ↑↑↑

Sphingobacterium  ↑↑↑

同時下列幾種菌群降低：

Serratia  ↓↓↓

Proteus  ↓↓↓

Roseomonas  ↓↓↓

由于個體數(shù)量少，這些研究不足以完全確定特定細菌種群的變化。對于尿液微生物菌群研究在多大程度上反映了膀胱內(nèi)的微生物群也知之甚少。

Andolfi C, et al., Bladder Cancer. 2020

關(guān)于膀胱腫瘤微生物組的研究僅限于兩項研究。兩者的結(jié)果都表明，腫瘤與非惡性組織中的 α 多樣性導(dǎo)致物種豐富度相對降低。一項研究發(fā)現(xiàn)，膀胱微生物組的門（如厚壁菌門和放線菌門）的相對豐度與之前在其他研究中報道的尿液微生物組值相似。

聯(lián)合測量來自同一患者尿液和膀胱腫瘤樣本的微生物群目前在文獻中還沒有。這些因素支持了對腫瘤分級或分期與泌尿系統(tǒng)微生物組之間差異的調(diào)查，以及使用更大的患者隊列進行明確的、多機構(gòu)的、控制良好的研究的必要性。

腸道菌群和尿液菌群是否存在聯(lián)系？

尿液微生物群的影響尚不完全清楚，衰老和腸道生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致的免疫失調(diào)的直接影響可能會增加膀胱癌的發(fā)病風險。

然而，沒有研究直接比較同一患者的尿液微生物群和腸道微生物群的變化。需要進行研究來評估與衰老和炎癥相關(guān)的腸道生態(tài)失調(diào)是否也發(fā)生在泌尿系統(tǒng)的微生物群水平上，或任何其他含有微生物的解剖部位。

如果存在潛在的機制，尿液微生物的失調(diào)可能是衰老、炎癥、失調(diào)和膀胱癌風險之間的聯(lián)系。

系統(tǒng)性炎癥、尿路上皮增生與膀胱癌之間的假設(shè)聯(lián)系

Martin A,et al.Nat Rev Urol.2022 

衰老引起的炎癥變化以及腸道上皮完整性的降低可導(dǎo)致循環(huán)促炎介質(zhì)水平的增加，例如細胞因子和微生物激活分子模式 (MAMP). 

LPS介導(dǎo)的toll樣受體4 (TLR4)激活可導(dǎo)致骨形態(tài)發(fā)生蛋白4 (BMP4)、音猬因子 (SHH)、WNT -β-catenin和STAT3通路的激活，促進尿路上皮的增殖。BMP4、SHH、WNT -β-catenin和STAT3通路在膀胱癌中調(diào)控異常，但還沒有研究直接將LPS或MAMP介導(dǎo)的BMP4、SHH、WNT -β-catenin和STAT-3的激活與膀胱癌的發(fā)生聯(lián)系起來。當轉(zhuǎn)化發(fā)生時，帶有腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)和腫瘤浸潤性中性粒細胞(TINs)的尿路上皮的慢性炎癥阻止了適當?shù)拿庖叻磻?yīng)和腫瘤清除，并可能通過釋放細胞因子、生成活性氧(ROS)和促進免疫抑制環(huán)境進一步加劇腫瘤的形成。PGE2,前列腺素E2.

尿道上皮-基質(zhì)界面對炎癥和癌癥的反應(yīng)

由尿路上皮細胞和局部感染性細菌引起病原相關(guān)分子模式（MAMPs）驅(qū)動和損傷相關(guān)分子模式驅(qū)動炎癥可能是年齡、腸道上皮破壞和在許多膀胱腫瘤中發(fā)現(xiàn)的先天免疫信號之間的一種機制聯(lián)系。

脂多糖增加炎癥因子的釋放

在體外人類和小鼠模型中，來自尿路致病性大腸桿菌的脂多糖通過TLR4信號通路增加尿路上皮細胞中IL-6、IL-8和PGE2細胞因子的釋放。

此外，脂多糖激活尿路上皮細胞上的電壓門控鉀通道，介導(dǎo)IL-6釋放。脂多糖通過磷酸化途徑激活巨噬細胞和泌尿黏膜中的TLR4，這與膀胱癌的發(fā)展和化療耐藥有關(guān)。

STAT3促腫瘤

免疫組織化學(xué)（IHC）分析發(fā)現(xiàn)，與非侵襲性發(fā)光型腫瘤相比，局部侵襲性腫瘤中STAT3磷酸化水平升高，抑制STAT3可降低膀胱癌細胞系的增殖。在小鼠中，阻斷尿路上皮細胞中的 STAT3 可降低膀胱癌的發(fā)生和侵襲性。

IL-8和PGE2促腫瘤

脂多糖介導(dǎo)的尿路上皮IL-8和PGE2的增加在膀胱癌中也具有促腫瘤作用。在經(jīng)尿道膀胱腫瘤標本切除的新鮮冷凍組織中，與非侵入性腫瘤相比，浸潤性腫瘤中IL-8和基質(zhì)金屬蛋白酶9水平升高。

前列腺素E2促腫瘤

此外，前列腺素E2增加高級別膀胱癌細胞系的增殖，在接受吉西他濱和順鉑標準化療方案治療的小鼠中使用塞來昔布抑制前列腺素E2，產(chǎn)生了持續(xù)的治療反應(yīng)，并通過消除患者來源的腫瘤異種移植模型中CK14+細胞的形成克服了化療耐藥性。

這些研究表明尿路感染期間脂多糖相關(guān)炎癥與膀胱癌進展之間存在多種趨同途徑。

尿路感染后信號通路的改變

重要的是，對尿路感染的生理尿路上皮反應(yīng)受到音猬因子重組蛋白(SHH)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白4 (BMP4)和WNT -β-catenin信號通路的高度調(diào)控，這些信號通路在惡性轉(zhuǎn)化過程中經(jīng)常發(fā)生改變。

尿路感染后的尿路上皮再生是由尿路上皮基底層分泌SHH的干細胞增殖驅(qū)動的。感染后，下游SHH信號通路通過BMP4和WNT-β-catenin信號通路誘導(dǎo)尿路上皮和基質(zhì)細胞增殖和終末分化。

這種作用在前列腺素合成抑制劑治療后被逆轉(zhuǎn)。

這些再生途徑中的每一個的喪失或改變都與膀胱癌發(fā)生有關(guān)。在 BBN 小鼠模型中，SHH 陽性基底細胞是膀胱癌的主要祖細胞。SHH 的喪失和進展為膀胱癌可能是通過 BMP 基質(zhì)信號傳導(dǎo)的喪失而發(fā)生的。

免疫組化分析顯示，與非惡性尿路上皮黏膜相比，在人膀胱癌腫瘤中觀察到WNT糖蛋白活性升高。這一發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中得到了進一步的支持，在功能獲得突變體中β-連環(huán)蛋白的構(gòu)成性激活導(dǎo)致了12周后30%的小鼠發(fā)生低級別膀胱腫瘤。

有趣的是，在具有構(gòu)成型活性β-連環(huán)蛋白的小鼠中，腫瘤的發(fā)生是性別依賴的，45%的雄性小鼠發(fā)生腫瘤，而雌性小鼠只有3%，這最終與雄激素受體（AR）信號有關(guān)。

在人類和普通小鼠模型中都發(fā)現(xiàn)了膀胱癌的性別二態(tài)，但其原因是多因素的，也與表觀遺傳機制中的染色體差異有關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)了尿路上皮在響應(yīng)急性脂多糖介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和尿路上皮癌的發(fā)展之間呈現(xiàn)出許多重疊特征。

年齡相關(guān)的腸屏障破壞，誘發(fā)炎癥；免疫系統(tǒng)變化，增加腫瘤風險

然而，尿路感染與膀胱癌風險的增加并沒有特別的關(guān)聯(lián)。當與衰老和腸上皮完整性喪失相結(jié)合時，由于與年齡相關(guān)的腸屏障破壞，長期暴露于基底尿路上皮層的脂多糖或其他損傷相關(guān)分子可能會誘發(fā)慢性膀胱炎癥，并增加細胞周轉(zhuǎn)，以及與年齡相關(guān)的免疫系統(tǒng)變化，增加腫瘤轉(zhuǎn)化的可能性。

慢性膀胱炎癥誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)化可能是女性特有的一種機制，因為尿路感染在女性中更為突出，而膀胱癌在男性中更為常見。

關(guān)于衰老相關(guān)炎癥、微生物群和膀胱癌發(fā)生的研究仍然不完整，需要更多的假設(shè)檢驗來確定這些不同實體（衰老、微生物功能障礙、炎癥改變）在這一過程中導(dǎo)致的具體變化和腫瘤相關(guān)結(jié)果。

研究腸道和尿液微生物群對淺表性癌癥治療反應(yīng)的影響，可能為微生物群和膀胱癌進展提供額外的見解。

07

與微生物和年齡相關(guān)的治療及反應(yīng)

新的證據(jù)表明，淺表膀胱癌治療受到腸道和尿道微生物群的影響。

目前，高級別非肌肉浸潤性膀胱癌的一線治療是細菌疫苗株卡介苗?？ń槊绲寞熜щS著年齡的增長而降低，早期數(shù)據(jù)表明，療效還受尿微生物中變形菌群豐度的影響。

一項包括1106例患者的卡介苗干擾素膀胱內(nèi)治療的II期多中心試驗的數(shù)據(jù)表明，年齡在61-70歲的患者在卡介苗干擾素治療后的無癌生存期優(yōu)于80歲或以上的患者（3 年無癌生存率為 65%對 47% ，P ?= 0.036）或卡介苗單藥治療（3 年無癌生存率 55% 對 32%，P ?< 0.003）。

令人驚訝的是，在這項研究中，小于50歲的患者的預(yù)后較差；然而，在多變量分析中，年齡仍然是反應(yīng)的獨立危險因素。

在一項包括805名Ta、T1或CIS高分級患者的獨立研究中，年齡為>70歲的患者的無癌生存期低于年齡<70歲患者（37% 對 27%，P ?= 0.005）。

在接受益生元或益生菌治療的個體中，非肌肉浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)減少。最后，腸道菌群介導(dǎo)了實體腫瘤(如黑色素瘤)中對PD1治療的反應(yīng)，這可能與晚期膀胱癌中免疫治療具有共同機制。

卡介苗

關(guān)于卡介苗抑制腫瘤復(fù)發(fā)的機制尚不清楚，一種假設(shè)是卡介苗誘導(dǎo)膀胱內(nèi)的局部促炎性先天免疫反應(yīng)，進而刺激對卡介苗和腫瘤抗原的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

在治療后的前3年，由于未知的原因，卡介苗未能阻止腫瘤復(fù)發(fā)的患者占30%，年齡可能是無反應(yīng)的原因之一。

年齡越大，卡介苗療效越差

接受卡介苗治療后，61-70歲的患者中有61%在24個月時無復(fù)發(fā)，而>80歲的患者中有39%無復(fù)發(fā)。

這些結(jié)果得到了另一項研究的支持，該研究表明70歲以下（27%）和70歲以上（37%）患者5年后無病生存率的絕對差異為10%；然而，這兩個年齡組中與年齡相關(guān)的死亡風險沒有報道。

因此，年齡可能是非肌肉浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)的獨立危險因素，但與年齡相關(guān)的免疫系統(tǒng)衰退是否相關(guān)尚不清楚。

卡介苗應(yīng)答取決于多種因素，不止年齡

在一項小型研究中，31名卡介苗應(yīng)答者與32名卡介苗無應(yīng)答者進行了比較，結(jié)果表明，腫瘤PDL1狀態(tài)而不是T細胞PD1狀態(tài)是卡介苗應(yīng)答的決定因素，這表明卡介苗的總體應(yīng)答可能取決于許多不同的因素，而不僅僅是年齡。

尿液微生物群也可能在卡介苗反應(yīng)中起作用

在一項包括31例接受卡介苗治療的高危非肌肉浸潤性膀胱癌患者的研究中，觀察到卡介苗應(yīng)答者和無應(yīng)答者在OTU水平上的尿液微生物群差異。

卡介苗治療6個月后無病的患者比復(fù)發(fā)患者尿厚壁菌門(如乳桿菌和變形桿菌)豐度更高。

鑒于非肌肉浸潤性膀胱癌中益生菌和飲食的潛在保護作用，對卡介苗有反應(yīng)的人群中乳酸桿菌豐度的增加尤其引人注目。

年齡、免疫狀態(tài)和尿液微生物組與卡介苗反應(yīng)之間的確切聯(lián)系尚未確定。

考慮到有相當多的非肌肉浸潤性膀胱癌患者最終會進行膀胱切除術(shù)，對年齡相關(guān)卡介苗反應(yīng)降低的機制進行更好的了解，將對評估復(fù)發(fā)風險和改善對現(xiàn)有治療的反應(yīng)非常有益。

飲食和益生菌

在日本，腸道微生物組長期以來一直是浸潤性膀胱癌治療的目標，部分原因是發(fā)酵乳制品中廣泛使用的乳酸菌，以及報道的小鼠口服乳酸菌制劑的抗腫瘤特性。

 乳酸桿菌

乳酸桿菌與膀胱癌復(fù)發(fā)減少或低發(fā)病率相關(guān)

一項包括138名患者的雙盲隨機對照試驗結(jié)果顯示，口服干酪乳桿菌制劑與安慰劑相比，男性和女性浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)減少。

這些結(jié)果得到了一項病例對照研究的支持，該研究包括180名膀胱癌患者和445名年齡和性別匹配的健康志愿者，他們有10-15年的發(fā)酵牛奶的習慣攝入史（發(fā)酵奶是高脂肪的天然來源），每周1-2次乳酸桿菌（OR 0.46，95 % CI 0.27–0.79）或3-4次乳酸桿菌（OR 0.61，95% CI 0.38–0.99）與膀胱癌發(fā)病風險的降低有關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)得到了一項前瞻性試驗結(jié)果的進一步支持，該試驗包括202例經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)后的浸潤性膀胱癌患者，他們被隨機分為兩組，一組接受六次膀胱內(nèi)表阿霉素治療，另一組接受六次膀胱內(nèi)表阿霉素治療，外加每日3克干酪乳桿菌口服制劑，為期1年。

接受表阿霉素加每日制劑乳酸桿菌的患者3年無復(fù)發(fā)生存率為74.6%，而單獨表阿霉素組僅為59.9% 。

這些研究沒有調(diào)查糞便微生物組是否發(fā)生了變化，因此可以推斷因果關(guān)系的程度有限。需要通過研究確定益生菌相關(guān)的變化，以及這些變化如何影響膀胱癌相關(guān)結(jié)果，來驗證這些發(fā)現(xiàn)。

乳酸桿菌與腸道黏膜炎癥減少有關(guān)

然而，在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎癥模型中，乳酸桿菌種類與腸道黏膜炎癥減少有關(guān)。

在體外實驗中，唾液乳桿菌降低腸上皮細胞系中TLR受體的激活，導(dǎo)致上皮細胞之間緊密連接的組裝增加，可能減少系統(tǒng)性脂多糖和慢性炎癥。

還需要在膀胱癌動物模型中進行更多的研究，以直接確定全身的病原相關(guān)分子模式水平是否也與全身炎癥相關(guān)。

 蘿卜硫素

除了乳酸菌，蘿卜硫素也可能在恢復(fù)腸道屏障健康和降低膀胱癌發(fā)展風險方面發(fā)揮保護作用。

蘿卜硫素飲食的小鼠丁酸水平增加

用亞硝基胺（BBN）治療的小鼠和喂食高蘿卜硫素飲食的小鼠丁酸水平增加，但與單獨用亞硝基胺治療的小鼠相比沒有表現(xiàn)出增加的存活率。

腫瘤發(fā)生時間延長，發(fā)病率降低

然而，有趣的是，飼喂西蘭花提取物(蘿卜硫素的主要來源)的大鼠在暴露于亞硝基胺8周后，與未接受西蘭花提取物的大鼠相比，腫瘤的發(fā)生時間延長了24周，其膀胱腫瘤發(fā)病率降低了58%.

重要的是，口服西蘭花提取物導(dǎo)致小鼠在喂食12小時后尿液中生物活性異硫氰酸鹽(包括蘿卜硫素)的濃度比血清中高70% 。

這些化合物也會干擾亞硝基胺的代謝，由于它們在尿液中積累，其功能主要是通過改善腸道健康還是直接作用于尿路上皮細胞的其他機制尚不清楚。需要新的研究來調(diào)查它們對腸道健康、隨后的炎癥和微生物差異的影響，以改進對確切機制的定義。

總之，這些研究的結(jié)果表明，改變飲食，無論是口服乳酸桿菌或蘿卜硫素，都可以降低膀胱癌的風險。這兩種方法都與血清中細菌脂多糖濃度的降低相關(guān)，脂多糖是小鼠模型中腸道炎癥的系統(tǒng)性標記物。

然而，關(guān)于乳酸桿菌或蘿卜硫素在多大程度上誘導(dǎo)與治療反應(yīng)相關(guān)的腸道或尿液微生物組的積極改變，目前還缺乏數(shù)據(jù)。

糞菌移植和PD1免疫療法

菌群失調(diào)對PDL1-PD1軸的影響是一個有趣的話題。2016年首次批準PD1抑制劑用于順鉑難治性晚期膀胱癌。

總的來說，阿克曼菌Akkermansia、腸球菌、梭狀芽孢桿菌、瘤胃球菌、糞桿菌和雙歧桿菌的豐度增加與肺癌、腎癌和黑色素瘤等癌癥對PDL1治療的反應(yīng)改善有關(guān)。

在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，研究中定義的患者糞便中“有益”與“無益”O(jiān)TU數(shù)量的增加與抗PD1治療反應(yīng)的改善呈正相關(guān)。

PD1響應(yīng)者糞菌移植的小鼠有更強的抗腫瘤反應(yīng)

在對腸道微生物組和免疫治療反應(yīng)的三項獨立研究中，從PD1治療反應(yīng)者到無菌小鼠的糞便移植產(chǎn)生了比無菌小鼠更強的抗腫瘤反應(yīng)。

在一項研究中，研究了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者腸道微生物組和腫瘤微環(huán)境之間的相關(guān)性，以評估腫瘤微環(huán)境的發(fā)現(xiàn)是否可以預(yù)測對PD1免疫療法的治療反應(yīng)。

對腫瘤活檢的免疫組化分析顯示，對PD1免疫治療反應(yīng)良好的患者，其腫瘤床上的CD8+ T細胞密度更大，調(diào)節(jié)性T細胞更少。

此外，響應(yīng)者的物種多樣性和瘤胃球菌科細菌的相對豐度高于無響應(yīng)者?？紤]到準確定義和匹配供體材料的重要性，必須了解糞菌移植如何改善抗免疫抑制分子或抗PDL1治療的反應(yīng)。

鑒于這些變化，作者得出結(jié)論，為 FMT 和其他微生物療法準確匹配和定義微生物群可能需要額外的匹配，如年齡和性別，并準確定義理想的供體-宿主關(guān)系。

總之，這些發(fā)現(xiàn)強烈表明，在PD1免疫治療的情況下，腸道微生物群可能會影響對癌癥的全身免疫反應(yīng)。

所有關(guān)于腸道微生物組和對PD1抑制劑的反應(yīng)的初步研究都比較了相對物種豐度和處理反應(yīng)。這種方法不能解釋細菌總負荷的變化以及體循環(huán)中代謝物濃度的潛在差異。

微生物組是否通過直接的抗原相互作用對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，或者微生物組的代謝產(chǎn)物，包括潛在的有益成分和潛在的有害成分，是否間接地影響免疫系統(tǒng)，目前尚不清楚。

這種區(qū)別很重要，因為如果微生物組的主導(dǎo)作用是通過體循環(huán)中的代謝物間接發(fā)生的，那么微生物組可以被廣泛地認為是一個更大的代謝產(chǎn)物網(wǎng)絡(luò)的代表。

在這個模型中，許多不同的細菌組合有可能創(chuàng)造一個治療性代謝網(wǎng)絡(luò)，這與結(jié)果一致，表明促炎和抗炎成分對健康的老齡化都是必要的。

如果微生物組主要通過直接的免疫原性相互作用發(fā)揮作用，使免疫細胞對抗特定抗原，那么某些細菌種群的豐度是至關(guān)重要的。

結(jié) 語

膀胱癌的發(fā)病率與衰老密切相關(guān)。在老年患者中常見的炎癥導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)失調(diào)，持續(xù)激活與活性氧表達和細胞因子釋放相關(guān)的細胞。

與年齡相關(guān)的腸道微生物組變化可能有助于防止老年患者腫瘤的發(fā)生和腫瘤的治療，但這些變化是否在功能上與老年患者的致瘤性炎癥特征有關(guān)還有待確定。

許多膀胱癌患者以及其他尿道疾病患者與健康人群相比，尿液微生物群出現(xiàn)紊亂。需要更多大樣本的基礎(chǔ)研究，來確定膀胱癌或尿道疾病相關(guān)的菌群變化機制，從而更好地幫助治療疾病。

附錄：可能預(yù)防膀胱癌的措施

沒有確定的方法可以預(yù)防膀胱癌。但可以做一些有助于降低風險的措施。

飲食  

雖然說沒有一種食物本身可以絕對防止患癌癥。但研究表明 ，富含各種水果、蔬菜、豆類、全谷物和其他植物性食物的飲食可以降低患多種癌癥的風險，包括膀胱癌。

綠葉蔬菜

根據(jù)BCAN的數(shù)據(jù)，研究人員將每份蔬菜與膀胱癌風險減少10%聯(lián)系起來。綠葉蔬菜含有抗氧化劑，抗氧化劑修復(fù)細胞損傷，同時還具有抗炎特性，甚至可以幫助預(yù)防癌癥。例如：西蘭花、卷心菜、南瓜、小麥胚芽、菠菜、羽衣甘藍等

水果

研究人員還認為水果可以降低10%的膀胱癌風險。檸檬、橙子、葡萄柚和酸橙等柑橘類水果具有抗氧化特性，可以起到保護作用。其他還包括漿果，梨，蘋果等。

茶

BCAN 表示，每天喝一杯茶，患膀胱癌的風險降低 6%，對動物的研究表明，多酚化合物會阻礙膀胱腫瘤的生長。綠茶中含有表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯，具有抗癌特性。

注意：紅肉等加工食品中的化學(xué)物質(zhì)會加劇膀胱癌的病情，此外還應(yīng)避免酒精，零食等。盡可能均衡、健康地飲食。

天然補充劑

西蘭花芽丸、綠茶或姜黃素補充劑已經(jīng)成為接受膀胱癌治療的流行天然補充劑。然而，研究未能提供它們對人類有益的結(jié)論性證據(jù)。

在膀胱癌治療期間服用姜黃素補充劑似乎可以使小鼠的腫瘤減小。

西蘭花芽提取物對膀胱癌細胞的體外生長有抑制作用。

維生素E

據(jù)MayoClinic稱，大量攝入富含維生素E的食物可以降低膀胱癌惡化的風險。

硒

硒是指一種具有抗氧化特性以防止細胞損傷的礦物質(zhì)。因此，專家認為通過食用富含硒的食物可能幫助控制膀胱癌。如巴西堅果、核桃和燕麥片等。

生活方式 

限制場所

化工場所包括橡膠、皮革、印刷材料、紡織，油漆，鋁，芳香胺、砷，染料，地毯，美發(fā)，打印等行業(yè)，接觸時間過長可能患膀胱癌的風險更高，如在這些行業(yè)工作，盡可能遵守安全規(guī)則，做好防護措施。

盡可能減少吸煙

吸煙的人患膀胱癌的可能性至少是不吸煙的人的 3 倍。

多喝水

多喝水可能降低患膀胱癌的風險。如果喝白開水有困難，可以在水中加入新鮮檸檬片等來保持水分。

注：本賬號內(nèi)容僅作交流參考，不作為診斷及醫(yī)療依據(jù)。

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